CN104744330A - 一种氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物及其用途，它的结构式为或其中，R1是氢、甲基或乙基；R2、R3是氢或总碳原子不超过3的烷基，包括乙基、丙基或异丙基；R4、R5是氢或总碳原子数不超过3的烃基，包括乙基、丙基、异丙基、丙烯基、2-烯丙基、2-乙炔基或2-丙炔基；R6是氢或卤族原子，包括氢、氯或溴；含M化合物为去甲氧基姜黄素类似物中羟基与无机或有机碱成的药学上可接受的盐，M包括但不限于Li、Na、K，该衍生物具有更好的抗肿瘤作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物，特别利于治疗胶质瘤。

Description

一种氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及治疗肿瘤的药物技术领域，具体是对去甲氧基姜黄素进行结构修饰的一种氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物及其用途，临床上用于脑胶质瘤的治疗。
背景技术
源自神经上皮的肿瘤统称为脑胶质瘤(胶质细胞瘤)，占颅脑肿瘤的40-50％，恶性胶质瘤是严重威胁人类健康的颅内最常见的原发性肿瘤之一，其在儿童恶性肿瘤中排第二位，近30年来，原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增，年增长率约为1.2％，中老年人群尤为明显。据文献报道，中国脑胶质瘤年发病率为3-6人/10万人，年死亡人数达3万人。脑胶质瘤易复发，难治愈。常规治疗手段为手术治疗，放疗，化疗和免疫疗法。手术治疗虽最用常用，但由于脑胶质瘤大多数呈浸润性生长，与其周围正常脑组织边界不清，手术很难切全；术后放疗作为脑胶质瘤治疗的重要方法之一，但由于正常脑细胞对放射线耐受量低，而脑胶质瘤细胞对放射线敏感度低，所以传统常规全脑放疗其毒副性作用显而易见；免疫疗法虽前景广阔，但仍处于起步状态，未能有实质进展。近几年来研究证实，尤其对III、IV级脑胶质瘤进行术后放疗和化疗可提高患者生存率。治疗脑胶质瘤的药物主要包括：亚硝脲类药物、烷化剂和挽救性药物。其中最有效的是第二代烷化剂替莫唑胺(TMZ)，口服给药，吸收好，生物利用度高；分子小，具有很好的亲脂性，能通过血脑屏障，在脑脊液中血药浓度能稳定地达到血浆中浓度的30％～40％；临床疗效好，尤其是对于复发性胶质瘤的治疗。采用气囊辅助高选择动脉内灌注化疗药物治疗胶质瘤，效果理想。TMZ的成功使得药物治疗脑胶质瘤成为一种高效性的手段。当前开发治疗胶质瘤的新型药物显得愈发迫切。
姜黄色素是从中药姜黄根茎中提取的一种酚性色素，研究表明其是一种安全、无毒的抗肿瘤药物，美国国立肿瘤研究所更将其列为第3代癌化学预防药。新近关于姜黄色素在治疗和预防胶质瘤方面的作用引起了国内、外学者的研究兴趣，相关研究提示姜黄色素可能成为抗胶质瘤的前瞻性药物。姜黄色素包括3种化学活性单体，即姜黄素(curcumin，C)、脱甲氧基姜黄素(demethoxycurcumin，DMC)和双脱甲氧基姜黄素(bisdemethoxycurcumin，BDMC)。3种姜黄色素单体均可明显抑制相关肿瘤细胞分裂与增殖，三者之间目前研究最多的是姜黄素；迄今，大量体内外实验证明姜黄素可以抑制多种肿瘤细胞系的生长，譬如血癌、脑癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌等。各项临床研究数据也显示姜黄素对家族型腺瘤性息肉病、胰腺癌、多发性骨髓瘤具有很好的预期治疗作用。此外，在姜黄素治疗结肠癌时发现，患者对它耐受性极好而且在大剂量时也未表现出毒性。
Aggarwal等称姜黄素的抗肿瘤作用的分子基础是调控各类靶点，如转录因子、生长调节基因、粘附分子、细胞凋亡基因、血管生成调节基因以及细胞信号分子。姜黄素能下调TNF-a含量以及抑制NF-kb和AP-1的活性。Lata G.Menon等研究称姜黄素能抑制肿瘤细胞基质中的金属蛋白酶，从而有效地抑制肿瘤细胞的迁移。最新研究发现姜黄素能抑制醛糖还原酶(AR，aldosereductase)。AR在败血症、葡萄膜炎、动脉粥样硬化等炎症引起的疾病中起到关键的作用，在肝癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌等肿瘤细胞中AR过度表达，AR可启动和加速由氧化应激诱导NF.KB(Nu-clearfactor-kB，内皮细胞转录因子)激活的通路，产生系列炎症反应及肿瘤细胞增殖，抑制AR活性可促进肿瘤细胞凋亡。是研究开发抗肿瘤药物新途径。由此可见，姜黄素是一种很有潜力的抗肿瘤药物。目前关于DMC及衍生物研究较少，但新近研究表明在抗肿瘤方面效果最强的是DMC。目前关于DMC抗胶质瘤的研究仍然处于初步阶段仅2篇报道，国内未见任何报道。国外体内外实验研究表明DMC治疗胶质瘤特别是富含胶质瘤干细胞的胶质母细胞瘤明显优于TMZ，DMC可显著诱导胶质瘤细胞凋亡，但TMZ往往只能诱导胶质瘤细胞自噬而不能诱导凋亡。
DMC作为药物的一个重要特点是活性更高、毒性小、相对安全，但存在和姜黄素一样的稳定性差、生物利用率低、水溶性差等缺点，因此，对其进行结构修饰、合成具有各种生物活性的DMC衍生物成为目前药物研究的热点之一，通过各种结构修饰可提高DMC的生物活性，改善DMC的应用缺点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通过改造修饰去甲氧基姜黄素，并制备成相应钠盐，改善去甲氧基姜黄素的药效和生物利用度，具有更好的抗肿瘤作用，可以用于进一步制备抗胶质瘤药物的先导化合物，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物，它的结构式为
其中，R1是氢、甲基或乙基；R2、R3是氢或总碳原子不超过3的烷基，包括乙基、丙基或异丙基；R4、R5是氢或总碳原子数不超过3的烃基，包括乙基、丙基、异丙基、丙烯基、2-烯丙基、2-乙炔基或2-丙炔基；R6是氢或卤族原子，包括氢、氯或溴；含M化合物为去甲氧基姜黄素类似物中羟基与无机或有机碱成的药学上可接受的盐，M包括但不限于Li、Na、K。
作为本发明进一步的方案：所述氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物的结构式中，R1＝H或CH3-，M＝Na。
作为本发明再进一步的方案：所述氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物的结构式中，R2＝H，R3＝H，或R2＝CH3-，R3＝H，或R2＝H，R3＝CH3-，或R2＝CH3-，R3＝CH3-；M＝Na。
作为本发明再进一步的方案：所述氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物的结构式中，R4＝H，R5＝H，或R4＝(CH3)2CH-，R5＝CH3-，或R4＝CH3-，R5＝CH3CH2-；M＝Na。
作为本发明再进一步的方案：所述氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物的结构式中，R6＝H或Cl或Br；M＝Na。
作为本发明再进一步的方案：所述氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物用于治疗肿瘤疾病。
作为本发明再进一步的方案：所述氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物用于治疗胶质瘤。
所述氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物的制备方法，具体步骤为(以五元氮杂环取代衍生物为例)：
1)以3-甲氧基-4-羟基苯甲醛和乙酰丙酮为起始物料，在硼酸酐、正丁酯和正丁胺存在下，搅拌反应，控温：60℃-80℃，投料摩尔比：3-甲氧基-4-羟基苯甲醛∶乙酰丙酮＝3∶1-4∶1、乙酰丙酮∶硼酸酐＝1∶6-1∶7；反应时间：12h-18h；再经强酸酸化得中间体I。
2)中间体I与4-羟基-3-(吡啶-1-基甲基)苯甲醛，在硼酸酐、正丁酯和正丁胺存在下，搅拌反应，得到中间体II，物料摩尔比为：中间体I∶4-羟基-3-(吡啶-1-基甲基)苯甲醛＝1∶1-1∶3、4-羟基-3-(吡啶-1-基甲基)苯甲醛∶硼酸酐＝1∶3-1∶4，反应温度为60℃-80℃，反应时间为10h-22h；中间体II经强酸酸化、萃取、旋干、甲醇打浆、过滤、烘干，得到前体。
3)前体在碱水溶液或有机溶剂存在下制备得到目标产物，控温0-5℃左右，投料比为：前体∶碱＝1∶2-1∶2.5，搅拌时间约1h，碱类化合物可以是无机弱碱，如碳酸钠，碳酸氢钠，也可以是无机强碱，如氢氧化钠，或有机碱，甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，NHMDS等。
产品成盐不需要特别精制，即可得到纯品。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明具有更好的抗肿瘤作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。特别利于治疗胶质瘤，包括给与需要这种治疗的患者一种治疗有效量的化合物。
本发明中使用的治疗是指任何类型的治疗，给予被疾病困扰的患者的一种益处，包括患者状况的改善，延迟疾病的发展等；本发明中使用的药学上接受的盐是指：它们保持母体化合物的理想的生物活性，并且没有给予不希望的毒理学作用，这样的盐的例子包括母体分子中酚羟基与无机或有机碱形成的盐，如Li、Na、K盐等。
附图说明
图1为实施例1中氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物的结构示意图。
图2为实施例2中氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物的结构示意图。
图3为实施例3中氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物的结构示意图。
图4为实施例4中氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物的结构示意图。
图5为实施例5中氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物的结构示意图。
图6为实施例6中氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物的结构示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1
请参阅图1，该氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物的名称为sodium
2-(azetidin-1-ylmethyl)-4-((1E，6E)-7-(3-methoxy-4-oxidophenyl)-3，5-dioxohepta-1，6-dien-1-yl)phenolate。
其制备步骤如下：
(1)制备中间体I：准确称量乙酸乙酯300ml加入2L三口烧瓶中，开启搅拌，另加入乙酰丙酮41.2ml，硼酸酐6.9g，搅拌升温至80℃。约30分钟后，降温，反应液温度至50℃，加入香草醛和硼酸正丁酯的乙酸乙酯溶液(15.2g+53.8ml+100ml)，继续搅拌15-20分钟，向反应液中滴入正丁胺的乙酸乙酯溶液(7.3ml+50ml)，溶液立即变黄，严格控制滴加速度，越慢越好，约3h滴加完毕，继续在50℃下反应12小时。点板，展开剂EA∶PE＝1∶1，确认原料反应完全，停止反应。反应液降至室温后加入1mol/L的HCl溶液300mL搅拌30分钟，停止搅拌，分液，水层继续用300ml乙酸乙酯提取，合并有机层，使用300ml水洗涤一次，使用无水硫酸钠干燥有机层，旋干，得粗品，经乙酸乙酯石油醚柱层析，得中间体I纯品20g。
(2)制备前体：准确称量乙酸乙酯150m加入1L三口烧瓶中，开启搅拌，另加入中间体I 20g、硼酸酐30g，搅拌升温至50℃。约30分钟后，加入3-(环丁基甲基)-4-羟基苯甲醛和硼酸正丁酯的乙酸乙酯溶液(14g+23ml+50ml)，继续搅拌15-20分钟，向反应液中滴入正丁胺的乙酸乙酯溶液(8ml+30ml)，溶液立即变红，严格控制滴加速度，越慢越好，约2h滴加完毕，继续在50℃下反应10小时，得到中间体II。点板，展开剂EA∶PE＝1∶1，确认原料反应完全，停止反应。反应液降至室温后加入1mol/L的HCl溶液200ml，搅拌30分钟，停止搅拌，分液，水层继续用200ml乙酸乙酯提取，合并有机层，使用200ml水洗涤一次，并用无水硫酸钠干燥有机层，旋干，得粗品，经甲苯打浆，抽滤，烘干，得前体纯品6g。
(3)成盐：将前体溶于二氯甲烷中，室温下，加入30％甲醇钠溶液20g，立即有固体析出，滴加完毕继续搅拌1小时，抽滤，烘干，得红褐色粉末(目标产物)4g，成盐收率64％。核磁共振(CDCl3，300MHz)6.91(s，2H)，7.61(s，2H)，7.38(d，1H)，7.16(s，1H)，6.85(d，1H)，6.98(s，1H)，6.79(d，1H)，7.12(d，1H)，4.59(s，2H)，3.83(s，3H)，3.66(s，2H)，3.38(m，4H)，1.91(m，2H)；电喷雾电离质谱m/z：450.14。
实施例2
请参阅图2，该氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物的名称为sodium2-methoxy-4-((1E，6E)-7-(3-((3-methylazetidin-1-yl)methyl)-4-oxidophenyl)-3，5-dioxohepta-1，6-dien-1-yl)phenolate。
其制备步骤如下：
(1)制备前体：按照实施例1中步骤(1)和步骤(2)制备前体27g。
(2)成盐：将所得前体溶于270ml二氯甲烷中，室温下，滴加10％氢氧化钠溶液42g，立即有固体析出，滴加完毕继续搅拌2-3小时，抽滤，烘干，得红褐色粉末(目标产物)14g，成盐收率54％。核磁共振(CDCl3，300MHz)6.91(s，2H)，7.61(s，2H)，7.38(d，1H)，7.16(s，1H)，6.85(d，1H)，6.98(s，1H)，6.79(d，1H)，7.12(d，1H)，4.59(s，2H)，3.83(s，3H)，3.66(s，2H)，3.38(m，4H)，2.40(m，1H)，0.91(d，1H)；电喷雾电离质谱m/z：465.4。
实施例3
请参阅图3，该氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物的名称为sodium2-methoxy-4-((1E，6E)-7-(4-oxido-3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)-3，5-dioxohepta-1，6-dien-1-yl)phenolate。
其制备步骤如下：
(1)制备前体：按照实施例1中步骤(1)和步骤(2)制备前体22g。
(2)成盐：将所得前体溶于220ml乙醇中，室温下，滴加30％碳酸氢钠溶液28g，立即有固体析出，滴加完毕继续搅拌2小时，抽滤，烘干，得红褐色粉末(目标产物)13g，成盐收率58％。核磁共振(CDCl3，300MHz)6.91(s，2H)，7.61(s，2H)，7.38(d，1H)，7.16(s，1H)，6.85(d，1H)，6.98(s，1H)，6.79(d，1H)，7.12(d，1H)，4.59(s，2H)，3.83(s，3H)，3.66(s，2H)，2.58(m，4H)，1.68(m，4H)；电喷雾电离质谱m/z：465.13。
实施例4
请参阅图4，该氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物的名称为sodium2-methoxy-4-((1E，6E)-7-(3-((3-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)-4-oxidophenyl)-3，5-dioxohepta-1，6-dien-1-yl)phenolate。
其制备步骤如下：
(1)制备前体：按照实施例1中步骤(1)和步骤(2)制备前体17g。
(2)成盐：将所得前体溶于170ml乙腈中，室温下，滴加10％氢氧化钠溶液28g，溶液澄清无变化，滴加完毕继续搅拌，另向母液中滴加异丙醚200ml，溶液变浑浊，滴毕，室温继续搅拌2hrs，大量固体析出，抽滤，烘干，得红褐色粉末(目标产物)11g，成盐收率58％。核磁共振(CDCl3，300MHz)6.91(s，2H)，7.61(s，2H)，7.38(d，1H)，7.16(s，1H)，6.85(d，1H)，6.98(s，1H)，6.79(d，1H)，7.12(d，1H)，4.59(s，2H)，3.83(s，3H)，3.66(s，2H)，2.33(m，4H)，1.68(m，2H)，1.79(m，1H)，0.88(d，3H)；电喷雾电离质谱m/z：479.17。
实施例5
请参阅图5，该氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物的名称为sodium2-methoxy-4-((1E，6E)-7-(4-oxido-3-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl)-3，5-dioxohepta-1，6-dien-1-yl)phenolate。
其制备步骤如下：
(1)制备前体：按照实施例1中步骤(1)和步骤(2)制备前体43g。
(2)成盐：将所得前体溶于430ml乙酸乙酯中，室温下，滴加15％碳酸钠溶液41g，立即有固体析出，滴加完毕继续搅拌2小时，抽滤，烘干，得红褐色粉末(目标产物)27g，成盐收率73％。核磁共振(CDCl3，300MHz)6.91(s，2H)，7.61(s，2H)，7.38(d，1H)，7.16(s，1H)，6.85(d，1H)，6.98(s，1H)，6.79(d，1H)，7.12(d，1H)，4.59(s，2H)，3.83(s，3H)，3.66(s，2H)，2.45(m，4H)，1.53(m，4H)，1.59(m，2H)；电喷雾电离质谱m/z：479.17。
实施例6
请参阅图6，该氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物的名称为sodium2-((4-chloropiperidin-1-yl)methyl)-4-((1E，6E)-7-(3-methoxy-4-oxidophenyl)-3，5-dioxohepta-1，6-dien-1-yl)phenolate。
其制备步骤如下：
(1)制备前体：按照实施例1中步骤(1)和步骤(2)制备前体28g。
(2)成盐：将所得前体溶于280ml二氯甲烷中，室温下，滴加15％甲醇钠乙醇溶液56g，立即有固体析出，滴加完毕继续搅拌3小时，抽滤，烘干，得红褐色粉末(目标产物)12g，成盐收率36％。核磁共振(CDCl3，300MHz)6.91(s，2H)，7.61(s，2H)，7.38(d，1H)，7.16(s，1H)，6.85(d，1H)，6.98(s，1H)，6.79(d，1H)，7.12(d，1H)，4.59(s，2H)，3.83(s，3H)，3.66(s，2H)，2.45(m，4H)，1.86(m，4H)，3.49(m，1H)；电喷雾电离质谱m/z：513.13。
通过药理试验证明，本发明的氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物具有更好的抗肿瘤作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。优选治疗的肿瘤疾病是胶质瘤。
第一部分：本发明部分化合物的体外抗人类肿瘤增殖活性的药理实验结果，选择的肿瘤细胞包括胶质瘤U87，U251，SHG44细胞。
实验方法：
细胞消化、计数、制成浓度为5×104个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100μl细胞悬液，每孔5×103个细胞；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24h；用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100μL相应的含药培养基；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72h；
MTT法：
1)将96孔板进行MTT染色，λ＝490nm，测定OD值。
2)每孔加入20μL MTT，MTT的浓度为5mg/mL，在培养箱继续培养4h；
3)弃去培养基，每孔加入150μL DMSO溶解，摇床10min轻轻混匀；λ＝490nm，酶标仪读出每孔的OD值。
计算抑制率。
细胞抑制率％＝(阴性对照组OD值-化合物组OD值)/阴性对照组OD值*100％。
实验结果如表1所示。
表1各剂量下实施例对U87抗增殖活性的IC50值(μM)
样品 U87细胞 U251细胞 SHG44细胞
单去甲氧基姜黄素 15.31 17.63 13.17
实施例1 8.31 11.32 7.33
实施例2 7.12 9.22 8.72
实施例3 4.15 8.54 4.02
实施例4 9.03 5.19 6.81
实施例5 12.33 8.42 8.43
实施例6 6.58 6.17 9.27
第二部分：本发明部分化合物的体内抗人类肿瘤生长的药理实验结果，选择的肿瘤细胞包括胶质瘤U87，U251，SHG44细胞。
实验方法：
取对数生长期胶质瘤U87，U251，SHG44细胞，用0.25％胰蛋酶消化用PBS洗2遍，离心，留细胞沉淀，接种于裸鼠靠近右大腿皮下，待可见30mm3实体肿瘤后，将裸鼠分成对照组(等体积生理盐水)和氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物(10mg/Kg)处理组，每组30只裸鼠，雌雄各半。每天尾静脉注射给药一次，连续给药10天，于末次给药24小时后取出肿瘤称重，计算各组药物抑瘤率。
实验结果
表2氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物对胶质瘤U87、U251、SHG44细胞抑瘤率
组别 U87细胞 U251细胞 SHG44细胞
单去甲氧基姜黄素 40.3％ 43.1％ 43.7％
实施例1 68.2％ 63.1％ 61.2％
实施例2 69.3％ 67.4％ 65.3％
实施例3 69.3％ 72.3％ 58.7％
实施例4 70.2％ 68.4％ 74.5％
实施例5 71.4％ 73.7％ 70.7％
实施例6 66.5％ 62.5％ 61.9％
上面对本专利的较佳实施方式作了详细说明，但是本专利并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本专利宗旨的前提下作出各种变化。

Claims (7)

1.一种氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物，其特征在于，它的结构式为  其中，R1是氢、甲基或乙基；R2、R3是氢或总碳原子不超过3的烷基，包括乙基、丙基或异丙基；R4、R5是氢或总碳原子数不超过3的烃基，包括乙基、丙基、异丙基、丙烯基、2-烯丙基、2-乙炔基或2-丙炔基；R6是氢或卤族原子，包括氢、氯或溴；含M化合物为去甲氧基姜黄素类似物中羟基与无机或有机碱成的药学上可接受的盐，M包括但不限于Li、Na、K。
2.根据权利要求1所述的氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物，其特征在于，它的结构式中，R1＝H或CH3-，M＝Na。
3.根据权利要求1所述的氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物，其特征在于，它的结构式中，R2＝H，R3＝H，或R2＝CH3-，R3＝H，或R2＝H，R3＝CH3-，或R2＝CH3-，R3＝CH3-；M＝Na。
4.根据权利要求1所述的氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物，其特征在于，它的结构式中，R4＝H，R5＝H，或R4＝(CH3)2CH-，R5＝CH3-，或R4＝CH3-，R5＝CH3CH2-； M＝Na。
5.根据权利要求1所述的氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物，其特征在于，它的结构式中，R6＝H或Cl或Br；M＝Na。
6.根据权利要求1-5任一所述的氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物，其特征在于，它用于治疗肿瘤疾病。
7.根据权利要求6所述的氮杂环取代去甲氧基姜黄素金属盐衍生物，其特征在于，它用于治疗胶质瘤。
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