CN104768587A - 在催化系统中使用亲核体/亲电体处理生物假体组织的方法 - Google Patents

在催化系统中使用亲核体/亲电体处理生物假体组织的方法 Download PDF

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Abstract

本文描述处理生物假体组织的方法。该方法包括使生物假体组织在存在催化系统的情况下与至少一种亲核体和/或至少一种亲电体接触，该催化系统包括基于氟化物的盐、基于铯的盐、基于钾的盐、基于铷的盐和基于碳酸盐的盐中的至少一种或组合。该方法可以被用于改变生物组织上代表实际存在的和潜在的钙结合位点的官能团，还有用于交联生物假体组织的方法。两种方法可以与已知的固定技术诸如戊二醛固定结合使用，或可以被用于替代已知的固定技术。

Description

在催化系统中使用亲核体/亲电体处理生物假体组织的方法
相关申请的交叉引用
该申请根据35U.S.C.§119(e)要求2012年11月8日提交的美国临时专利申请序列号61/723，958的优先权权益，其全部内容通过引用被并入，如同在本文完全陈述。
发明领域
本发明涉及处理用于植入患者的生物假体组织的方法，并且更具体地，涉及在催化系统中使用亲核体和/或亲电体加帽和/或交联生物假体组织的方法。
背景
在生物假体植入物中使用非自体组织提出重大的挑战。挑战之中的主要部分是避免宿主免疫性排斥生物假体植入物和组织的钙化，这些导致组织不期望的硬化和退化。对于生物假体心脏瓣膜，免疫性排斥和钙化是特别存在问题的，因为在植入之后瓣膜小叶的钙化将不利地影响其保持血液单向流动和避免血液不期望的泄漏和回流的能力。
戊二醛一直以来是用于固定和消毒准备用于生物假体植入物的组织的选择的试剂。然而，使用戊二醛固定生物假体组织具有很多显著的缺点。因为戊二醛在溶液中趋向于聚合，所以具有与固定的组织相关联的残余醛基通常是戊二醛-固定的组织的特点。
此外，戊二醛与组织中的游离胺反应生成不稳定的席夫碱。戊二醛-固定的组织中残余醛和席夫碱两者都代表潜在的钙结合位点，其可导致在活体内的钙化。而且，因为戊二醛是细胞毒性的，所以它抑制植入的和戊二醛处理的生物假体组织的期望细胞内生长(in-growth)和结合。
因此，需要的是可以用于代替戊二醛固定或与戊二醛固定结合以减轻植入的生物假体组织与宿主之间的一些不期望的相互作用的方案。
简要概述
本文描述的是改变生物组织上代表实际存在的和潜在的钙结合位点的官能团的方法，还有交联生物假体组织的方法。这两种方法都可以与已知的固定技术——诸如戊二醛固定——结合使用，或可用于替代已知的固定技术。
在一个实施方式中，提供处理生物假体组织的方法。该方法包括在存在催化系统的情况下使生物假体组织与亲核体或亲电体中的一种接触。催化系统包括基于氟化物的盐、基于铯的盐、基于钾的盐、基于铷的盐和基于碳酸盐的盐中的至少一种或组合。
根据第一方面，执行与亲核体的接触。亲核体包括选自胺、羟基和巯基的一种或多种官能团。
根据第二方面，亲核体为2-巯基乙醇、乙醇胺或其组合。
根据第三方面，亲核体包括多胺、多元醇和多元硫醇中的一种或组合。
根据第四方面，多胺包括选自胱胺、乙二胺、1,3-二氨基丙烷、腐胺、尸胺和六亚甲基二胺中的一种或多种。
根据第五方面，多元醇包括选自乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、和辛烷-1,8-二醇的一种或多种。
根据第六方面，执行与亲电体的接触。亲电体包括一种或多种羰基官能团。
根据第七方面，亲电体包括多元醛和多元羧酸中的一种或两种。多元醛选自：戊二醛、乙二醛、丙二醛和丁二醛。多元羧酸选自：乙二酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、丙烯三甲酸、丙烷-1,2,3-三羧酸和5-氧代戊酸。
根据第八方面，催化系统进一步包括至少一种吡啶盐。
根据第九方面，吡啶盐包括选自对-甲苯磺酸2-氟-1-甲基吡啶(FMPTS)、对-甲苯磺酸2-氟-1-乙基吡啶(FEPTS)、对-甲苯磺酸2-氯-1-甲基吡啶(CEPTS)、和碘化2-氯-1-甲基吡啶(CMPI)中的一种或多种。
根据第十方面，催化系统包括FMPTS和CsF。
根据第十一方面，催化系统包括基于氟化物的盐和基于碳酸盐的盐中的一种或两种。
根据第十二方面，基于氟化物的盐为CsF、RbF和KF中的一种或组合。
根据第十三方面，基于铯的盐为CsF和Cs2CO3中的一种或组合。
根据第十四方面，基于钾的盐为KF和K2CO3中的一种或组合。
根据第十五方面，基于铷的盐为RbF和Rb2CO3中的一种或组合。
根据第十六方面，在溶剂系统中执行接触。溶剂系统包括选自醇、腈、酮、酯、酰胺、亚砜、醚、环醚、内酯、和内酰胺中的一种或多种。
根据第十七方面，溶剂系统包括选自乙腈、乙酸丁酯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1,4-二烷、甘油、3-甲基-1-丁醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、四氢呋喃(THF)、和二甘醇二甲醚中的一种或多种。
根据第十八方面，在包括甘油和乙醇的溶剂系统中执行接触。
根据第十九方面，在这样的溶剂系统中执行接触，该溶剂系统包括选自水、盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、具有1-13的pH的缓冲剂、和有机溶剂与水或具有1-13的pH的缓冲剂的混合物的一种或多种。
根据第二十方面，在存在溶剂系统的情况下执行与亲核体的接触，其中亲核体为胱胺，其中催化系统包括CsF和FMPTS，并且其中溶剂系统包括DMSO或甘油和乙醇。
根据第二十一方面，在存在溶剂系统的情况下执行与亲核体的接触，其中亲核体为胱胺，其中催化系统包括CsF和FMPTS，并且其中溶剂系统包括缓冲水溶液。
从下面的详细描述，描述的优选实施方式的其他目标、特征和优点对本领域技术人员将变得清楚。然而，应当理解的是，给出的详细的描述和具体的实例，虽然表示优选的实施方式，但是意在说明而非限制。可以进行本公开内容的范围内的很多变化和修改，而不背离其精神，并且公开内容包括所有这样的修改。
附图简述
参看附图，本文描述本公开内容的说明性实施方式，其中：
图1为在无水或非水性溶剂系统中交联和加帽生物假体组织的示例性方法的流程图。
图2为在水性溶剂系统中交联和加帽生物假体组织的示例性方法的流程图。
优选实施方式详述
参看附图，现在将描述交联生物假体组织的方法的具体的、非限制性的实施方式。应当理解的是，这样的实施方式意在仅当作实例，并且仅仅说明本公开内容的范围内的只少数实施方式。对本公开内容所属领域技术人员显而易见的各种变化和修改视为在如所附权利要求中进一步限定的本公开内容的精神、范围和设想内。
本文描述的优选实施方式涉及处理用于与可植入的生物假体结合的生物组织的方法。因为用于可植入的生物假体的生物组织来源于非自体来源，所以在植入之前生物组织必须被处理以保持足够程度的机械强度和尺寸稳定性。同时，生物组织还必须被处理以减少在患者中它的抗原性和减少实际存在的和潜在的钙结合位点。生物组织可以衍生自动物来源，诸如来自心包组织，以及具体地来自牛心包组织。
固定过程。在一个优选实施方式中，生物组织可以经历固定过程，由此使生物组织为较少抗原的并且被至少部分或完全交联。固定过程被理解包括任何化学的、热的或其他的过程，由此生物组织被保存并使其表现为机械和尺寸稳定的。
固定过程可以包括使组织与一种或多种固定剂接触。已知的固定剂包括醛、多元醛、二异氰酸酯、碳二亚胺、光氧化剂、和聚环氧化合物。在优选实施方式中，使用的固定剂为戊二醛。然而，戊二醛-固定的组织特别易于钙化，这是因为戊二醛固定引起残余醛基和不稳定的席夫碱的产生。残余醛和席夫碱为钙潜在的结合位点。醛基可以氧化为羧基，已知其吸引和结合钙。
因此已经开发出各种技术以降低戊二醛-固定的组织的醛和酸的水平，并因此降低其植入患者之后的钙化倾向。
固定过程可以包括调节溶液中戊二醛固定剂的pH，以减少钙结合位点的产生，如在Edwards Lifesciences的美国专利号6,878,168中公开的，其全部内容通过引用被并入本文。
固定过程还可以进一步包括在与一种或多种固定剂接触之后添加热处理步骤。热处理后，戊二醛-固定的组织已经显示出降低的醛和羧酸含量，并因此当与没有热处理的戊二醛-固定的组织对比时，在植入之后显示了钙化显著的减少。Edwards Lifesciences在2003年5月13日授权的美国专利号6,561,970中描述了戊二醛-固定的组织的热处理，其全部内容通过引用被并入本文。戊二醛-固定的组织的热处理商业上已知为Edwards Lifesciences的Carpentier-Edwards(TFX)组织处理方法。
固定过程还可以进一步包括使生物组织经历预调节(pre-conditioning)、预加压(pre-stressing)或预破坏(pre-damaging)固定的组织以产生额外的酸结合位点，其随后可以被加帽，如EdwardsLifesciences的名称为“Methods for Pre-Stressing and CappingBioprosthetic Tissue”的美国公开号2008/0302372中所描述，其全部内容通过引用被并入本文。
固定过程可以在以催化系统中亲核体和/或亲电体处理中的一种或两种之后、之前，或由在催化系统中亲核体和/或亲电体处理中的一种或两种替代。选择和使用本文描述的亲核体和/或亲电体中的一种或组合的优点之一是它允许基于不同组织官能团中的任意一种或组合对生物假体组织进行加帽或交联中的一种或两种，所述官能团包括醛、羧酸、胺、羟基和巯基基团。
术语“加帽(cap或capping)”指封闭、移除或改变官能团，所述官能团事实上或潜在地在植入的生物组织和宿主之间产生不期望的相互作用，诸如钙化、免疫性排斥等。
术语“交联(cross-link或cross-linking)”指通过已知试剂——诸如戊二醛——或通过本文公开的亲核体和/或亲电体直接连接生物假体组织中的蛋白质之间的共价键或在生物假体组织中的蛋白质之间形成共价键。例如，本文描述的多官能亲核体或亲电体可以与胶原组织的氨基酸残基的官能团形成共价键。
由于生物假体组织中不同的官能团(即醛、羧酸、胺、羟基和巯基基团)的相对数目必定不同，亲核的和/或亲电的处理方法允许基于具体的亲核体和/或亲电体的选择和被选定的亲核体和/或亲电体靶向的组织官能团在生物假体组织中存在的程度可变地交联生物假体组织。亲核体和/或亲电体、催化系统和溶剂系统的组合关于与被加帽、被交联的生物假体组织或此两者相关联的各种官能团提供了显著提高的反应效率。
根据一个实施方式，提供加帽和/或交联生物假体组织中醛和羧酸官能团的方法。该方法包括在溶剂系统中在存在催化系统的情况下用多官能试剂处理生物假体组织。多官能试剂优选地包括选自醛、羧酸、胺、羟基和巯基的至少两种官能团。催化系统优选地包括至少一种吡啶盐和基于氟化物的盐、基于铯的盐、基于钾的盐、基于铷的盐和基于碳酸盐的盐中至少一种或组合。
在催化系统中用亲核体处理。在上面描述的常规固定过程(如戊二醛固定)之前、之后或代替上面描述的常规固定过程，可以使生物假体组织在存在催化系统的情况下与至少一种亲核体接触，优选地在溶剂系统中。亲核体可以同与生物假体组织相关联的醛或羧酸基团中的一种或组合反应。催化系统包括至少一种基于氟化物的盐、基于铯的盐、或基于碳酸盐的盐。在特别优选实施方式中，催化系统进一步包括至少一种吡啶盐。催化系统被认为显著提高一方面亲核体和另一方面与生物假体组织相关联的游离醛和/或羧酸基团之间的反应效率。这又增加了醛和羧酸基团被加帽、交联或此两种的程度，这取决于过程中使用的亲核体的类型。
在优选实施方式中，亲核体可以包括选自胺、羟基和巯基的一种或多种官能团，使得亲核体可以为胺、醇、硫醇或具有异种官能团的化合物。
在一个优选实施方式中，亲核体为2-巯基乙醇、乙醇胺或其组合。
为了加帽的目的，亲核体优选地包括至少一种能够同与生物假体组织相关联的醛和/或羧酸基团反应的官能团。
官能团(一个或多个)在亲核体上的位置优选为端位或这样的非端位，该非端位同与生物假体组织相关联的醛和羧酸基团反应在空间上不受阻碍。亲核体还可以包括多于一个官能团并由此可以为多胺、多元醇、或多元巯基，以增加亲核体的加帽效率。
在一个优选实施方式中，多胺为胱胺、乙二胺、1,3-二氨基丙烷、腐胺、尸胺、和六亚甲基二胺中的一种或多种。
在另一个优选实施方式中，多元醇为乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、和辛烷-1,8-二醇中的一种或多种。
为了实现组织的至少部分交联的额外目的，亲核体优选地包括两个或多于两个官能团，使得单个亲核体能够同与生物假体组织相关联的至少两个醛基、至少两个羧酸基团或至少一个醛和至少一个羧酸基团反应。给定的亲核体的两个或多于两个官能团可以为同种的或异种的，并且也可以选自胺、羟基和巯基。
亲核体可以具有直的或分支的结构，而官能团优选地位于直的或有分支的部分的端部分上或位于其中官能团与醛或羧酸基团反应在空间上不受阻碍的位置。
官能团可以被分隔开相当于邻近的胶原分子将被交联的那么近的长度。这又将影响生物假体组织的相对劲度，而官能团之间短的间隔造成较硬的组织，并且官能团之间较长的间隔造成更易弯曲的(pliable)或柔性的(flexible)组织。在亲核体内，官能团之间或邻近官能团可以进一步提供额外的生物功能分子。
在一个优选实施方式中，亲核体为多胺，并且更具体地为具有下式的二胺：
NH2-R1-Mn-R2-NH2
其中R1和R2彼此独立地为直的或有分支的C1-C10烷基、链烯基、炔基和芳基，M选自S；和n为0、1、2、3、或4。
在特别优选的实施方式中，多胺为胱胺。由M代表的官能团为这样的官能团，其可以赋予亲核体额外的性质。例如，胱胺包括二硫键(如，其中M为S并且n为2)，其可以被酶促裂开，其又提供改变生物假体组织交联程度的能力。
根据一个优选实施方式，使用戊二醛固定生物假体组织并使其经历作为固定过程的部分的热和/或pH处理中的一种或组合。然后戊二醛-固定的生物假体组织暴露于溶剂系统中胱胺和催化系统的组合。催化系统可以优选地包括FMPTS和氟化铯。溶剂系统可以为DMSO溶液(非水性)、甘油和乙醇的组合(非水性)或磷酸盐缓冲盐水溶液(水性)中的一种。
图1描绘本文描述的方法的示例性步骤，图1描述在无水或可选地非水性溶剂系统中亲核/亲电处理过程以及图2描述与水性溶剂系统有关的亲核/亲电处理过程。注意在图1和图2中描述的任一种过程中，固定步骤和分别使用乙醇胺和硼氢化钠加帽和还原的步骤不是必需的，但基于处理方法的目的它们可以被并入。
例如，在期望交联组织而不使用戊二醛的实施方式中，固定步骤可以被省略，并且亲核/亲电处理可以包括使用能够通过连接与组织相关联的官能团建立组织交联键的多官能亲核体或亲电体。
而且，额外的乙醇胺和硼氢化钠加帽和还原步骤不是必需的；然而，如果过程中所选的亲电体或亲核体导致游离醛基的产生——如可能是使用具有羰基的多官能亲电体的情况，使用乙醇胺和硼氢化钠的额外的加帽和还原步骤可以确保存在于固定的组织中的游离醛基被完全地加帽。
在三种溶剂系统中的一种中使用胱胺和FMPTS/CsF催化系统处理生物假体组织被认为产生固定的组织的醛和羧酸基团的显著的加帽。在DMSO溶剂系统中胱胺、FMPTS/CsF的组合已经显示在加帽羧酸基团方面特别有效，并且在甘油和乙醇溶剂系统或磷酸盐缓冲盐水溶液中胱胺、FMPTS/CsF的组合已经显示在加帽生物假体组织中的醛基方面特别有效。
在催化系统中用亲电体处理。可选地或除了在上述亲核处理(之前或之后)以外，可以使生物假体组织经历在催化系统中使用亲电体的处理，同样优选地在溶剂系统中。亲电体可以同与生物假体组织相关联的胺基、羟基或巯基中的一种或多种反应。催化系统包括至少一种基于氟化物的盐或基于铯的盐或基于碳酸盐的盐。在特别优选实施方式中，催化系统进一步包括至少一种吡啶盐。催化系统被认为显著提高一方面亲电体和另一方面与生物假体组织相关联的游离胺、羟基或巯基基团之间反应的效率。这又增加了胺、羟基和巯基基团被加帽、交联或此两者的程度，这取决于过程中使用的亲电体的类型。
在优选实施方式中，亲电体可以包括选自醛基和羧酸基的一种或多种官能团。亲电体可以为醛或羧酸。
可选地，亲电体可以为多元醛，诸如戊二醛、乙二醛、丙二醛、和丁二醛，或多元羧酸，诸如乙二酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、丙烯三甲酸、丙烷-1,2,3-三羧酸和5-氧代戊酸。
为了加帽的目的，亲电体优选地包括至少一种能够同与生物假体组织相关联的胺、羟基和巯基基团反应的官能团。因此，亲电体的官能团(一个或多个)的位置优选地为端基或这样的非端基，该非端基同与生物假体组织相关联的胺、羟基和/或巯基基团的反应在空间上不受阻碍。
为了实现组织的至少部分交联的额外的目的，亲电体优选地包括两个或多于两个官能团，使得单个亲电体能够同与生物假体组织相关联的至少两个官能团反应。该两个官能团中的每一个可以选自醛和羧酸基团并且给定的亲电体可以包括异种的或同种的官能团。
亲电体可以具有直的或有分支的结构，而官能团优选地位于直的或有分支的部分的端部分上或位于其中官能团与组织上的胺、羟基和巯基基团的反应在空间上不受阻碍的位置。官能团可以被分隔开相当于邻近的胶原分子将被交联的那么近的长度。这又将影响生物假体组织的相对劲度，官能团之间短的间隔产生较硬的组织而官能团之间较长的间隔造成更易弯曲的或柔性的组织。在亲核体内，官能团之间或邻近官能团可以进一步提供额外的生物功能分子。
催化系统。如上面关于亲核和亲电处理过程讨论的，催化系统包括基于氟化物的盐、基于铯的盐、基于钾的盐、基于铷的盐和基于碳酸盐的盐中的至少一种或组合。催化系统可以额外地包括基于吡啶的盐中的一种或组合。
认为使用催化系统显著地增加亲核和/或亲电反应效率，使得它提供关于生物假体组织的加帽和/或交联程度的更大程度的可预见性。虽然基于氟化物的盐、基于铯的盐、基于钾的盐、基于铷的盐或基于碳酸盐的盐中的至少一种与基于吡啶的盐的组合产生优异的亲核和/或亲电反应效率，但应理解的是催化系统还可以仅包括前述的催化剂中的一种以通过亲核体(一个或多个)和/或亲电体(一个或多个)中的任一种或两种产生生物假体组织的部分加帽和/或交联。
在优选实施方式中，催化系统包括基于氟化物的盐和基于碳酸盐的盐中的一种或两种。
在另一优选实施方式中，基于氟化物的盐可以为氟化铯(CsF)、氟化钾(KF)和氟化铷(RbF)中的一种或组合。
在又另一个优选实施方式中，基于铯的盐可以为CsF和碳酸铯(Cs2CO3)中的一种或组合。
在进一步优选实施方式中，基于钾的盐可以为KF和碳酸钾(K2CO3)中的一种或组合。
在又另一个优选实施方式中，基于铷的盐可以为RbF或Rb2CO3中的一种或组合。
在又进一步优选实施方式中，吡啶盐可以包括对-甲苯磺酸2-氟-1-甲基吡啶(FMPTS)、对-甲苯磺酸2-氟-1-乙基吡啶(FEPTS)、对-甲苯磺酸2-氯-1-甲基吡啶(CEPTS)和碘化2-氯-1-甲基吡啶(CMPI)中的一种或组合。
在特别优选实施方式中，催化系统包括FMPTS和CsF。可选地，在催化系统中可以额外地包括基于铷和钾的催化剂。
溶剂系统。溶剂系统进一步被认为有助于亲电体(一个或多个)/亲核体(一个或多个)与组织官能团的反应效率。溶剂系统可以为无水的、非水性的或水性的系统。
术语“非水性的”——当它指溶剂系统时——被理解为表示这样的溶剂系统，该溶剂系统中按重量计算溶剂系统的小于50％为水。因此，非水性的溶剂系统不排除水的存在，其或作为杂质或数量上按重量计算小于50％。进一步应当理解的是在公开的方法为使用无水溶剂系统的情况，相应的非水性溶液可以替换无水溶液。
在优选实施方式中，溶剂系统包括醇、腈、酮、酯、酰胺、亚砜、醚、环醚、内酯、和内酰胺中的一种或组合。
无水或非水性溶剂可以包括醇(CnH2n+1OH)、乙腈、乙酸丁酯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1,4-二烷、甘油、3-甲基-1-丁醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、四氢呋喃(THF)、和二甘醇二甲醚中的一种或组合。在优选实施方式中，溶剂系统包括甘油、醇和二甲基亚砜(DMSO)中的一种或组合。
水性溶剂可以包括盐水溶液，优选地缓冲水性或盐水溶液，或水、0.9％的盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、具有1至13的pH的任何缓冲剂和任何有机溶剂与水或具有1至13的pH的缓冲剂的混合物中的一种或组合。
用加帽和/或还原剂处理。在如上所述的固定过程、以亲核体、亲电体或两种处理之后，该过程可以进一步包括以加帽和还原剂处理。只要醛和胺的反应引起不稳定的席夫碱的形成，减少席夫碱并以更稳定的胺替代它是期望的。
而且，只要残余醛在固定过程和/或以亲核体或亲电体处理之后可存在于组织中，可以通过使组织与乙醇胺和还原剂接触使生物假体组织经历进一步的加帽过程。在优选实施方式中，还原剂为硼氢化钠。示例性的加帽和还原剂和方法在美国专利号7,972,376中描述，其全部内容通过引用被并入，如同在本文完全陈述。
残余醛的氧化。作为上面描述的以还原剂处理的替代，残余醛还可以被氧化为羧酸并可以使羧酸与乙醇胺反应生成更稳定的肽键并用醇加帽羧酸。与生物假体组织相关联的羧酸基团还可以通过亲核/亲电处理被加帽或交联，如上面所描述。
甘油处理。生物假体组织可以进一步经受无水、非水性或水性溶液处理以使生物假体组织如果不完全也基本上脱水以干燥储存。
在优选实施方式中，无水或非水性溶液包括甘油，更优选地75wt％的甘油和25wt％的乙醇的溶液，并且生物假体组织被浸泡在甘油溶液中至少一个小时。然后生物假体组织被移出并置于干净的通风橱内以允许移除过量的溶液。
在优选实施方式中，无水或非水性溶液为甘油和C1-C3醇的溶液，其中处理溶液包括按体积计60％-95％的甘油。对生物组织合适的处理在Edwards Lifesciences Corp.的2011年8月30日授权的美国专利号8,007,992中描述，其全部内容通过引用被并入本文，如同在本文完全陈述。
在另一个优选实施方式中，水性甘油溶液可以被用于至少部分地使组织脱水，如The Cleveland Clinic Foundation的2003年3月18日授权的美国专利号6,534,004中所描述，其全部内容通过引用被并入本文，如同在本文完全陈述。
如本文所使用，术语“干燥”或“脱水”被理解包括以无水、非水性或水性甘油溶液处理后残余处理溶液或来自周围环境的水分或湿气。
环氧乙烷消毒。在密封的包装中提供脱水的生物假体组织，优选地在双重无菌隔离包装中，该包装由具有Tyvek盖的硬托盘(PETG)构成。包装被密封在干净的空间内，并以100％的环氧乙烷消毒。
应当理解的是给出的详细的描述和具体的实例，虽然表示本发明的优选实施方式，但是意在说明而非限制。可以进行本公开内容的范围内的很多变化和修改，而不背离其精神，并且公开内容包括所有这样的修改。

Claims (22)

1.处理生物假体组织的方法，其包括：
使所述生物假体组织在存在催化系统的情况下与亲核体或亲电体中的一种接触，
其中所述催化系统包括基于氟化物的盐、基于铯的盐、基于钾的盐、基于铷的盐和基于碳酸盐的盐中的至少一种或组合。
2.权利要求1所述的方法，其中执行与所述亲核体的所述接触并且其中所述亲核体包括选自胺、羟基和巯基的一种或多种官能团。
3.权利要求2所述的方法，其中所述亲核体为2-巯基乙醇、乙醇胺或其组合。
4.权利要求2所述的方法，其中所述亲核体包括多胺、多元醇和多元硫醇中的一种或组合。
5.权利要求4所述的方法，其中所述多胺包括选自胱胺、乙二胺、1,3-二氨基丙烷、腐胺、尸胺和六亚甲基二胺中的一种或多种。
6.权利要求4所述的方法，其中所述多元醇包括选自乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、和辛烷-1,8-二醇的一种或多种。
7.权利要求1所述的方法，其中执行与所述亲电体的所述接触，其中所述亲电体包括一种或多种羰基官能团。
8.权利要求7所述的方法，其中所述亲电体包括多元醛和多元羧酸中的一种或两种，
其中所述多元醛选自戊二醛、乙二醛、丙二醛和丁二醛；和
其中所述多元羧酸选自乙二酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、丙烯三甲酸、丙烷-1,2,3-三羧酸和5-氧代戊酸。
9.权利要求1所述的方法，其中所述催化系统进一步包括至少一种吡啶盐。
10.权利要求9所述的方法，其中所述吡啶盐包括选自对-甲苯磺酸2-氟-1-甲基吡啶(FMPTS)、对-甲苯磺酸2-氟-1-乙基吡啶(FEPTS)、对-甲苯磺酸2-氯-1-甲基吡啶(CEPTS)、和碘化2-氯-1-甲基吡啶(CMPI)中的一种或多种。
11.权利要求10所述的方法，其中所述催化系统包括FMPTS和CsF。
12.权利要求1所述的方法，其中所述催化系统包括基于氟化物的盐和基于碳酸盐的盐中的一种或两种。
13.权利要求1所述的方法，其中所述基于氟化物的盐为CsF、RbF和KF中的一种或组合。
14.权利要求1所述的方法，其中所述基于铯的盐为CsF和Cs2CO3中的一种或组合。
15.权利要求1所述的方法，其中所述基于钾的盐为KF和K2CO3中的一种或组合。
16.权利要求1所述的方法，其中所述基于铷的盐为RbF和Rb2CO3中的一种或组合。
17.权利要求1所述的方法，其中在溶剂系统中执行所述接触，并且其中所述溶剂系统包括选自醇、腈、酮、酯、酰胺、亚砜、醚、环醚、内酯、和内酰胺中的一种或多种。
18.权利要求17所述的方法，其中所述溶剂系统包括选自乙腈、乙酸丁酯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1,4-二烷、甘油、3-甲基-1-丁醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、四氢呋喃(THF)、和二甘醇二甲醚中的一种或多种。
19.权利要求1所述的方法，其中在包括甘油和乙醇的溶剂系统中执行所述接触。
20.权利要求1所述的方法，其中在溶剂系统中执行所述接触，所述溶剂系统包括选自水、盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、具有1-13的pH的缓冲剂和有机溶剂与水或具有1-13的pH的缓冲剂的混合物的一种或多种。
21.权利要求2所述的方法，其中在存在溶剂系统的情况下执行与所述亲核体的所述接触，
其中所述亲核体为胱胺；
其中所述催化系统包括CsF和FMPTS；和
其中所述溶剂系统包括DMSO或甘油和乙醇。
22.权利要求2所述的方法，其中在存在溶剂系统的情况下执行与所述亲核体的所述接触，
其中所述亲核体为胱胺；
其中所述催化系统包括CsF和FMPTS；和
其中所述溶剂系统包括缓冲水性溶液。
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