CN104739772B - 一种辅酶i纳米分散体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种辅酶I纳米分散体,包括辅酶I和包覆在辅酶I外侧的载体,载体包括在肠pH下可溶但在胃pH下不溶的肠载体,肠载体在辅酶I纳米分散体中的含量为30‑48wt%。本发明还公开了上述辅酶I纳米分散体的制备方法。本发明载体含量低,尤其是肠载体的含量低,相应的其载药量高,并且本发明能让其活性药物在肠内释放而在胃内不释放。
Description
技术领域
本发明涉及肠胃药技术领域,尤其涉及一种辅酶I纳米分散体及其制备方法。
背景技术
辅酶I(NAD)全名为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,也称为二磷酸吡啶核苷酸(DPN)或辅脱氢酶(codehydrogenase)I,是一种转递质子的辅酶,它出现在细胞很多代谢反应中。NADH(或NADH+H+)是其还原形式。其分子式为C21H27N7O14P2,分子量为663.425,比旋光度:(1%,水)。
NAD极易吸湿,储存温度为-20℃,其固体在干燥器内0℃或室温时稳定;在中性或微酸性溶液(pH3-7)中,0℃时可稳定2周以上;在碱性溶液中极易变质;但加热易分解。NAD溶于水(50mg/mL),不溶于丙酮等有机溶剂;pH为7.5时最大吸收波长259nm(ε17800),最小吸收波长230nm(ε8000)。
NAD+是脱氢酶的辅酶,如乙醇脱氢酶(ADH),在糖酵解、糖异生、三羧酸循环及呼吸链中发挥着不可替代的作用。中间产物会将脱下的氢递给NAD,使之成为NADH+H+。而NADH+H+则会作为氢的载体,在呼吸链中通过化学渗透偶联的方式,合成ATP。
现有技术中辅酶I的口服制剂往往难以到达可进行吸收的肠道里,先需要制备一种在胃内不溶解但进入肠道后分解释放的制剂,并且要进一步提高制剂中辅酶I的含量。
发明内容
基本背景技术存在的技术问题,本发明提出了一种辅酶I纳米分散体及其制备方法,本发明的载体含量低,尤其是肠载体的含量低,相应的辅酶I含量增多,并且其辅酶I可以在胃内不释放而进入肠内释放。
本发明提出的一种辅酶I纳米分散体,包括辅酶I和包覆在辅酶I外侧的载体,载体包括在肠pH下可溶但在胃pH下不溶的肠载体,肠载体占辅酶I纳米分散体的30-48wt%。
本发明可以含有30-70wt%的辅酶I和30-70wt%的载体,载体包括肠载体(即在肠pH下可溶,但是在胃pH下不溶),其中肠载体在本发明中的含量为30-48wt%。
优选地,本发明可以含有40-70wt%的辅酶I和30-60wt%的载体,载体包括肠载体(即在肠pH下可溶,但是在胃pH下不溶),其中肠载体在本发明中的含量为30-48wt%。
优选地,本发明可以含有50-70wt%的辅酶I和30-50wt%的载体,载体包括肠载体(即在肠pH下可溶,但是在胃pH下不溶),其中肠载体在本发明中的含量为30-48wt%。
肠载体占本发明的(以及通过本发明的方法形成的辅酶I纳米分散体)的30-48wt%,可以为31wt%、33wt%、35wt%、38wt%、40wt%、42wt%、44wt%、45wt%、47wt%、48wt%。这种试剂直接掺入到分散体中作为肠载体或结构化试剂,使得辅酶I传递到肠中而不是传递到胃中。
“肠载体”是指沿着消化道能影响肠pH溶解的载体或结构化试剂。任何在肠pH下可溶但是在胃pH下不溶的肠载体均可用于本发明。
优选地,在本发明第一方面所述的辅酶I纳米分散体中,所述辅酶I纳米分散体的平均粒径为20-200nm。
测定本发明的分散产物的颗粒尺寸的优选的方法使用动态光散射仪器(Nano-S,由Malvern Instruments UK制造)。具体地讲,Malvern Instruments Nano-S使用红色(633nm)4mW氦-氖激光器来照射装有材料的悬浮液的标准光学品质UV比色杯。在本申请中引用的颗粒尺寸为由使用标准方法的仪器所得到的“Z-平均”直径。固体产物的颗粒尺寸为由固体在水中的溶液所得到的颗粒尺寸的测定以及颗粒尺寸的测定所推断出的颗粒尺寸。
在最终的辅酶I纳米分散体中降低颗粒尺寸显著有利于改进辅酶I材料的可用性,而当寻求改进的生物利用度时,或者在需要避免材料局部高浓度的类似的应用中尤为有利。此外,具有小颗粒尺寸的辅酶I纳米分散体比具有较大颗粒尺寸的辅酶I纳米分散体更稳定。
优选地,肠载体为乙酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物中的一种或两种以上的组合。
优选地,载体除了上述肠载体,还可包括水溶性载体。具体地,本发明可以含有30-60wt%的辅酶I和40-70wt%的载体,载体包括水溶性载体和肠载体(即在肠pH下可溶,但是在胃pH下不溶),其中肠载体在本发明中的含量为30-45wt%,其余为水溶性载体。
合适的水溶性聚合物载体材料的实例包括:
(a)天然聚合物,例如天然存在的树胶如胍尔豆胶、藻酸盐、刺槐豆胶或多糖如右旋糖酐;
(b)纤维素衍生物,例如黄原胶、木糖型葡聚糖(xyloglucan)、乙酸纤维素、甲基纤维素、甲基-乙基纤维素、羟基-乙基纤维素、羟基-乙基甲基-纤维素、羟基-丙基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、羟基-丙基丁基纤维素、乙基羟基-乙基纤维素、羧基-甲基纤维素及其盐(例如钠盐-SCMC)、或羧基-甲基羟基乙基纤维素及其盐(例如钠盐);
(c)由两种或更多种选自以下的单体制备的均聚物或共聚物:乙烯醇、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺甲基丙磺酸盐(acrylamide methylpropanesulphonates)、丙烯酸氨基烷基酯(aminoalkylacrylates)、甲基丙烯酸氨基烷基酯(aminoalkyl methacrylate)、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基咪唑、乙烯基胺、乙烯基吡啶、乙二醇及其它烷撑二醇、环氧乙烷及其它烯化氧、哌嗪、苯乙烯磺酸盐、丙烯酸乙二醇酯和甲基丙烯酸乙二醇酯;
(e)环糊精,例如β-环糊精;以及
(f)它们的混合物。
当聚合物材料为共聚物时,其可以是统计学共聚物(在此以前也称为无规共聚物)、嵌段共聚物、接枝共聚物或超支化共聚物。除了所列的那些以外,还可以包括不是以上所列的那些的共聚单体,只要这些共聚单体的存在不会破坏所得到的聚合物材料的水溶性性质即可。
优选的水溶性聚合物载体材料为聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素、羟丙基-甲基纤维素(HPMC)和藻酸盐。
当水溶性载体还包括表面活性剂时,表面活性剂可以是非离子、阴离子、阳离子、两性或两性离子表面活性剂。
非离子表面活性剂可以为乙氧基化的甘油三酯、乙氧基脂肪醇(fatty alcoholethoxylates)、乙氧基烷基酚、乙氧基脂肪酸、乙氧基脂肪酰胺、乙氧基脂肪胺、山梨糖醇链烷酸酯、乙基化的山梨糖醇链烷酸酯、烷基乙氧基化物(alkyl ethoxylates)、PluronicsTM、烷基多糖苷、乙氧基硬脂酸、烷基多糖苷。
阴离子表面活性剂可以为烷基醚硫酸盐(alkylether sulfates)、烷基醚羧酸盐(alkylether carboxylate)、烷基苯磺酸盐、烷基醚磷酸盐、二烷基磺基琥珀酸盐、肌氨酸盐、烷基磺酸盐、皂、烷基硫酸盐、烷基羧酸盐、烷基磷酸盐、链烷烃磺酸盐(paraffinsulfonates)、二代正链烷烃磺酸盐(secondary n-alkane sulfonates)、α-烯烃磺酸盐、羟乙基磺酸盐。
阳离子表面活性剂可以为脂肪胺盐、脂肪二胺盐、季铵化合物、磷表面活性剂、锍表面活性剂(sulfonium surfactants)、萨尔风克表面活性剂(sulfonxoniumsurfactants)。
两性离子表面活性剂可以为氨基酸(例如甘氨酸、甜菜碱、氨基丙酸)的N-烷基衍生物、咪唑啉表面活性剂、氧化胺、酰氨基甜菜碱。
可以使用多种水溶性载体的混合物。可以使用多种表面活性剂的混合物。在这种混合物中,可以存在为液体的单个组分,条件是整个载体材料是固体。
烷氧基化的非离子表面活性剂(alkoxylated nonionic’s)(优选为PEG/PPGPluronicTM材料)、苯酚-乙氧基化物(phenol-ethoxylates)(优选为TRITONTM材料)、烷基磺酸盐(特别是SDS)、酯表面活性剂(优选为SpanTM和TweenTM型的脱水山梨糖醇酯)和阳离子表面活性剂(优选为十六烷基三甲基溴化铵-CTAB)可以优选作为肠载体的助剂。
本文中提及“载体”和“载体材料”是为了涉及包括在辅酶I纳米分散体中的所有载体,即肠载体和/或水溶性载体。本文中具体提及肠载体、水溶性载体时,则仅涉及那些具体的载体。
在本发明的上下文中,用于载体的“高溶解度”是指在中性pH和环境温度(20℃)下其在水中的溶解度大于10g/L,优选大于15g/L。这种溶解度水平解释了在本说明书中水溶性的含义。
在本发明的上下文中,用于载体的“低溶解度”是指在中性pH和环境温度(20℃)下其在水中的溶解度小于10g/L,优选小于5g/L,更优选小于1g/L,特别是小于150mg/L,优选小于100mg/L。这种溶解度水平解释了在本说明书中水不溶性的含义。
当在本发明的方法中存在水溶性载体时,可将这些载体在所形成的混合物中组合,使得该混合物还含有水溶性载体。因此混合物可含有辅酶I、肠载体、水溶性载体和各自用于溶解辅酶I、肠载体和水溶性载体的溶剂。
本发明还提供了一种上述辅酶I纳米分散体的制备方法,包括:(a)称取混合物料,混合物料包括:含有辅酶I的第一溶液和含有肠载体的第二溶液;(b)真空冷冻干燥混合物料得到辅酶I纳米分散体,其中肠载体在辅酶I纳米分散体中的含量为30-48wt%。
真空冷冻干燥过程中,由于混合物料处于真空低压状态,使混合物料的沸点下降更易升华,从而达到干燥的目的。
优选地,混合物料为乳液状,第一溶液为含有辅酶I的水溶液,第二溶液包括肠载体和水不混溶性溶剂。
第二溶液中的非水性溶剂在干燥前可与在预混物中的其它溶剂混溶,或者与那些溶剂一起形成乳液。
优选乳液的非水相选自一种或多种由以下挥发性有机溶剂组成的组:烷烃,优选庚烷、正己烷、异辛烷、十二烷、癸烷;环状烃,优选甲苯、二甲苯、环己烷;卤代烷烃,优选二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷(氯仿)、氟代-三氯甲烷和四氯乙烷;酯,优选乙酸乙酯;酮,优选2-丁酮;醚,优选乙醚;挥发性环状聚硅氧烷(cycl ic si licones),优选含有4-6个硅单元的直链或环状聚二甲基硅氧烷。
合适的实例包括DC245和DC345,均得自Dow Corning Inc。
优选的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙醇、丙酮和二甲基亚砜。
当第一溶液和第二溶液混合的时候,两者溶剂相互不混溶,使混合物料形成乳液状。
优选地,第一溶液占混合物料的10-95v/v%。
优选地,第一溶液占混合物料的20-68v/v%。
乳液通常在本领域技术人员公知的条件下制备,例如,通过使用磁力搅拌棒、均化器或旋转机械搅拌器。乳液不必特别稳定,只要是在干燥之前不进行大范围的相分离即可。
使用高剪切混合装置(如喷射均化器)进行均化为制备以水相为不连续相的乳液的一种特别优选的方式,可以避免粗糙乳液并降低了乳液分散相的液滴尺寸,从而使得改进辅酶I在干燥产物中的分散。
在根据本发明的一种优选的方法中,制备了平均分散相(水相)液滴尺寸(使用MalvernZ-平均峰值强度)在500nm至5000nm之间的乳液。当在超过10,000rpm的搅拌速度下操作多于1min时,“Ultra-Turrux”T25型实验室均化器(或等价物)得到合适的乳液。
在乳液液滴尺寸和辅酶I的颗粒尺寸之间存在直接的关系,本发明的材料在磷酸盐缓冲盐水溶液中分散之后可检测到这种关系。在再次溶解以后,增加前体乳液的均化速度能降低最终的颗粒尺寸。
当均化速度从13500rpm增加至21500rpm时,再次溶解的颗粒尺寸能降低一半。均化时间在控制再次溶解的颗粒尺寸方面也起到重要作用。随着均化时间的增加颗粒尺寸再次降低,并且同时颗粒尺寸分布变得更宽。
超声处理也是降低乳液系统的液滴尺寸的一种特别优选的方式。Heat SystemsSonicator XL在10级下操作2分钟或Hielscher UP400S在60或80振幅下操作3分钟均可以实现降低乳液的液滴尺寸。但需注意,超声处理时需要冰浴,防止应超声空泡效应导致温度升高,从而使辅酶I失效。
降低辅酶I和/或载体的相对浓度的各种组分的比例也可以提供较小的颗粒尺寸。
真空冷冻干燥为本领域技术人员熟知的。在本发明中,由于在待干燥乳液中存在挥发性非水性溶剂,当使用易燃溶剂时,为了降低爆炸的风险,在密闭真空冷冻干燥系统中可以使用惰性气体(例如氮气)作为干燥介质。
在真空冷冻干燥过程中,挥发性非水性溶剂可进行回收和再利用。
真空冷冻干燥所得材料的结构没有得到充分的了解。由于在干燥产物中不存在辅酶I的离散的肉眼可见的部分,故本发明不是胶囊(encapsulates)。由于可将本发明中各种组分的比例变化而不会失去有益效果,通过X-射线和DSC研究,本发明不是固体溶液,而是含有纳米规格的、相分离的混合物。
本发明的辅酶I纳米分散体是纳米尺寸的,由于尺寸过小,导致本发明相应的表面积减小,当厚度不变或者降低的情况下,使载体的含量减少,从而相应提高了辅酶I的含量,并且本发明的辅酶I纳米分散体依然能够发挥其功能,即让辅酶I在肠内释放而在胃内不释放。
具体实施方式
下面,通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
将0.50g辅酶I和0.30g邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)溶解于80ml乙醇/丙酮混合物(50v/v%)中;将0.10g普卢兰尼克(pluronic)F127和0.10g甘露醇溶解于20ml蒸馏水中。随后将水溶液加入到乙醇/丙酮混合物中,并使用磁力棒搅拌,以形成均质溶液。使用真空冷冻干燥机将溶液真空冷冻干燥得到自由流动的白色粉末。
将已干燥的粉末样品在磷酸盐缓冲溶液(pH=7.2)中再次分散,使用MalvernNano-S测量纳米颗粒尺寸。(在粘度矫正之后)得到306±15nm(在5mg/ml浓度下)的颗粒尺寸测量值。
实施例2
将0.50g辅酶I和0.40g邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)溶解于80ml乙醇/丙酮混合物(50v/v%)中;将0.10g普卢兰尼克F127溶解于10ml蒸馏水中。随后将水溶液加入到乙醇/丙酮混合物中,并使用磁力棒搅拌,以形成均质溶液。使用真空冷冻干燥机将混合物真空冷冻干燥得到自由流动的白色粉末。
将已干燥的粉末样品在磷酸盐缓冲溶液(pH=7.2)中再次分散,使用MalvernNano-S测量纳米颗粒尺寸。(未矫正粘度)得到389±11nm(在5mg/ml浓度下)的颗粒尺寸测量值。
实施例3(实施例1的溶解测试):
将100mg(相当于50mg辅酶I)来自实施例1的已真空冷冻干燥的粉末在900ml溶解介质(分别是蒸馏水、pH=2.2的HCl溶液或pH=7.2的磷酸盐缓冲溶液)中分散,于60rpm下塔顶浆式搅拌(overhead paddle stirring),(溶解介质)温度为37℃。使用移液管(1mlEppendorf移液管)在5分钟、10分钟、20分钟等时间取出等分的每种溶液。随后将分散体用乙醇稀释,用于检测UV特性(将1ml乙醇加入到1ml分散体中)。实施例1在不同介质中的溶解汇总于表1。
表1实施例1的溶解测试结果
实施例4(实施例2的溶解测试):
将100mg(相当于50mg辅酶I)来自实施例2的已真空冷冻干燥的粉末在900ml溶解介质(分别为蒸馏水、pH=2.2的HCl溶液或pH=7.2的磷酸盐缓冲溶液)中分散,于60rpm下塔顶浆式搅拌,(溶解介质)温度为37℃。使用移液管(1ml Eppendorf移液管)在5分钟、10分钟、20分钟等时间取出等分的每种溶液。随后将分散体用乙醇稀释,用于检测UV特性(将1ml乙醇加入到1ml分散体中)。实施例2在不同介质中的溶解汇总于表2。
表2实施例2的溶解测试结果
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种辅酶I纳米分散体,其特征在于,由辅酶I和包覆在辅酶I外侧的载体,载体包括在肠pH下可溶但在胃pH下不溶的肠载体,肠载体在辅酶I纳米分散体中的含量为30-48wt%,辅酶I纳米分散体的平均粒径为20-200nm;所述辅酶I纳米分散体制备方法为:(a)按比例称取混合物料,混合物料包括:含有辅酶I的第一溶液和含有肠载体的第二溶液;(b)真空冷冻干燥混合物料得到辅酶I纳米分散体,其中肠载体在辅酶I纳米分散体中的含量为30-48wt%。
2.根据权利要求1所述辅酶I纳米分散体,其特征在于,肠载体为乙酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物中的一种或两种以上的组合。
3.根据权利要求1或2所述辅酶I纳米分散体,其特征在于,载体还包括水溶性载体。
4.根据权利要求3所述辅酶I纳米分散体,其特征在于,水溶性载体为聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素、羟丙基-甲基纤维素(HPMC)或藻酸盐中一种或两种以上的组合。
5.一种根据权利要求1-4任一项所述辅酶I纳米分散体制备方法,其特征在于,包括:(a)按比例称取混合物料,混合物料包括:含有辅酶I的第一溶液和含有肠载体的第二溶液;(b)真空冷冻干燥混合物料得到辅酶I纳米分散体,其中肠载体在辅酶I纳米分散体中的含量为30-48wt%。
6.根据权利要求5所述辅酶I纳米分散体制备方法,其特征在于,混合物料为乳液状,第一溶液为含有辅酶I的水溶液,第二溶液包括肠载体和水不混溶性溶剂。
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