CN104684572B - 用于预防对乳蛋白过敏和用于诱导口服耐受的低变应原性交联蛋白 - Google Patents

用于预防对乳蛋白过敏和用于诱导口服耐受的低变应原性交联蛋白 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于预防对乳蛋白过敏或用于诱导对乳蛋白的口服耐受的低变应原性交联蛋白，所述交联蛋白选自交联酪蛋白，交联酪蛋白盐和它们的组合。本发明还提供了用于预防对乳蛋白过敏或用于诱导对乳蛋白的口服耐受的营养组合物。

Description

用于预防对乳蛋白过敏和用于诱导口服耐受的低变应原性交 联蛋白
发明领域
本发明涉及用于预防对乳蛋白，如牛乳蛋白，过敏或用于诱导对这种蛋白的口服耐受的低变应原性交联蛋白。本发明还涉及营养组合物，所述组合物包含用于预防对乳蛋白过敏或用于诱导对乳蛋白的口服耐受的低变应原性交联蛋白，以及涉及低变应原性营养组合物。
发明背景
在大多数情况下，与食物中的蛋白的反应导致食物过敏，其中在一生中最早出现的通常为牛乳过敏。各种牛乳蛋白，例如，β乳球蛋白、酪蛋白、α-乳清蛋白和血清白蛋白已被确定为过敏原(Wal,J.M.(1998)Cow's milk allergens,Allergy,53,1013-1022)。还从牛乳中得到的蛋白质，如酪蛋白，已被确认为过敏原。
在生命的早期，人的免疫系统还在形成，以及可能无法形成对食物性抗原的(口服)耐受。其结果是：人类个体(如婴儿或儿童)对膳食蛋白显示夸张的免疫应答，并对其形成过敏应答。
通常，易感婴儿或儿童第一次遇到包含潜在过敏原的新食物之后立即形成食物过敏。除了其母亲的乳汁之外，人类婴儿通常遇到的第一种膳食蛋白是牛乳蛋白，以及如上所指出，牛乳蛋白是人类婴儿最常见的食物过敏原。人们通常接受如下观点：对牛乳过敏的婴儿也具有增加的形成对其它膳食蛋白(如蛋和谷物蛋白)的风险。所有这些过敏可能临床地表现为特应性疾病，如特应性皮炎、肠问题、湿疹和哮喘。因此，需要预防或治疗这样的过敏。
不打算限于任何理论，人们相信，在易于食物过敏的人体中，源于食物的蛋白为初次致敏作用之后的诱导1型(急性)超敏反应的原因。导致食物过敏的对食物蛋白的1型过敏反应的主要特征在于免疫应答的T辅助细胞2(Th2)的极化，导致生成过敏原特异性的IgE(致敏阶段)。
IgE结合到位于肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的高亲和力受体FcsεRl，接着通过特异性过敏原的受体的后续交联引起脱粒(效应器/激发阶段)。在特定的食物摄入之后的几分钟至一小时内，介质(如组胺、白细胞三烯和细胞因子类)的释放导致涉及皮肤、胃肠道、气道的临床症状并在某些时候导致过敏反应。
从膳食的角度看，因而需要预防形成对乳蛋白，如牛乳蛋白，过敏。这是重要的，因为通常牛乳或来自其它哺乳动物的乳被用来补充或完全代替人母乳来喂养婴儿。
一般而言，推迟与完整乳蛋白(intact milk protein)的接触预防个体形成对乳蛋白(如牛乳蛋白)过敏。基本上，存在两种方法来推迟与完整乳蛋白的接触。
第一种方式是完全避免含有乳蛋白的食物。然而，这样的饮食具有依从性低的缺点，因为可用的食品是非常有限的。此外，对于婴幼儿而言，基于牛乳蛋白的配方已被确定为人类母乳的最佳替代品。
预防形成对牛乳蛋白质过敏的第二种方式是：通过蛋白的构象变化来隐蔽、破坏或暴露过敏的抗原决定位，或者通过改善位于蛋白内的隐蔽抗原决定位接近胃肠道酶来改变过敏性能(Guo et al.,(1995),Susceptibility ofβ-lactoglobulin and sodiumcaseinate to proteolysis by pepsin and trypsin.,Journal of Dairy Science,78,2336-244)。
一种常用的方法是广泛水解(潜在的)过敏性食物蛋白。然而，大多数情况下，这些种类的产物具有较差的味道和差的功能特性，如不溶性，受损的乳化能力，和/或差的流变性能。此外，通过广泛水解，这些蛋白可能会失去其诱导口服耐受的能力。这意味着所述个体在摄取完整蛋白时将仍然容易形成过敏。
预防食物过敏的另一种方式是通过在几周时间内向人个体给予相对少量的过敏蛋白(如牛乳蛋白)的方式以诱导口服耐受。它也可能是以形成(轻微)改变形式将过敏蛋白给予有过敏风险的个体。基于此目的，给予(部分地)水解蛋白。
在Fritsche等人的著作(J.Allergy Clin.Immunol,Vol 100,No.2,pages 266-273,1997)显示使用具有18％的水解度的酶水解的乳蛋白能够诱导对完整牛乳蛋白的口服耐受。这些实验的结果表明：使用这种水解的牛乳蛋白饲养的大鼠抑制了过敏反应，其中，与未处理的蛋白相比，所述大鼠的变应原性已经降低了超过100倍。
此外，在van Esch等人(Pedriatic allergy and immunology,2011:22:820-826)显示乳清蛋白水解产物具有诱导对乳清的口服耐受的能力。
然而，如上面所指出，食物蛋白，特别是牛乳蛋白的酶水解导致差的味道和差的功能性和/或流变性质，其中酪蛋白水解的食品的情形下更严重。这种差的味道和缺乏良好的功能性和/或流变性质不得不用其它成分掩蔽，这进一步增加了所述方法和产品的成本和复杂性。
降低食物蛋白的抗原性另一种方式是聚合或交联这些蛋白(Clare,D.A.et al.,2007,Transglutaminase polymerization of peanut proteins.Journal ofAgriculture and Food Chemistry,55,432-438)。
在Villas-Boas等人的研究中，已经研究了转谷氨酰胺酶诱导的聚合对β乳球蛋白的抗原性的作用(Villas-Boas,M.B.,et al.2010,The effect of transglutaminase-induced polymerization in the presence of cysteine onβ-lactoglobulinantigenicity,International Dairy Journal,20,6,pp 386-392)。在该研究中，必须使用额外的试剂(例如半胱氨酸)从而能够利用转谷氨酰胺酶处理β乳球蛋白。此外，它显示进行聚合的样品的胃蛋白酶消化不抑制β乳球蛋白的抗原性。
在Stanic等人的文章(Mol.Nutr.Food Res.2010)中已经描述了通过酶处理的酪蛋白的交联。然而，在这篇文章中仅研究了已经形成对酪蛋白过敏的个体。Stanic等人没有公开交联酪蛋白的抗敏性能力，也没有描述预防形成对酪蛋白的过敏，也没有描述交联酪蛋白或酪蛋白盐对诱导口服耐受的潜能。
在乳中的重要的乳蛋白为酪蛋白。酪蛋白构成了牛乳蛋白的约80％，以及构成了人乳蛋白的20％至45％。
鉴于酪蛋白在乳(如牛乳)或乳产品中的相对高含量，对这种蛋白质、其盐类(酪蛋白盐)或其衍生物过敏可能导致相当大的问题。因此，迫切需要预防对这些蛋白的过敏和诱导对它们口服耐受。
发明简述
令人惊奇的是，本发明的发明人已经找到预防对乳蛋白过敏的方法，和对诱导它们，特别是酪蛋白和酪蛋白盐的口服耐受的方法。
本发明人已发现：将交联酪蛋白或交联酪蛋白盐给予倾向于形成乳蛋白过敏的哺乳动物(包括人类个体，如婴儿)显著降低形成对乳蛋白(特别是牛乳蛋白，如酪蛋白或酪蛋白盐)的过敏的致敏作用。因此，预防形成对乳蛋白，如酪蛋白或酪蛋白盐，的过敏。
还发现：交联酪蛋白或交联酪蛋白盐诱导对完整蛋白，即酪蛋白或酪蛋白盐，的口服耐受。因此，提供了通过脱敏疗法预防对乳蛋白，如酪蛋白或酪蛋白盐，的过敏的方法。
当使用已经通过酶处理(如利用转谷氨酰胺酶处理)的已经交联酪蛋白或酪蛋白盐时，已经得到预防对乳蛋白过敏的特别良好的结果。
因此，根据本发明的交联酪蛋白或交联酪蛋白盐可用于在易感人群，如年幼的儿童，例如至多12个月的儿童，优选至多6个月的儿童，中预防过敏，即，预防对乳蛋白(如酪蛋白或酪蛋白盐)的致敏作用(例如测量为减轻的临床相关症状)。而且，它可被用来在这些人群中诱导对乳蛋白，如酪蛋白和酪蛋白盐，的口服耐受。
定义
本文所用的术语“低变应原性”具有其正常的科学含义并且指的是其中没有或只触发轻微的过敏反应的情形。
本文所用的术语“蛋白”指的是包含至少10个氨基酸残基的线性多肽。
本文所用的术语“乳蛋白”指的是存在于来自非人的哺乳动物(如牛(例如奶牛)、山羊、绵羊或骆驼)的乳中的蛋白，或这类蛋白的盐(例如酪蛋白盐)。
术语“牛乳”或“牛乳蛋白”分别指的是来自牛(包括奶牛)的乳或乳蛋白。
本文所用的术语“过敏”具有其正常的科学意义，指的是免疫系统的过敏症病症。
本文所用的术语“酪蛋白”具有其正常的科学含义并且指的是如在哺乳动物的乳中存在的α-酪蛋白、β-酪蛋白、κ-酪蛋白或其组合。
本文所用的术语“酪蛋白盐”具有其正常的科学含义并且指的是由存在于乳中的酪蛋白制备的盐。
本文所用的术语“致敏作用”具有其正常的科学意义，并且指的是通过反复将宿主暴露到潜在过敏原，免疫系统变得更容易应答过敏原的过程。
本文所用的术语“过敏原”具有其正常的科学含义并且是指的是可以引起过敏反应的物质。
本文所用的术语“变应原性”具有其正常的科学意义，并且指的是引起过敏反应的潜在的过敏原。
如本文所用的术语“口服耐受”具有其正常的科学意义，并且指的是其中通过之前口服途径给予过敏原或其衍生物在形成对过敏原正常应答的过程中刺激哺乳动物(例如人类)的免疫系统的主动过程，也称为“口服免疫耐受”。
发明详述
本发明的第一方面涉及用于预防对乳蛋白过敏或用于诱导对乳蛋白(如牛乳蛋白)的口服耐受的交联蛋白，其中所述交联蛋白选自交联酪蛋白，交联酪蛋白盐或它们的组合。
所述交联酪蛋白或交联酪蛋白盐优选地来自于与待预防过敏的乳蛋白来源相同的同种动物。更优选的是，乳蛋白是从牛乳得到的酪蛋白或酪蛋白盐，以及交联酪蛋白或交联酪蛋白盐也是由牛乳得到的。
令人惊讶地，已经发现：已经交联的酪蛋白或酪蛋白盐显示对哺乳动物，特别是人的免疫系统的显著降低的致敏作用。因此，这种交联酪蛋白或酪蛋白盐不会引起对乳蛋白(如牛乳蛋白)的过敏。因此，通过给予这些蛋白的交联形式可以预防形成对乳蛋白(如酪蛋白或酪蛋白盐)过敏。
最重要的是，已经进一步发现：在天然的酪蛋白盐致敏之前口服给予交联酪蛋白或酪蛋白盐诱导口服耐受，表示免疫系统被刺激以形成对乳过敏原(如酪蛋白或酪蛋白盐)的耐受应答。与广泛水解蛋白相比这是一个优点，广泛水解蛋白可以被用于预防致敏作用但不会诱导口服耐受，因为通常这些颗粒太小而不会被免疫系统识别。本发明的交联酪蛋白或酪蛋白盐能够诱导口服耐受，同时它也显著降低致敏作用。
不希望受任何理论的束缚，相信所述交联酪蛋白或酪蛋白盐显著降低这些蛋白质的变应原性，从而预防对这些蛋白的致敏作用和后续的过敏反应。然而，相信交联酪蛋白或酪蛋白盐仍包含一些主动刺激免疫系统以形成对乳过敏原的正常应答的耐受抗原决定位。
在优选的实施方式中，交联酪蛋白或交联酪蛋白盐被用于预防对酪蛋白、酪蛋白盐、乳清蛋白、乳铁蛋白、转铁蛋白或它们的组合的过敏。这些乳蛋白优选来自牛乳。
优选地，根据本发明的交联蛋白被用于预防对酪蛋白、酪蛋白盐或它们的组合的过敏或诱导口服耐受。
在本发明的优选的实施方式中，交联蛋白质已经通过酶处理而交联，优选通过转谷氨酰胺酶处理而交联，更优选微生物转谷氨酰胺酶处理而交联。在更优选的实施方式中，酪蛋白、酪蛋白盐或它们的组合通过利用转谷氨酰胺酶处理而交联。
转谷氨酰胺酶是催化蛋白质中的谷氨酰胺残基的γ甲酰胺基团和赖氨酸的ε氨基之间的酰基转移反应，导致分子间或分子内交联的酶。市售的转谷氨酰胺酶购自f.i.Ajinomoto Foods(日本)。
鉴于上述情况，根据本发明的交联酪蛋白或交联酪蛋白盐优选包含谷氨酰胺残基的γ甲酰胺基团和赖氨酸的ε氨基之间的交联键。
在通过转谷氨酰胺酶交联酪蛋白中使用转谷氨酰胺酶已在WO01/70042中描述，其以引用的方式并入到本文中。然而，该文献中尚未认识到这种交联酪蛋白或酪蛋白盐能够用于预防对乳蛋白过敏，特别是用于预防对由牛乳得到的酪蛋白或酪蛋白盐过敏。
优选地，已经通过将包含5-40wt％的酪蛋白、酪蛋白盐或其组合的组合物(如水溶液)暴露于交联酶，优选转谷氨酰胺酶，来制备交联蛋白，即交联酪蛋白或交联酪蛋白盐。典型地，将0.01-20单位的交联酶/克蛋白，优选转谷氨酰胺酶，加入到这种组合物中，并使其在20-80℃下与在组合物中的酪蛋白或酪蛋白盐反应0.5-12小时。
酪蛋白或酪蛋白盐分子之间交联程度优选使得每个酪蛋白或酪蛋白盐分子形成0.1至2个交联，优选为0.5-1个交联。
在酶促交联之后，所使用的酶，如转谷氨酰胺酶，优选失活。这可以通过加热交联酪蛋白或酪蛋白分子和其中的酶的混合物至给定温度持续一定的时间来实现。如果使用转谷氨酰胺酶，优选通过在90℃或以上加热它们至少3分钟使所述酶失活。
在优选的实施方式中，根据本发明的交联蛋白给予年龄为至多36个月，优选12个月，更优选至多6个月的人个体。在此期间，人的免疫系统正处于发育阶段，并且具有形成对乳蛋白(如牛乳蛋白)过敏的最高风险。因此，非常优选地，仅给予根据本发明的交联蛋白，例如，通过交联酶(如转谷氨酰胺酶)交联的酪蛋白或酪蛋白盐来代替未交联的酪蛋白或酪蛋白盐。这样，避免了人个体的致敏作用，并且预防形成对乳蛋白(如酪蛋白或酪蛋白)的过敏。
此外，通过给予所述交联酪蛋白或酪蛋白盐，可以在这种人中诱导对乳蛋白，例如酪蛋白或酪蛋白盐，的口服耐受。
上述对易患乳蛋白过敏的人个体特别具有意义。例如，具有患有对乳蛋白(如牛乳蛋白)过敏症和/或遭受皮炎和/或湿疹的亲属，如父母、兄弟或姐妹，的人个体。
本发明的第二方面涉及如上所述的低变应原性交联酪蛋白或交联酪蛋白盐用于预防对乳蛋白，特别是对牛乳蛋白，更特别地对由牛乳得到的酪蛋白或酪蛋白盐，过敏的用途。优选地，交联酪蛋白或交联酪蛋白盐也是由牛乳得到。
本发明的第三方面涉及如上所述的低变应原性交联酪蛋白或交联酪蛋白盐用于诱导哺乳动物，优选人，最优选婴儿，如至多12个月，优选至多6个月的人，对乳蛋白的口服耐受的用途。优选地，交联酪蛋白或交联酪蛋白盐是由牛乳得到。
本发明的第四方面涉及用于预防对乳蛋白(如酪蛋白和酪蛋白盐)过敏的方法，以及涉及用于诱导对这种蛋白质的口服耐受的方法，其中所述方法包括向人个体，优选至多36个月的人个体、优选12个月的人个体、最优选至多6个月的人个体，给予上述的交联酪蛋白或交联酪蛋白盐。
本发明的第五个方面涉及用于预防对乳蛋白(如酪蛋白或酪蛋白)过敏或用于诱导对这种蛋白的口服耐受的营养组合物，其中所述营养组合物包含选自交联酪蛋白、交联酪蛋白盐及其组合中的低变应原性交联酪蛋白。
根据本发明的组合物优选适合于给予年龄为至多12个月，优选至多6个月的人个体。因此，所述营养组合物优选地配制成用于婴儿的营养组合物。
除了所述交联酪蛋白或酪蛋白盐之外，所述营养组合物可以包含其它常用的食品组分，优选婴儿食品组合物中常用的食品组分，优选低变应原性婴儿食品组合物中使用的食品组分。
优选地，所述营养组合物包含以干物质重量计的：
-10％-15％的蛋白，其中所述蛋白的至少20％，优选至少30％，更优选至少40％，最优选至少50％是交联蛋白，所述交联蛋白选自交联酪蛋白、交联酪蛋白盐和它们的组合；
-50％-65％的碳水化合物；
-22％-30％的脂肪；和任选的
-1％-6％的低聚糖。
在优选的实施方式中，至少80％，更优选90％，最优选所有的蛋白是交联酪蛋白或交联酪蛋白盐。
碳水化合物优选包含按干物质重量计的：25％-60％的乳糖，5％-15％的淀粉，如马铃薯淀粉或玉米淀粉。
在优选的实施方式中，使用的淀粉包含按干物质重量计的5％-20％水解淀粉，如具有15-20的DE值(即右旋糖当量)的麦芽糊精或具有20-40的DE的葡萄糖浆。
在本申请的上下文中，术语脂肪同时包括脂肪和油。优选使用植物脂肪和油，如棕榈油、卡诺拉油、棕榈仁油、大豆油、葵花籽油、椰子油、玉米油或它们的组合。然而，还可以使用鱼油，单细胞油(例如来自藻类)，或乳脂肪油或它们的组合。还可以使用多不饱和脂肪酸(PUFA's)，例如花生四烯酸(AA)、二十二碳六烯酸(DHA)或二十碳五烯酸(EPA)。
所用的低聚糖优选为具有2至8的聚合度(DP)的低聚半乳糖(GOS)和/或具有2至60的DP的低聚果糖。本发明的第六方面涉及低变应原性营养组合物，其包含选自交联酪蛋白、交联酪蛋白盐及其组合中的交联蛋白。
优选地，所述低变应原营养组合物包含以干物质重量计的：
-10％-15％的蛋白，其中所述蛋白的至少20％，优选至少30％，更优选至少40％，最优选至少50％是交联蛋白，所述交联蛋白选自交联酪蛋白、交联酪蛋白盐和它们的组合；
-50％-65％的碳水化合物；
-22％-30％的脂肪；和任选的
-1％-6％的低聚糖。
在优选的实施方式中，至少80％，更优选90％，最优选所有的蛋白是交联酪蛋白或交联酪蛋白盐。
碳水化合物优选包含按干物质重量计的：25％-60％的乳糖，5％-15％的淀粉，如马铃薯淀粉或玉米淀粉。
在优选的实施方式中，使用的淀粉包含按干物质重量计的5％-20％水解淀粉，如具有15-20的DE值(即右旋糖当量)的麦芽糊精和/或具有20-40的DE的葡萄糖浆。
在本申请的上下文中，术语脂肪同时包括脂肪和油。优选使用植物脂肪和油，如棕榈油、卡诺拉油、棕榈仁油、大豆油、葵花籽油、椰子油、玉米油或它们的组合。然而，还可以使用鱼油，单细胞油(例如来自藻类)，或乳脂肪油或它们的组合。还可以使用多不饱和脂肪酸(PUFA's)，例如花生四烯酸(AA)、二十二碳六烯酸(DHA)或二十碳五烯酸(EPA)。
所用的低聚糖优选为具有2至8的聚合度(DP)的低聚半乳糖(GOS)和/或具有2至60的DP的低聚果糖。
所述交联蛋白优选已经通过酶促反应而交联，优选通过利用转谷氨酰胺酶处理而交联。
在优选的实施方式中，通过在20-80℃下将包含5wt％-40％的酪蛋白，酪蛋白盐或它们的组合的组合物暴露于0.01-20单位/克蛋白的交联酶(如转谷氨酰胺酶)0.5小时至12小时来制备所述交联蛋白。
酪蛋白或酪蛋白盐分子之间交联的程度优选使得每个酪蛋白或酪蛋白盐分子形成0.1至2，优选为0.5-1个交联。
此外，交联酪蛋白或交联酪蛋白盐优选包含谷氨酰胺残基的γ甲酰胺基团和赖氨酸的ε氨基之间的交联键。
根据本发明的组合物优选适合于给予年龄为至多36个月，优选12个月，最优选至多6个月的人个体。因此，所述营养组合物优选地配制成用于婴儿的营养组合物。
在优选的实施方式中，所述营养组合物被制成粉末，优选这种粉末适用于在用水溶液，优选水，复原后形成液体组合物。最优选地，根据本发明的组合物为用水复原的粉末。
优选地，根据本发明的组合物用于向人，特别地婴儿，包括年龄至多为36个月的，优选12个月，更优选至多6个月，最优选处于患过敏风险或易患过敏的人提供日常营养需求。
本发明将进一步通过下列非限制性实施例进行说明。
实施例
实施例1(交联酪蛋白盐的制备)
在50℃的温度下使用3单位的酶/克酪蛋白盐使由牛乳得到的酪蛋白酸钠的溶液(20％wt％酪蛋白盐；70℃下粘度300mPa·s)与酶转谷氨酰胺酶[E.C.2.3.2.13]反应1小时。
通过热处理(90-120℃，分别进行30分钟至2分钟)使酶失活。
已处理过的使酶失活的交联酪蛋白盐溶液直接应用到以2-3巴的蒸汽压力和10-20rpm的滚筒转速运行的滚筒干燥器(生产量10-30千克每小时)。所述滚筒干燥机为品牌“GMF”，配备单滚筒干燥机的试验机。所述滚筒直径为50厘米，长度为50厘米。
尽管它的低蛋白浓度，但是在滚筒上形成了优异的蛋白膜。通过内置刀移除干燥膜，并进料至研磨机和筛。得到包含交联酪蛋白盐的白色粉末。
实施例2(利用交联酪蛋白盐和酪蛋白盐的体内致敏实验)
在这些实验中，在过敏免疫应答的致敏作用和激发效应器阶段测试交联酪蛋白盐和天然的酪蛋白盐，以评估交联酪蛋白盐和天然酪蛋白盐的致敏能力和变应原性。
2.1 材料与方法
在这些实验中使用实施例1的交联酪蛋白盐。使用来自FrieslandCampina DMV的天然酪蛋白盐EM7。对下面的处理组进行体内实验：
表1：处理组的建立
致敏 激发
非致敏的对照/激发的酪蛋白盐 CT* 酪蛋白盐
酪蛋白盐致敏/酪蛋白盐激发 CT+酪蛋白盐 酪蛋白盐
交联酪蛋白盐致敏/酪蛋白盐激发 CT+交联酪蛋白盐 酪蛋白盐
*CT：霍乱毒素，诱发在这种小鼠模型中诱发过敏的常用佐剂
2.2 利用交联酪蛋白盐和天然酪蛋白盐的口服致敏
三周龄无特定病原体的雌性C3H/HeOuJ小鼠购自Charles River Laboratories(Saint Germain sur l'Arbresle,法国)，并用半纯化的无牛乳蛋白小鼠食物饲养(Research Diet Services,Wijk bij Duurstede，荷兰)。动物护理和使用均按照荷兰动物实验委员会的指导方针进行。为了研究与天然酪蛋白盐相比的交联酪蛋白盐的致敏能力，在第0、7、14、21和28天用钝化的针用与作为佐剂的10μg的霍乱毒素(QuadratechDiagnostics,Epsom,UK)混合的在PBS中(0.5ml,Cambrex Bio Science,Verviers,比利时)均化的20mg的交联酪蛋白盐或酪蛋白盐口饲使小鼠致敏。非致敏小鼠仅接受霍乱毒素的PBS溶液。在最后一次口饲致敏一周之后，在真皮内天然酪蛋白盐激发后测定过敏反应和体温变化。24小时后，用50mg的天然酪蛋白盐或交联酪蛋白盐口饲激发小鼠，30分钟后收集血液样品。将血液样品在13500转下离心15分钟，并将血清在-20℃下储存。
2.3 过敏性休克评分和体温
为了评价交联酪蛋白盐和天然的酪蛋白的剩余致敏能力，在真皮内交联酪蛋白盐或天然的酪蛋白盐激发之后，测定过敏反应和体温作为临床相关的症状。为了确定休克的严重性，使用从Li等人改编的经验证的过敏性评分表(表2)，(Li等人，1999)。为了测量体温的变化，所有的小鼠接受可植入的电子ID应答器(Bio Medic Data Systems,Delaware,USA)，从而测量各自的体温。
表2：过敏性症状评分表
评分 症状
0 没有症状
2 在鼻子和嘴处搔痒
3 眼和嘴周围肿胀；立毛；活动降低；更快的呼吸频率
4 在刺激之后无活动，寒战和肌肉收缩
5 休克致死
2.4 mMCP-1和酪蛋白盐特异性血清IgE的测量
如前所述(van Esch et al.,Clinical Experimental Allergy；2009)，通过ELISA测定血清中的过敏原特异性IgE的浓度。简言之，在4℃下用过敏原包被Microlon板(Greiner Bio-one,Monroe,USA)18小时。在各孵育步骤之后洗涤板。施加血清样品并在室温(RT)下孵育2小时，接着在RT下与用生物素标记的大鼠抗小鼠IgE孵育90分钟。在室温下利用链霉亲和素-辣根过氧化物酶孵育板1小时，并用邻苯二胺(Sigma-Aldrich公司)使其显影。利用4M的H2SO4使反应停止，在Benchmark酶标仪(Bio-Rad,Hercules,CA,USA)上在490nm处测定吸光度。使用市售的ELISA试剂盒(Moredun Scientific Ltd.,Midlothian,UK)根据制造商说明测定小鼠肥大细胞蛋白酶-1(mMCP-1)的血清浓度。
2.5 统计学分析
使用单向ANOVA和事后Bonferroni多重比较检验进行血清中的肥大细胞介质mMCP-1的统计学分析。使用克-瓦二氏检验法统计分析过敏性休克评分、特异性IgE和体温，由于差异显著，接着进行Dunn多重比较检验。所有的统计分析使用GraphPad Prism软件(4.03版本)进行。
结果
2.6 过敏性休克评分
致敏能力
在真皮内酪蛋白盐激发之后，非致敏的小鼠没有显示任何过敏性休克症状，酪蛋白盐致敏的小鼠应答严重的过敏性休克症状(评分＝3)。与利用天然酪蛋白盐致敏的小鼠的致敏相比，在用根据本发明的交联酪蛋白盐致敏的小鼠中没有观察到过敏性休克症状。
2.7 体温
致敏能力
在致敏的小鼠中在真皮内酪蛋白盐激发之后的30分钟测量体温。
测量的结果示于表3中。
表3：在真皮内的酪蛋白盐之后的体温
致敏 平均体温 SEM(p<0.01)
非致敏的 37.2 0.061
酪蛋白盐 32.9 0.90
交联酪蛋白盐 38.2 0.11
与非致敏的小鼠相比，在酪蛋白盐致敏的小鼠中在真皮内激发之后30分钟观察到体温的显著下降。交联酪蛋白盐致敏的小鼠没有观察到体温下降。(Anova，接着学生t-检验，p＝0.022)。
这些结果表明：基于体温，与天然的酪蛋白盐相比，交联酪蛋白盐的致敏能力显著下降。
2.8 mMCP-1血清浓度
致敏能力
在口服激发之后30分钟测量血清mMCP-1水平。结果示于表4中。
表4：在口服酪蛋白盐激发之后的mMCP-1水平
致敏 mMCP-1(ng/ml) SEM(p<0.001)
非致敏的 158.6 43.04
酪蛋白盐 1637.0 84.60
交联酪蛋白盐 292.2 67.22
与非致敏的小鼠相比，在天然酪蛋白盐致敏的小鼠中测量到升高的mMCP-1水平。与非致敏的小鼠相比，交联酪蛋白盐致敏的小鼠的口服激发没有导致mMCP-1水平显著升高。
为了研究交联酪蛋白盐是否观察到降低的致敏作用，比较在交联酪蛋白盐致敏的小鼠中的mMCP-1血清浓度和在天然酪蛋白盐致敏的小鼠中的升高的mMCP-1浓度。实际上，在交联酪蛋白盐致敏的小鼠中的mMCP-1浓度降低至非致敏的小鼠的水平。这些结果表明利用交联酪蛋白盐的致敏没有诱导真皮内肥大细胞脱粒。
2.9 酪蛋白盐特异性IgE
与交联酪蛋白盐致敏的小鼠相比，在天然酪蛋白盐致敏的小鼠中测量到升高的酪蛋白盐特异性IgE水平。结果示于表5中。
表5：酪蛋白盐特异性IgE水平
致敏 酪蛋白盐-IgE(OD) SEM(p<0.05)
非致敏的 0.060 0.025
酪蛋白盐 0.916 0.200
交联酪蛋白盐 0.454 0.136
与天然酪蛋白盐致敏的小鼠相比，交联酪蛋白盐致敏的小鼠中特异性血清IgE下降。基于特异性IgE水平结合形成临床相关症状的风险下降，与酪蛋白盐相比，如果利用交联酪蛋白盐致敏小鼠，数据表明降低牛乳过敏的风险。
实施例3(利用交联酪蛋白盐和酪蛋白盐的体内耐受实验)
在这些实验中，在对牛乳过敏的小鼠模型中测试根据本发明的交联酪蛋白盐诱导对天然酪蛋白盐的口服耐受的能力。使用4周龄的C3H/HeOuJ雌性小鼠。
3.1 材料与方法
至于耐受实验，所述方法使用如在实施例2中描述的方法，通过从-7天直至-2天每天口服强饲法给予PBS、酪蛋白盐、交联酪蛋白盐或广泛水解的酪蛋白盐CE90STL(FrieslandCampina DOMO,USA)(不存在霍乱毒素)进行预处理(每只小鼠50mg/天)。为了致敏，使用霍乱毒素作为佐剂在第0、7、14、21和28天时向小鼠给予利用酪蛋白盐的口服强饲。在第33天，进行利用酪蛋白盐或酪蛋白的真皮内激发。在激发之后一小时，测量急性过敏性休克评分和体温。在第35天时，进行利用酪蛋白盐或酪蛋白的口服激发以测量粘膜肥大细胞介质mMCP-1。
表5：处理组的建立
组 预处理 致敏 激发
组1 PBS 无致敏 酪蛋白盐
组2 PBS 利用酪蛋白盐致敏 酪蛋白盐
组3 酪蛋白盐 利用酪蛋白盐致敏 酪蛋白盐
组4 交联酪蛋白盐 利用酪蛋白盐致敏 酪蛋白盐
组5 广泛水解的酪蛋白盐 利用酪蛋白盐致敏 酪蛋白盐
结果
3.2 过敏性休克评分，耐受诱导
在PBS预处理的动物中，非致敏的动物(组1)没有显示任何过敏性休克症状(过敏评分＝0)。利用酪蛋白盐致敏的PBS预处理的小鼠(组2)应答中度过敏性休克症状(评分＝2)。此外，利用广泛水解的酪蛋白盐预处理且利用酪蛋白盐致敏的动物(组5)应答严重的过敏性休克症状，表明对完整蛋白没有形成耐受(评分＝2)。如所预期，利用酪蛋白盐预处理的天然小鼠(组3)降低了对酪蛋白盐的致敏，表明诱导口服耐受(评分＝0)。与广泛水解的酪蛋白盐的预处理(组5)不同，利用根据本发明的交联酪蛋白盐预处理(组4)预防动物对酪蛋白盐的致敏(评分＝0)，表明交联酪蛋白盐诱导对酪蛋白盐的口服耐受。
3.3 体温
与非致敏的小鼠(组1)相比，在酪蛋白盐致敏的PBS预处理的小鼠(组2)的真皮内激发之后30分钟观察到体温的显著下降。在利用广泛水解的酪蛋白盐预处理且利用酪蛋白致敏的动物(组5)中也观察到这种下降，表明对完整蛋白没有形成耐受。如所预期，利用酪蛋白盐预处理且利用酪蛋白盐致敏的动物(组3)观察到体温没有下降，表明诱导口服耐受。与广泛水解的酪蛋白盐的处理不同，利用根据本发明的交联酪蛋白盐预处理且酪蛋白盐致敏的小鼠(组4)观察到体温没有下降，表明交联酪蛋白盐诱导酪蛋白盐的口服耐受。
表6：在真皮内激发之后的体温
平均体温 SEM(p<0.01)
组1 38.6 0.14
组2 33.1 1.2
组3 36.2 1.4
组4 37.6 0.60
组5 34.9 1.5
3.4 mMCP-1血清浓度
不同的组中血清mMCP-1水平如下。
表7：在口服激发之后的mMCP-1水平
mMCP-1(ng/ml) SEM(p<0.01)
组1 16951 1888
组2 84202 20081
组3 40037 3925
组4 50419 27940
组5 140081 14579
利用酪蛋白盐致敏的PBS预处理的小鼠组(组2)和利用广泛水解的酪蛋白盐预处理的小鼠组(组5)都显示清楚的mMCP-1水平升高。这表明没有形成对酪蛋白盐的口服耐受。在利用酪蛋白盐致敏且利用酪蛋白盐预处理的小鼠组(组3)，没有观察到mMCP-1水平显著升高。此外，在利用交联酪蛋白盐预处理且利用酪蛋白盐致敏的小鼠组(组4)中没有观察到mMCP-1水平显著升高，表明根据本发明的交联酪蛋白盐诱导对酪蛋白盐的口服耐受。
3.5 酪蛋白盐特异性IgE
与交联酪蛋白盐预处理的小鼠(组4)和利用酪蛋白盐预处理且利用酪蛋白盐致敏的小鼠(组3)不同，利用广泛水解的酪蛋白盐预处理的小鼠(组5)显示升高的酪蛋白盐特异性IgE水平。此外，PBS预处理且利用酪蛋白盐致敏的小鼠(组2)显示升高的酪蛋白盐特异性IgE水平。
表8：酪蛋白盐特异性IgE水平
酪蛋白盐-IgE(OD) SEM(p<0.05)
组1 0 0
组2 1064 147.5
组3 156.1 83.1
组4 53.0 21.1
组5 1061 357.3

Claims (18)

1.低变应原性交联蛋白在制备用于通过诱导对乳蛋白的口服耐受而预防对乳蛋白过敏的药物中的用途，其中所述交联蛋白选自转谷氨酰胺酶交联的酪蛋白，转谷氨酰胺酶交联的酪蛋白盐和它们的组合。
2.根据权利要求1所述的低变应原性交联蛋白的用途，其中所述乳蛋白为酪蛋白、酪蛋白盐、乳清蛋白、乳铁蛋白、转铁蛋白或其组合。
3.根据权利要求2所述的低变应原性交联蛋白的用途，其中所述乳蛋白为酪蛋白、酪蛋白盐或其组合。
4.根据权利要求1所述的低变应原性交联蛋白的用途，其中所述交联蛋白每个酪蛋白或酪蛋白盐分子包含0.1个至2个交联键。
5.根据权利要求4所述的低变应原性交联蛋白的用途，其中所述交联蛋白每个酪蛋白或酪蛋白盐分子包含0.5个至1个交联键。
6.根据权利要求1所述的低变应原性交联蛋白的用途，其中将所述交联蛋白给予年龄为至多12个月的人个体。
7.根据权利要求6所述的低变应原性交联蛋白的用途，其中将所述交联蛋白给予年龄为至多6个月的人个体。
8.根据权利要求1所述的低变应原性交联蛋白的用途，其中将所述交联蛋白给予易患乳蛋白过敏的人个体。
9.低变应原性交联蛋白在制备用于通过诱导对乳蛋白的口服耐受而预防对乳蛋白过敏的营养组合物中的用途，其中所述低变应原性交联蛋白选自转谷氨酰胺酶交联的酪蛋白，转谷氨酰胺酶交联的酪蛋白盐和其组合。
10.根据权利要求9所述的低变应原性交联蛋白的用途，其中所述乳蛋白为酪蛋白、酪蛋白盐、乳清蛋白、乳铁蛋白、转铁蛋白或其组合。
11.根据权利要求10所述的低变应原性交联蛋白的用途，其中所述乳蛋白为酪蛋白、酪蛋白盐或其组合。
12.根据权利要求9所述的低变应原性交联蛋白的用途，其中将所述营养组合物给予年龄为至多12个月的人个体。
13.根据权利要求12所述的低变应原性交联蛋白的用途，其中将所述营养组合物给予年龄为至多6个月的人个体。
14.根据权利要求9所述的低变应原性交联蛋白的用途，其中将所述交联蛋白给予易患乳蛋白过敏的人个体。
15.根据权利要求9所述的低变应原性交联蛋白的用途，其中所述组合物包含以干物质重量计的：
-10％-15％的蛋白，所述蛋白的至少20％是交联蛋白，所述交联蛋白选自转谷氨酰胺酶交联的酪蛋白、转谷氨酰胺酶交联的酪蛋白盐和它们的组合；
-50％-65％的碳水化合物；
-22％-30％的脂肪；和任选的
-1％-6％的低聚糖。
16.根据权利要求15所述的低变应原性交联蛋白的用途，其中所述蛋白包含至少30％的交联蛋白。
17.根据权利要求16所述的低变应原性交联蛋白的用途，其中所述蛋白包含至少40％的交联蛋白。
18.根据权利要求17所述的低变应原性交联蛋白的用途，其中所述蛋白包含至少50％的交联蛋白。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6588552B2 (ja) * 2014-12-27 2019-10-09 ヒルズ・ペット・ニュートリシャン・インコーポレーテッド 食品タンパク質の免疫認識を減少させるための方法および組成物
KR102661055B1 (ko) * 2015-06-12 2024-04-25 꽁빠뉴 라이티에르 유럽피앤느 어린 포유류에서 경구 관용의 유도 및 유지에 사용하기 위한 관용원성 펩티드 및 tfg-β의 조합물
JP7446049B2 (ja) * 2016-12-28 2024-03-08 ミヨシ油脂株式会社 粉末油脂
WO2019213155A1 (en) * 2018-04-30 2019-11-07 Perfect Day, Inc. Recombinant milk protein polymers
CN109007238A (zh) * 2018-07-09 2018-12-18 东北农业大学 一种半胱氨酸结合转谷氨酰胺酶修饰制备低致敏性乳清蛋白的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2782800B2 (ja) 1989-06-23 1998-08-06 味の素株式会社 低アレルゲン化剤及び低アレルゲン化方法
JP3071877B2 (ja) * 1991-06-27 2000-07-31 財団法人糧食研究会 経口寛容誘導能を有する低アレルゲン性酵素分解ペプチド組成物
JPH08301776A (ja) * 1995-05-02 1996-11-19 Meiji Milk Prod Co Ltd 上皮細胞の分化促進剤
PT844830E (pt) * 1995-08-08 2001-02-28 Nutricia Nv Composicao proteica
WO2001070041A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-27 Campina Melkunie B.V. Method for preparing a roller dried protein preparation
EP1441596A1 (en) * 2001-11-07 2004-08-04 Campina B.V. Processed cheese

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Digestibility and allergenicity assessment of enzymatically crosslinked beta-casein;Stanic D et al.;《Mol Nutr Food Res.》;20100930;第54卷(第9期);1273-1284 *
Transglutaminase polymerization of peanut proteins;Clare DA et al.;《J Agric Food Chem.》;20070131;第55卷(第2期);432-438 *

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