CN104710412A - 具有抗癌活性的3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
具有抗癌活性的3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104710412A CN104710412A CN201510137912.8A CN201510137912A CN104710412A CN 104710412 A CN104710412 A CN 104710412A CN 201510137912 A CN201510137912 A CN 201510137912A CN 104710412 A CN104710412 A CN 104710412A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- indoles
- bis
- diketone
- add
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *c1cccnc1 Chemical compound *c1cccnc1 0.000 description 2
- NPZLKUHYZJZOPB-UHFFFAOYSA-N NN(C(C(c1c[nH]c2ccccc12)=C1c2c[nH]c3ccccc23)=O)C1=O Chemical compound NN(C(C(c1c[nH]c2ccccc12)=C1c2c[nH]c3ccccc23)=O)C1=O NPZLKUHYZJZOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPBPBTDBQWYTBL-UHFFFAOYSA-N S=C=NC(C=C1)=CCC1Br Chemical compound S=C=NC(C=C1)=CCC1Br OPBPBTDBQWYTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVDMLVYGVKWSRF-UHFFFAOYSA-N S=C=[N]=Cc1ccccc1 Chemical compound S=C=[N]=Cc1ccccc1 ZVDMLVYGVKWSRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种具有抗癌活性的3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物及其制备方法和应用。本发明的技术方案要点为:具有抗癌活性的3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物,是以取代异硫氰酸酯类化合物R-NCS和1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮 为原料制备而成的,其结构通式如下:
Description
技术领域
本发明属于具有抗癌活性的新化合物合成技术领域,具体涉及一种具有抗癌活性的3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
双吲哚马来酰亚胺化合物是以Staurosporine为先导物,设计的一类活性优良的生物碱。双吲哚马来酰亚胺自身Arcyriarubin具有一定的PKC抑制活性(IC50 0.55μM±0.17μM),其作用机制主要有两种:研究较多的是通过与PKC的ATP位点竞争性结合而直接抑制PKC活性,另外一种机制是诱导细胞程序性死亡。该类化合物的研究兴趣集中在PKC抑制剂的开发上,其活性涉及面广泛。
Davis P. D.课题组基于其对系列化合物的研究认为,酰亚胺环上的双羰基被还原则活性降低,NH被取代或双键被还原则活性消失。而对吲哚N上修饰以烷基或适当长度的烷基链则会增强其PKC活性及选择性。Brana M F.对酰亚胺环上的NH作用提出了不同的意见,认为它起码不是抑制血管内皮细胞增殖的活性必需基团。
对双吲哚马来酰亚胺的修饰取得了丰硕的成果,有多个双吲哚马来酰亚胺类化合物已作为靶向抗肿瘤药物进入临床研究。其中,Ruboxistaurin(见下式a)是一种对PKC-β具有高选择性的双吲哚马来酰亚胺化合物,结构中由N-N’桥环接连双吲哚,该化合物在美国已完成III期临床研究。Faul M M.于2003年曾报道,N-氮杂环取代的双吲哚马来酰亚胺系列,此类化合物中具有较大取代基的,对PKC-β亚型选择性更高,Enzastaurin(见下式b)现已进入Ill期临床研究。
2007年,Nakazono等研究了一类双吲哚马来酰亚胺衍生物荧光和化学发光性能,其荧光发射波长大,颜色明亮,斯托克斯位移大,化学发光强度大时间持久。实验及理论计算得出结论:在大的共轭结构中,马来酐2,3-位的C=C双键对化合物的光谱性质有较大影响,对以双吲哚为骨架的新型探针和化学传感器的发展有一定的指导意义(见下式)。
2009年,Chow T J.等研究了在二氯甲烷中有F-,Cl-,Br-,I-,ClO4 -,H2PO4 -,HSO4 -,NO3 -, CN-和AcO-离子存在时的双吲哚马来酰亚胺衍生物的荧光性能。发现当F-和H2PO4 -存在时,溶液在605nm波长处发生荧光猝灭。通过计算机模拟,认为吲哚咔唑利用两个N-H键通过氢键作用与阴离子络合,形成了1:1络合物(见下式)。
本专利利用药物合成的活性片段拼接的原理合成了一类新型的3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物,进一步来筛选其生物活性。
发明内容
本发明的目的是提供了一种具有抗癌活性的3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物及其制备方法和应用,是利用活性片段拼接的原理合成了一类新化合物,并对其生物活性进行初步分析,结果显示该类新化合物具一定的抗癌活性,能够用于制备潜在的抗癌药物。
本发明为实现上述目的采用如下技术方案,具有抗癌活性的3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物,其特征在于是以取代异硫氰酸酯类化合物R-NCS和1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮为原料制备而成的,其结构通式如下:,其中R为、、、、、、、、、、、、、、、或。
本发明所述的具有抗癌活性的3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物的制备方法,其特征在于具体合成步骤为:在反应容器中先加入1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮和异丙醇,然后加入取代异硫氰酸酯类化合物,于回流条件下反应,TLC跟踪,反应结束后,放置至室温,减压蒸去溶剂,柱层析分离得到红色固体3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物,其中1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮与取代异硫氰酸酯类化合物的摩尔比为1:1,具体反应方程式为:
,
其中取代异硫氰酸酯类化合物为以下所列结构中的一种:、、、、、、、、、、、、、、、或。
进一步优选,所述的1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮是由以下方法制备而成的:
(1)2,3-二氯马来酐的合成
在反应容器中加入马来酐,冰浴条件下加入二氯亚砜,磁力搅拌均匀,用恒压滴液漏斗滴加吡啶,滴加完毕后,冰浴条件下继续搅拌反应,然后撤去冰浴,油浴加热回流,减压蒸去残留的二氯亚砜,得到黄色蜡状固体,用甲苯进行浸取,抽滤,得黄色滤液,反复数次至固体泛白为止,合并滤液,减压蒸去溶剂后得到粗产品2,3-二氯马来酐;
(2)2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺的合成
向反应容器中加入2,3-二氯马来酐、甲胺盐酸盐和冰乙酸,回流条件下磁力搅拌反应,TLC跟踪检测至反应完全,溶液暗褐色,降至室温后加水,以乙酸乙酯萃取,依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水清洗,减压蒸去溶剂,得褐色粗品,柱层析分离得到白色片状固体2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺;
(3)2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺的合成
a溴乙烷格氏试剂的制备,N2保护下,向反应容器中加入镁条和无水乙醚,并滴加溴乙烷,微热引发反应后剧烈搅拌,滴加溴乙烷使溶剂保持微沸状态,滴加完毕补加无水乙醚,回流使反应充分,得烟灰色溴乙烷格氏试剂,
b吲哚格氏试剂的制备及2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺的制备,先向反应容器中加入四氢呋喃、吲哚和溴乙烷格氏试剂的甲苯溶液,溶液变黑色,40 ℃反应,然后加入2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺的甲苯溶液,滴加完毕,溶液红黑色,回流条件下反应完全,降至室温,加入饱和NH4Cl溶液猝灭反应,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,减压蒸去溶剂,柱层析分离得到红色固体2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺;
(4)2,3-二(3-吲哚)马来酸酐的的合成
在反应容器中加入双吲哚马来酰亚胺和质量浓度为10%的 KOH溶液 ,回流条件下磁力搅拌反应,TLC监测至反应完全,降至室温,用摩尔浓度为2mol/L的盐酸猝灭反应,出现红色沉淀,至溶液中性,室温下搅拌,用乙酸乙酯萃取,依次以饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水清洗,以无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸去溶剂,得到红色固体2,3-二(3-吲哚)马来酸酐;
(5)1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮的合成
在反应容器中加入双吲哚马来酸酐和四氢呋喃,滴加水合肼,溶液由浑浊变清澈,加热至回流条件下反应,TLC监测至反应完全,减压蒸去溶剂,用乙酸乙酯萃取,以饱和食盐水洗,以无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸去溶剂,柱层析分离得到红色固体1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮。
本发明所述的抗癌药物组合物,其特征在于包括3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物或和其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明的制备方法原料价廉易得,操作简单,制备的3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物具有较好的生物活性,在制备抗癌药物化合物中具有较好的应用前景。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明,但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例
(1)2,3-二氯马来酐的合成
反应路线:
反应步骤:
在干燥的250 mL 圆底烧瓶中,加入9.8 g (0.1 mol )马来酐,冰浴条件下,加入二氯亚砜100 mL(1.38 mol),磁力搅拌均匀,用恒压滴液漏斗滴加吡啶16.6 mL(0.2 mol),1 h滴加完毕。滴加完毕后,冰浴条件下继续搅拌1 h。撤去冰浴,油浴加热到75 ℃, 回流40 min。减压蒸去残留的二氯亚砜,得到黄色蜡状固体。用甲苯进行浸取,抽滤,得黄色滤液,反复数次至固体泛白为止。合并滤液,减压蒸去溶剂后得到粗产品10.9 g,收率65.9%。
(2)2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺的合成。
反应路线:
反应步骤:
向250 mL圆底烧瓶中加入2,3-二氯马来酐10.9 g(65.9 mmol) 和甲胺盐酸盐4.42 g(65.9 mmol),加入冰乙酸100 mL,回流条件下磁力搅拌6 h,TLC跟踪检测至反应完全。溶液暗褐色,降至室温后,加水100 mL,以乙酸乙酯萃取,依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水清洗,减压蒸去溶剂,得褐色粗品,柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=9:1,硅胶200-300目)得到白色片状固体7.3 g,收率62%。
(3)2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺的合成
反应路线:
反应步骤:
a溴乙烷格氏试剂的制备
N2保护下,向250 mL三颈瓶中加入镁条1.5 g(61.6 mmol),加入无水乙醚10 mL,滴加溴乙烷4.56 mL(61.6 mmol),微热使引发后,剧烈搅拌,缓慢滴加溴乙烷,使溶剂保持微沸状态。滴加完毕,补加无水乙醚10 mL,40 ℃下回流约1 h使反应充分,得烟灰色溴乙烷格氏试剂。
b吲哚格氏试剂的制备及2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺的制备
先向反应瓶中加入THF(10 mL),加入40 mL吲哚和7.2 g(61.6 mmol) 溴乙烷格氏试剂的甲苯溶液,溶液变黑色,40 ℃下反应约1 h。加入40 mL 2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺5 g(28 mmol)的甲苯溶液,约40 min 滴加完毕,溶液红黑色。回流条件下反应约6 h反应完全。降至室温后,加入80mL饱和NH4Cl溶液猝灭反应,用乙酸乙酯萃取(5×50 mL),合并有机相,减压蒸去溶剂,柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=3:1,硅胶200-300目)得到红色固体5.26 g, 收率55.1%
(4)2,3-二(3-吲哚)马来酸酐的的合成
反应路线:
反应步骤:
在25 mL圆底烧瓶中加入双吲哚马来酰亚胺500 mg(1.46 mmol),加入质量浓度为10%的KOH溶液10 mL,回流条件下磁力搅拌约3 h, TLC监测至反应完全。降至室温后,以2 M盐酸猝灭反应,出现大量红色沉淀,至溶液中性,室温下搅拌1 h,用乙酸乙酯萃取(4×20 mL),以饱和碳酸氢钠溶液(3×30 mL)和饱和食盐水(3×30 mL)清洗,以无水硫酸镁干燥,过滤。减压蒸去溶剂,得到红色固体478 mg(100%)。
(5)1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮的合成
反应路线:
反应步骤:
在25 mL圆底烧瓶中加入双吲哚马来酸酐478 mg(1.46 mmol),加入THF(20 mL),滴加水合肼500 mg(10 mmol),溶液由浑浊变清澈,反应放热,回流条件下反应。TLC监测,20 min反应完全。减压蒸去溶剂,用乙酸乙酯萃取,以饱和食盐水清洗(5×50 mL),以无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸去溶剂,柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=1:2 )得到红色固体397.5 mg,收率 80%。
(6)3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物的合成
反应路线:
反应步骤:
在25 mL圆底烧瓶中加入1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮68.4 mg(0.2 mmol)和异丙醇5 mL,溶液为红色,加入取代异硫氰酸酯类化合物(0.2 mmol),回流条件下反应,TLC跟踪,反应结束后,放置至室温,减压蒸去溶剂,柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=10:3,硅胶200-300目),得(深)红色固体,收率70%-92%。原料不同,对应的产物分别为:
3a、
1-(3,4-di(1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-3-phenylthiourea 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.77 (s, 2H), 10.30 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 17.0, 3.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 5H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H). HRMS (ESI), m/z calcd. for C27H19N5O2S ([M+Na]+) 500.1152, found: 500.1152。
3b、
1-(3,4-di(1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-3-(m-tolyl)thiourea 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.78 (s, 2H), 10.26 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.31 – 7.16 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 6.85 (s, 2H), 6.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 – 2.23 (m, 3H). HRMS (ESI), m/z calcd. for C28H21N5O2S ([M+Na]+) 514.1308, found: 514.1301。
3c、
1-(3,4-di(1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-3-(p-tolyl)thiourea 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.83 (s, 2H), 10.30 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.89 (s, 2H), 6.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H) HRMS (ESI), m/z calcd. for C28H21N5O2S ([M+Na]+) 514.1308, found: 514.1291。
3d、
1-(2-chlorophenyl)-3-(3,4-di(1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)thiourea 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.77 (s, 2H), 10.25 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 6.99 (s, 3H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 4.9 Hz, 2H). HRMS (ESI), m/z calcd. for C27H18ClN5O2S ([M+Na]+) 534.0762, found: 534.0797。
3e、
1-(3-chlorophenyl)-3-(3,4-di(1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)thiourea 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.78 (s, 2H), 10.38 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 – 7.35 (m, 4H), 7.29 – 7.17 (m, 1H), 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H). HRMS (ESI), m/z calcd. for C27H18ClN5O2S ([M+Na]+) 534.0762, found: 534.0743。
3f、
1-(4-chlorophenyl)-3-(3,4-di(1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)thiourea 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.79 (s, 2H), 10.35 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.78 (d, J = 27.8 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 6.83 (s, 2H), 6.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H). HRMS (ESI), m/z calcd. for C27H18ClN5O2S ([M+Na]+) 534.0762, found: 534.0733。
3g、
1-(3,4-di(1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-3-(2-fluorophenyl)thiourea 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.77 (s, 2H), 10.17 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 16.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.28 – 7.11 (m, 2H), 7.02 – 6.96 (m, 2H), 6.86 – 6.77 (m, 2H), 6.69 – 6.61 (m, 2H). HRMS (ESI), m/z calcd. for C27H18FN5O2S ([M+Na]+) 518.1057, found: 518.1057。
3h、
1-(3,4-di(1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-3-(3-fluorophenyl)thiourea 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.78 (s, 2H), 10.37 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.36 (t, J = 24.6 Hz, 4H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 6.83 (s, 2H), 6.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H). HRMS (ESI), m/z calcd. for C27H18FN5O2S ([M+Na]+) 518.1057, found: 518.1050。
3i、
1-(3,4-di(1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-3-(4-fluorophenyl)thiourea 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.77 (s, 2H), 10.30 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.78 (d, J = 26.0 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.20 (s, 2H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H). HRMS (ESI), m/z calcd. for C27H18FN5O2S ([M+Na]+) 518.1057, found: 518.1047。
3j、
1-(3,4-di(1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-3-(3-methoxyphenyl)thiourea 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.79 (d, J = 18.7 Hz, 2H), 10.53 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.83 – 6.75 (m, 3H), 6.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 5.7 Hz, 3H). HRMS (ESI), m/z calcd. for C28H21N5O3S ([M+Na]+) 530.1257, found: 530.1225。
3k、
1-(3,4-di(1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-3-(3-nitrophenyl)thiourea 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.79 (s, 2H), 10.59 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.84 (s, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.84 (s, 2H), 6.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H). HRMS (ESI), m/z calcd. for C27H18N6O4S ([M+Na]+) 545.1002, found: 545.1002。
3l、
1-(4-bromophenyl)-3-(3,4-di(1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)thiourea 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.78 (s, 2H), 10.34 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 – 7.34 (m, 4H), 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.66 (dd, J = 14.9, 7.3 Hz, 2H). HRMS (ESI), m/z calcd. for C27H18BrN5O2S ([M+Na]+) 578.0257, found: 578.0251。
3m、
1-(3,4-di(1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-3-(naphthalen-1-yl)thiourea 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.76 (s, 2H), 10.57 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 18.4, 8.7 Hz, 3H), 7.83 (s, 2H), 7.55 (s, 4H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.66 (t, J = 7.7 Hz, 2H). HRMS (ESI), m/z calcd. for C31H21N5O2S ([M+Na]+) 550.1308, found: 550.1308。
3n、
1-benzyl-3-(3,4-di(1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)thiourea
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.75 (s, 2H), 9.73 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.41 – 7.25 (m, 7H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H). HRMS (ESI), m/z calcd. for C28H21N5O2S ([M+Na]+) 514.1308, found: 514.1302。
3o、
1-allyl-3-(3,4-di(1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)thiourea
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.72 (s, 2H), 9.60 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.66 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.14 (s, 2H). HRMS (ESI), m/z calcd. for C24H19N5O2S ([M+Na]+) 464.1152, found: 464.1154。
3p、
1-(3,4-di(1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-3-(pyridin-3-yl)thiourea 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.80 (s, 2H), 10.50 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.84 (s, 2H), 6.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H). HRMS (ESI), m/z calcd. for C26H18N6O2S ([M+Na]+) 501.1104, found: 501.1104。
3q、
1-cyclohexyl-3-(3,4-di(1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)thiourea 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.73 (s, 2H), 9.33 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.58 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 9.4 Hz, 5H). HRMS (ESI), m/z calcd. for C27H25N5O2S ([M+Na]+) 506.1621, found: 506.1616。
活性研究
初步的生物活性测试表明,3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮-1-氨基硫脲类化合物对细胞周期分裂蛋白25B(CDC 25B)有很好的抑制作用,3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮-1-氨基硫脲类化合物对CDC 25B抑制率见下表。
3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮-1-氨基硫脲类化合物对CDC 25B抑制率
以上实施例仅为说明本发明的技术思想,不能以此限定本发明的保护范围,凡是按照本发明提出的技术思想,在技术方案基础上所做的任何改动,均落入本发明保护范围之内。
Claims (4)
1.具有抗癌活性的3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物,其特征在于是以取代异硫氰酸酯类化合物R-NCS和1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮 为原料制备而成的,其结构通式如下:
,其中R为、、、、、、、、、、、、、、、或。
2.一种权利要求1所述的具有抗癌活性的3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物的制备方法,其特征在于具体合成步骤为:在反应容器中先加入1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮和异丙醇,然后加入取代异硫氰酸酯类化合物,于回流条件下反应,TLC跟踪,反应结束后,放置至室温,减压蒸去溶剂,柱层析分离得到红色固体3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物,其中1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮与取代异硫氰酸酯类化合物的摩尔比为1:1,反应方程式为:
,
其中取代异硫氰酸酯类化合物为以下所列结构中的一种:、、、、、、、、、、、、、、、或。
3. 根据权利要求2所述的具有抗癌活性的3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物的制备方法,其特征在于所述的1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮是由以下方法制备而成的:
(1)2,3-二氯马来酐的合成
在反应容器中加入马来酐,冰浴条件下加入二氯亚砜,磁力搅拌均匀,用恒压滴液漏斗滴加吡啶,滴加完毕后,冰浴条件下继续搅拌反应,然后撤去冰浴,油浴加热回流,减压蒸去残留的二氯亚砜,得到黄色蜡状固体,用甲苯进行浸取,抽滤,得黄色滤液,反复数次至固体泛白为止,合并滤液,减压蒸去溶剂后得到粗产品2,3-二氯马来酐;
(2)2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺的合成
向反应容器中加入2,3-二氯马来酐、甲胺盐酸盐和冰乙酸,回流条件下磁力搅拌反应,TLC跟踪检测至反应完全,溶液暗褐色,降至室温后加水,以乙酸乙酯萃取,依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水清洗,减压蒸去溶剂,得褐色粗品,柱层析分离得到白色片状固体2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺;
(3)2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺的合成
a溴乙烷格氏试剂的制备,N2保护下,向反应容器中加入镁条和无水乙醚,并滴加溴乙烷,微热引发反应后剧烈搅拌,滴加溴乙烷使溶剂保持微沸状态,滴加完毕补加无水乙醚,回流使反应充分,得烟灰色溴乙烷格氏试剂,
b吲哚格氏试剂的制备及2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺的制备,先向反应容器中加入四氢呋喃、吲哚和溴乙烷格氏试剂的甲苯溶液,溶液变黑色,40 ℃反应,然后加入2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺的甲苯溶液,滴加完毕,溶液红黑色,回流条件下反应完全,降至室温,加入饱和NH4Cl溶液猝灭反应,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,减压蒸去溶剂,柱层析分离得到红色固体2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺;
(4)2,3-二(3-吲哚)马来酸酐的的合成
在反应容器中加入双吲哚马来酰亚胺和质量浓度为10%的 KOH溶液 ,回流条件下磁力搅拌反应,TLC监测至反应完全,降至室温,用摩尔浓度为2mol/L的盐酸猝灭反应,出现红色沉淀,至溶液中性,室温下搅拌,用乙酸乙酯萃取,依次以饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水清洗,以无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸去溶剂,得到红色固体2,3-二(3-吲哚)马来酸酐;
(5)1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮的合成
在反应容器中加入双吲哚马来酸酐和四氢呋喃,滴加水合肼,溶液由浑浊变清澈,加热至回流条件下反应,TLC监测至反应完全,减压蒸去溶剂,用乙酸乙酯萃取,以饱和食盐水洗,以无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸去溶剂,柱层析分离得到红色固体1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮。
4. 一种抗癌药物组合物,其特征在于包括权利要求1所述的具有抗癌活性的3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物或/和其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510137912.8A CN104710412B (zh) | 2015-03-27 | 2015-03-27 | 具有抗癌活性的3,4‑二(3‑吲哚)‑2,5‑二酮‑1‑吡咯胺硫脲类化合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510137912.8A CN104710412B (zh) | 2015-03-27 | 2015-03-27 | 具有抗癌活性的3,4‑二(3‑吲哚)‑2,5‑二酮‑1‑吡咯胺硫脲类化合物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104710412A true CN104710412A (zh) | 2015-06-17 |
CN104710412B CN104710412B (zh) | 2017-03-22 |
Family
ID=53410195
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510137912.8A Expired - Fee Related CN104710412B (zh) | 2015-03-27 | 2015-03-27 | 具有抗癌活性的3,4‑二(3‑吲哚)‑2,5‑二酮‑1‑吡咯胺硫脲类化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104710412B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108026097A (zh) * | 2015-07-02 | 2018-05-11 | 肖恩·布雷迪 | 吲哚并吡咯啉抗肿瘤药物 |
CN115010715A (zh) * | 2022-06-24 | 2022-09-06 | 河南师范大学 | 3-(吲哚-2-基)琥珀酰亚胺和吲哚并苯并二氮卓类化合物的合成方法及抗癌活性 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3048585A (en) * | 1960-10-25 | 1962-08-07 | John H Billman | N-aralkylideneaminomaleimides |
CN1228082A (zh) * | 1996-08-23 | 1999-09-08 | 伊莱利利公司 | 双吲哚基马来酰亚胺的合成 |
CN102125578A (zh) * | 2010-11-24 | 2011-07-20 | 河南师范大学 | 具有抗癌活性的蝴蝶霉素类似物及合成方法 |
CN102603824A (zh) * | 2011-12-15 | 2012-07-25 | 河南师范大学 | 具有抗癌活性的3’-叠氮基柔红霉素-13-缩氨基(硫)脲类新化合物和制备方法 |
-
2015
- 2015-03-27 CN CN201510137912.8A patent/CN104710412B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3048585A (en) * | 1960-10-25 | 1962-08-07 | John H Billman | N-aralkylideneaminomaleimides |
CN1228082A (zh) * | 1996-08-23 | 1999-09-08 | 伊莱利利公司 | 双吲哚基马来酰亚胺的合成 |
CN102125578A (zh) * | 2010-11-24 | 2011-07-20 | 河南师范大学 | 具有抗癌活性的蝴蝶霉素类似物及合成方法 |
CN102603824A (zh) * | 2011-12-15 | 2012-07-25 | 河南师范大学 | 具有抗癌活性的3’-叠氮基柔红霉素-13-缩氨基(硫)脲类新化合物和制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
刘小余等: ""吲哚类抗癌化合物的研究进展"", 《精细化工中间体》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108026097A (zh) * | 2015-07-02 | 2018-05-11 | 肖恩·布雷迪 | 吲哚并吡咯啉抗肿瘤药物 |
CN115010715A (zh) * | 2022-06-24 | 2022-09-06 | 河南师范大学 | 3-(吲哚-2-基)琥珀酰亚胺和吲哚并苯并二氮卓类化合物的合成方法及抗癌活性 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104710412B (zh) | 2017-03-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Yahaya et al. | Improved one-pot synthetic conditions for synthesis of functionalized fluorescent coumarin-thiophene hybrids: Syntheses, DFT studies, photophysical and thermal properties | |
CA2908098A1 (en) | Mk2 inhibitors and uses thereof | |
CN102762549A (zh) | 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
Hingane et al. | An efficient new route towards biologically active isocryptolepine and γ-carboline derivatives using an intramolecular thermal electrocyclization strategy | |
Csókás et al. | Synthesis, spectroscopy, X-ray analysis and in vitro antiproliferative effect of ferrocenylmethylene-hydrazinylpyridazin-3 (2H)-ones and related ferroceno [d] pyridazin-1 (2H)-ones | |
Godlewska et al. | Biological evaluation of ω-(dialkylamino) alkyl derivatives of 6H-indolo [2, 3-b] quinoline-novel cytotoxic DNA topoisomerase II inhibitors | |
Abaszadeh et al. | Two ligand oxidio-vanadium (IV) complexes as novel efficient catalysts in multicomponent reactions for synthesis of tetrahydrobenzopyran derivatives | |
CN105017259A (zh) | 含有三氟甲基的喹唑啉酮衍生物及其制备方法和应用 | |
CN106083850B (zh) | 一类嘧啶并萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用 | |
CN112812122A (zh) | 一种选择性合成β-吲哚-α,β-不饱和羰基化合物和吡喃并[2,3-b]吲哚的方法 | |
Lavrard et al. | Design of granulatimide and isogranulatimide analogues as potential Chk1 inhibitors: Study of amino-platforms for their synthesis | |
CN110372703A (zh) | 五元杂环并嘧啶类化合物及其用途 | |
CN104710412A (zh) | 具有抗癌活性的3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物及其制备方法和应用 | |
CN108329324B (zh) | 一种六环螺吲哚啉化合物及其制备方法 | |
Gál et al. | Iodine-catalyzed stepwise [4+ 2] cycloaddition of phenothiazine-and ferrocene-containing Schiff bases with DHP promoted by microwave irradiation | |
Singh et al. | Synthesis of substituted 3-methylene-2-pyridones from Baylis–Hillman derivatives and its application for the generation of 2-pyridone substituted spiroisoxazolines | |
Kuznetsov et al. | New enolate-carbodiimide rearrangement in the concise synthesis of 6-amino-2, 3-dihydro-4-pyridinones from homoallylamines | |
Wood et al. | Ring closing metathesis strategies towards functionalised 1, 7-annulated 4, 6-dimethoxyindoles | |
Yue et al. | First synthesis of novel 3, 3′-bipyridazine derivatives as new potent antihepatocellular carcinoma agents | |
Someşan et al. | New organotin (IV) bromides containing potential donor ligands. Synthesis, characterization and supramolecular architecture | |
Manchukonda et al. | Synthesis and click reaction of tubulin polymerization inhibitor 9-azido-α-noscapine | |
Somei et al. | Technology, Kanazawa University, Kakuma-machi, Kanazawa, 920-1192, Japan e-mail address: someiGp. kanazawa-u. ac. jp | |
CN106432043B (zh) | 2,3-吲哚二酮-3-n-烯基硝酮衍生物及其合成方法和应用 | |
CN106432250A (zh) | 具有抗癌活性的吲哚[2,3‑a]吡咯[3,4‑c]咔唑‑5,7‑二酮‑6‑缩氨基硫脲类化合物及其制备方法和应用 | |
Fu et al. | Novel and efficient synthesis of substituted quinoline-1-oxides and the complex compounds SnL2Cl2 (L= 2-aminoquinoline-1-oxides) with the aid of stannous chloride |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20170322 Termination date: 20200327 |