CN104693001B - 一种药物中间体稠环类化合物的合成方法 - Google Patents
一种药物中间体稠环类化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种式(III)所示稠环类化合物的合成方法，所述方法包括在惰性氛围中，向溶剂中加入式(I)化合物、式(II)化合物、亚硝基异戊酯、n‑B u4NI和碱，搅拌下加入助剂和添加剂，在70‑100℃下搅拌反应8‑12小时，反应完毕后减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱分离，收集洗脱液并减压除去洗脱溶剂，得到所述式(III)化合物，其中，R1和R2独立地为H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或卤素；R3为苯基、萘基或吡啶基。所述方法通过碱、溶剂、助剂和添加剂的合适选择与组合，从而产生了协同效果，可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成领域具有十分广泛的工业应用潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种稠环化合物的合成方法，更具体地涉及一种药物中间体稠环类化合物的合成方法属于有机合成和医药中间体合成领域。
背景技术
稠环化合物如萘、蒽、菲等化合物由于其普遍存在的生物活性而受到医药研发人员的重视与关注，也正是因为稠环类化合物是一类重要的芳香性化合物，已经被广泛地应用于药物设计与合成、材料研发领域。
正是由于稠环类化合物的如此优秀性能和潜力，因而研究稠环类化合物及其衍生物的新型合成方法也一直是有机化学合成工作者所十分关切的热点问题。
到目前为止，现有技术中已经存在多种稠环类化合物的制备工艺，其从多个角度研究了多种稠环类化合物所适合的合成方法。例如：
Xiao Tiebo等(“Phenanthrene Synthesis by Eosin Y-Catalyzed,VisibleLight-Induced[4+2]Benzannulation of Biaryldiazonium Salts with Alkynes”,Adv.Synth.Catal.,2012,354,3195-3199)报道了一种无金属催化的、可见光诱导的二芳基偶氮盐的[4+2]苯并环化反应。其方程式如下：
Ye Fei等(“Expeditious Synthesis of Phenanthrenes via CuBr2-CatalyzedCoupling of Terminal Alkynes and N-Tosylhydrazones Derived from O-Formyl Biphenyls”,Organic Letters,2011,13,5020-5023)公开了一种苄CuBr2催化的偶联/环化反应，其衍生于邻甲酰基联苯的N-对甲苯磺酰腙为原料，反应式如下所示：
Kwon Yongseok等(“Expedient Synthesis of Phenanthrenes via In(III)-Catalyzed 6-Exo-DigCycloisomerization”,Organic Letters,2013,15,920-923)报道了一种In(III)催化的制备菲类化合物的反应，其具有反应高效、底物适用范围广的优点，其反应式如下：
如上所述，尽管现有技术中已经公开了各种类型的稠环类化合物的制备方法，但这些方法仍然不能满足医药、化工合成领域的生产需求，这是由于其固有的生产效率低、原料不能充分利用等诸多问题。
有鉴于此，本发明人通过大量的实验研究而旨在提供了一种稠环类化合物的新型合成方法，达到了收率高、反应迅速的目的，具有十分广泛的工业应用前景。
发明内容
针对上述存在的诸多缺陷，本发明人在付出了大量的创造性劳动后，经过深入研究而开发了一种稠环类化合物的合成方法，从而完成了本发明。
具体而言，本发明提供了一种下式(III)所示稠环类化合物的合成方法，所述方法包括：惰性氛围中，向溶剂中加入式(I)化合物、式(II)化合物、亚硝基异戊酯、n-Bu4NI(四正丁基碘化铵)和碱，搅拌下再加入助剂和添加剂，在70-100℃下搅拌反应8-12小时，反应完毕后减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱分离，收集洗脱液并减压除去洗脱溶剂，得到所述式(III)化合物，
其中，R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
R3为苯基、萘基或吡啶基，且所述苯基、萘基或吡啶基任选被C1-C6烷基或卤素取代。
在本发明的所述方法中，C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
在本发明的所述方法中，C1-C6烷氧基则是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述方法中，卤素为氟、氯、溴或碘原子。
在本发明的所述方法中，所述碱为乙酸钠、乙酸铯、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钾中的任意一种，最优选为乙醇钾。
在本发明的所述方法中，所述助剂为下式Z1-Z3中的任何一种，
最优选为Z1。
在本发明的所述方法中，所述添加剂为冠醚类化合物，例如为15-冠-5、18-冠-6、二环己基并-18-冠-6、二苯并-15-冠-5等中的任何一种，最优选为二苯并-15-冠-5。
在本发明的所述方法中，所述溶剂为甲苯、乙腈、三氟甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任意一种，最优选为乙腈。
在本发明的所述方法中，所述溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可对其用量进行合适的选择，例如可根据使得后处理易于进行、足以反应顺利进行即可。
在本发明的所述方法中，所述式(I)与式(II)化合物的摩尔比为1:2.5-4，例如可为1:2.5、1:3、1:3.5或1:4。
在本发明的所述方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-1.3，例如可为1:1、1:1.1、1:1.2或1:1.3。
在本发明的所述方法中，所述式(I)化合物与亚硝酸异戊酯的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述方法中，所述式(I)化合物与Bu4NI的摩尔比为1:0.08-0.12，例如可为1:0.08、1:0.09、1:0.1、1:0.11或1:0.12。
在本发明的所述方法中，所述助剂的用量为式(I)化合物摩尔量的7-10％，例如可为7％、8％、9％或10％。
在本发明的所述方法中，所述添加剂的用量为式(I)化合物摩尔量的4-8％，例如可为4％、6％或8％。
在本发明的所述方法中，所述惰性气氛例如可为氮气气氛或氩气气氛。
在本发明的所述方法中，所述硅胶柱色谱分离使用的硅胶可为200-300目硅胶，所使用的洗脱液为体积比为1:2-4的正己醇与氯仿的混合溶剂，经TLC检测，合并相同组分，除去洗脱溶剂，便可得到目标化合物。
如上所述，本发明提供了一种稠环类化合物的合成方法，所述方法通过核实碱、助剂和添加剂的选择和组合以及协同作用，从而以高产率得到了目的产物，解决了现有技术中产率过低的问题，在药物中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
其中，在下面的所有实施例中，Me表示甲基。
实施例1
在氮气惰性氛围中，向反应器中的适量溶剂乙腈中加入100mmol上式(I)化合物、250mmol上式(II)化合物、200mmol亚硝基异戊酯、8mmoln-Bu4NI和100mmol乙醇钾，搅拌下再加入7mmol Z1(即上述结构式的Z1，下同)和4mmol二苯并-15-冠-5，在70℃下搅拌反应12小时，反应完毕后减压蒸馏除去溶剂，用200-300目的硅胶柱色谱分离(所使用的洗脱液为体积比为1:2的正己醇与氯仿的混合溶剂)，收集洗脱液并减压除去洗脱溶剂，便可得到上式(III)目标化合物，收率为96.3％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.64(d,J＝8.9Hz,1H),8.44-8.37(m,1H),7.86(d,J＝2.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.56(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.54-7.41(m,6H),2.66(s,3H)。
MS m/z：302.08(M+1,100)。
实施例2
在氮气惰性氛围中，向反应器中的适量溶剂乙腈中加入100mmol上式(I)化合物、300mmol上式(II)化合物、220mmol亚硝基异戊酯、12mmoln-Bu4NI和120mmol乙醇钾，搅拌下再加入10mmol Z1和6mmol二苯并-15-冠-5，在80℃下搅拌反应10小时，反应完毕后减压蒸馏除去溶剂，用200-300目的硅胶柱色谱分离(所使用的洗脱液为体积比为1:3的正己醇与氯仿的混合溶剂)，收集洗脱液并减压除去洗脱溶剂，便可得到上式(III)目标化合物，收率为95.9％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,)δ:8.78(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),8.52(d,J＝1.6Hz,1H),7.93(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.68-7.61(m,2H),7.53(ddd,J＝8.2,6.9,1.3Hz,1H),7.49-7.36(m,4H),7.33-7.25(m,1H),2.66(s,3H),2.45(s,3H)。
MS m/z：282.14(M+1,100)。
实施例3
在氮气惰性氛围中，向反应器中的适量溶剂乙腈中加入100mmol上式(I)化合物、400mmol上式(II)化合物、300mmol亚硝基异戊酯、10mmoln-Bu4NI和130mmol乙醇钾，搅拌下再加入8mmol Z1和8mmol二苯并-15-冠-5，在90℃下搅拌反应9小时，反应完毕后减压蒸馏除去溶剂，用200-300目的硅胶柱色谱分离(所使用的洗脱液为体积比为1:4的正己醇与氯仿的混合溶剂)，收集洗脱液并减压除去洗脱溶剂，便可得到上式(III)目标化合物，收率为96.5％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.81(d,J＝8.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.03-7.94(m,2H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.66-7.33(m,9H),2.74(s,3H)。
MS m/z：318.14(M+1,100)。
实施例4
在氮气惰性氛围中，向反应器中的适量溶剂乙腈中加入100mmol上式(I)化合物、350mmol上式(II)化合物、250mmol亚硝基异戊酯、9mmoln-Bu4NI和110mmol乙醇钾，搅拌下再加入9mmol Z1和5mmol二苯并-15-冠-5，在100℃下搅拌反应8小时，反应完毕后减压蒸馏除去溶剂，用200-300目的硅胶柱色谱分离(所使用的洗脱液为体积比为1:3的正己醇与氯仿的混合溶剂)，收集洗脱液并减压除去洗脱溶剂，便可得到上式(III)目标化合物，收率为96.1％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.82(d,J＝4.9Hz,1H),8.77(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),8.58-8.51(m,1H),8.09(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.88-7.81(m,3H),7.73-7.64(m,2H),7.59-7.53(m,1H),7.46(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.43-7.34(m,1H),2.68(s,3H)。
MS m/z：270.12(M+1,100)。
实施例5-20：碱的考察
实施例5-8：将实施例1-4中的乙醇钾分别替换为乙酸钠外，其它操作均不变，而实施了实施例5-8。
实施例9-12：将实施例1-4中的乙醇钾分别替换为乙酸铯外，其它操作均不变，而实施了实施例9-12。
实施例13-16：将实施例1-4中的乙醇钾分别替换为乙醇钠外，其它操作均不变，而实施了实施例13-16。
实施例17-20：将实施例1-4中的乙醇钾分别替换为异丙醇钾外，其它操作均不变，而实施了实施例17-20。
结果见下表1。
表1：碱的影响
由此可见，其中碱的类型对于反应结果有着显著的影响，即便是与乙醇钾非常类似的乙醇钠或者异丙醇钾，其产率仍有大幅度降低，这证明了乙醇钾具有最好的效果。
实施例21-28：助剂的考察
实施例21-24：将实施例1-4中的助剂由Z1分别替换为Z2外，其它操作均不变，而实施了实施例21-24。
实施例25-28：将实施例1-4中的助剂由Z1分别替换为Z3外，其它操作均不变，而实施了实施例25-28。
具体结果见下表2。
表2：助剂的影响
由此可见，助剂同样对于反应结果有着显著的影响，其中助剂Z1具有最好的效果。
实施例29-40：添加剂的考察
实施例29-32：将实施例1-4中的添加剂由二苯并-15-冠-5分别替换为15-冠-5外，其它操作均不变，而实施了实施例29-32。
实施例33-36：将实施例1-4中的添加剂由二苯并-15-冠-5分别替换为18-冠-6外，其它操作均不变，而实施了实施例33-36。
实施例37-40：将实施例1-4中的添加剂由二苯并-15-冠-5分别替换为二环己基并-18-冠-6外，其它操作均不变，而实施了实施例37-40。
具体结果见下表3。
表3：添加剂的影响
由此可见，在同为冠醚类的添加剂中，只有二苯并-15-冠-5才能取得最好的技术效果，其它冠醚类添加剂都导致产率有一定程度的降低。
实施例41-60：溶剂的考察
实施例41-44：将实施例1-4中的溶剂由乙腈分别替换为甲苯外，其它操作均不变，而实施了实施例41-44。
实施例45-48：将实施例1-4中的溶剂由乙腈分别替换为三氟甲苯外，其它操作均不变，而实施了实施例45-48。
实施例49-52：将实施例1-4中的溶剂由乙腈分别替换为二氧六环外，其它操作均不变，而实施了实施例49-52。
实施例53-56：将实施例1-4中的溶剂由乙腈分别替换为二甲基甲酰胺外，其它操作均不变，而实施了实施例53-56。
实施例57-60：将实施例1-4中的溶剂由乙腈分别替换为二甲基亚砜外，其它操作均不变，而实施了实施例57-60。
具体结果见下表4。
表4：溶剂的影响
由此可见，溶剂同样对产物产率有着一定的影响，其中乙腈具有最好的效果，而其它溶剂如甲苯、三氟甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等都将导致产率有着一定程度的降低。
综上所述，本发明的合成稠环类化合物的合成方法中，通过碱、溶剂、助剂和添加剂的合适选择与组合，从而产生了协同效果，可以高产率得到目的产物。而当改变其中任何一种组分时，都将导致产率有一定程度的降低，对于具有最佳组合的本发明所述方法，在医药中间体合成领域具有十分广泛的工业应用潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种下式(III)所示稠环类化合物的合成方法，所述方法包括：惰性氛围中，向溶剂中加入式(I)化合物、式(II)化合物、亚硝基异戊酯、n-Bu4NI和碱，搅拌下再加入助剂和添加剂，在70-100℃下搅拌反应8-12小时，反应完毕后减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱分离，收集洗脱液并减压除去洗脱溶剂，得到所述式(III)化合物，
其中，R1和R2各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
R3为苯基、萘基或吡啶基，且所述苯基、萘基或吡啶基任选被C1-C6烷基或卤素取代；
所述碱为乙醇钾；
所述助剂为下式Z1，
所述添加剂为二苯并-15-冠-5。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂为甲苯、乙腈、三氟甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂为乙腈。
4.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)与式(II)化合物的摩尔比为1:2.5-4。
5.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-1.3。
6.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与亚硝酸异戊酯的摩尔比为1:2-3。
7.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与Bu4NI的摩尔比为1:0.08-0.12。
8.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述助剂的用量为式(I)化合物摩尔量的7-10％；所述添加剂的用量为式(I)化合物摩尔量的4-8％。
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