CN104667345A - 一种具有生物活性的颅骨修复假体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有生物活性的颅骨修复假体及其制备方法。本发明所述具有生物活性的颅骨修复假体由内而外依次包括未改性的颅骨修复假体层、改性的颅骨修复假体层和纳米纤维膜层；本发明还提供了所述颅骨修复假体的制备方法。本发明通过采用上述三层结构，并利用与人体骨硬度、强度、重量相当，生物相容性好的聚芳醚酮类材料和3D打印技术，使得该颅骨修复假体植入体内具有可靠的安全性和有效性以及高匹配度；本发明的颅骨修复假体可负载多种仿生支架和生物活性物质，促进了假体内外营养物质的交换，更有利于组织的长入。
Description
技术领域
本发明属于生物医学技术领域，具体涉及一种颅骨修复假体及其制备方法，尤其涉及一种具有生物活性的颅骨修复假体及其制备方法。
背景技术
当人的头部出现外伤、颅内感染和肿瘤、脑水肿和颅内高压、颅骨畸形等疾病时就需要开颅手术，易造成颅骨缺损，颅骨缺损后使脑组织失去保护，影响患者的生活质量，为了使脑组织不受外力伤害、不影响颅骨的闭合性和患者的容貌美观，需要进行颅骨修复手术。
现有颅骨修复大多使用钛网修复，钛网具有无毒、强度高、良好的生物相容性和安全性的特点，但是随着钛网的临床应用发现，钛网存在以下缺点：
(1)钛网成型时会产生锋利的边缘，会刺破颅骨皮层导致患者不舒服甚至引起脑脊液漏和感染；
(2)钛网的温度传导性较强，不能和自体骨相融合，患者易产生颅内不适；
(3)钛网在人体中会发生电化学反应，释放重金属离子导致炎症发生，甚至可能导致组织坏死；
(4)钛网塑形较为困难，塑形后，钛网回弹性较大，需要进行多次应力消除，操作复杂，时间长；
(5)钛网不能透X线，不利于术后观察、评价。
中国专利CN101559240A公开了一种颅骨修复材料及其制备方法，该颅骨修复材料具有钛网支架，钛网支架上具有羟基磷灰石和二氧化钛组成的薄膜，该薄膜具有生物活性，能够与颅骨形成化学键，从而起到隔热、隔冷等作用。该颅骨修复材料使用钛网作为主体材料，然而钛网表面的生物活性层产生的化学键并不牢固。
中国专利CN102302803A公开了一种聚乳酸与羟基磷灰石共混后经过机械冲孔，90℃预热15min后经过多点无模成型压制成的颅骨修复假体，在医生手术时加入骨生长因子，诱导颅骨再生，聚乳酸则最终降解排出体外。但是该工艺没有克服成型产品边缘尺寸不准确、需要人工裁剪等缺点。
中国专利CN103393486A公开了一种利用激光固化3D打印技术，以DSM公司生产的XC11122医用光敏树脂为原料制备的待修补颅骨骨瓣。虽然激光固化的3D打印技术制备的人工颅骨尺寸精确，无需二次塑性，但是固化后材料为类ABS材料，其刚性，强度，抗疲劳性均达不到人体骨质要求，尽管该材料通过了美国的生物测试，但是尚无报道该材料可作为植入级别材料用于人体硬组织替换，仍需长时间临床应用开发。
中国专利CN102490350A公开了一种使用PEEK作为颅骨修复材料，经过热压成型制备的颅骨修复假体；PEEK具有良好的生物相容性，较高的成型温度，该专利使用其软化温度进行加工成型，所成型的产品具有较大的内应力，内应力会导致产品变形，致使产品尺寸发生变化，给长期植入带来了安全隐患。而且尽管PEEK材料具有优异的机械性能，但是它是一种生物惰性材料，不利于细胞组织的粘附生长，影响了伤口愈合。
因此，如何制备一种安全、有效，机械强度、匹配度和生物相容性高的颅骨修复假体是目前亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种颅骨修复假体及其制备方法，特别是一种具有生物活性的颅骨修复假体及其制备方法。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种具有生物活性的颅骨修复假体，所述的颅骨修复假体由内而外依次包括未改性的颅骨修复假体层、改性的颅骨修复假体层和纳米纤维膜层。
本发明中，所述未改性的颅骨修复假体层由聚芳醚酮类材料制备得到。
优选地，所述的聚芳醚酮类材料(PAEK)为聚醚醚酮(PEEK)、聚醚酮酮(PEKK)、聚醚酮(PEK)、聚醚酮醚酮酮(PEKEKK)或聚醚醚酮酮(PEEKK)中的任意一种或至少两种的混合物。
本发明中，所述未改性的颅骨修复假体层上设置有若干通透孔；所述通透孔的孔径为1-4mm，所述通透孔的孔间距为5-15mm。
本发明中，所述未改性的颅骨修复假体层的边缘设置有若干盲孔，所述盲孔离所述未改性的颅骨修复假体层的上表面和下表面轮廓线至少1mm，所述盲孔深度为0.5-2cm。
本发明中，所述通透孔和盲孔里填充有生物活性材料。
优选地，所述生物活性材料为具有生物活性的纳米纤维膜碎片和骨基质、硫酸软骨素、羟基磷灰石、磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化锌或生物玻璃中的任意一种或至少两种混合的混合物。
优选地，所述具有生物活性的纳米纤维膜碎片大小为0.1-1mm。
第二方面，本发明还提供了一种如本发明第一方面所述具有生物活性的颅骨修复假体的制备方法，其包括以下步骤：
(1)采用选择性激光烧结3D打印技术，以聚芳醚酮类粉末为原料制备未改性的颅骨修复假体层；
(2)将步骤(1)的未改性的颅骨修复假体层浸入溶液中，在辐照下改性获得改性的颅骨修复假体层；
(3)在步骤(2)的改性的颅骨修复假体层上包覆纳米纤维膜层。
作为优选的技术方案，本发明所述具有生物活性的颅骨修复假体的制备方法，其包括以下步骤：
(1)采用选择性激光烧结3D打印技术，以聚芳醚酮类粉末为原料制备未改性的颅骨修复假体层，在所述未改性的颅骨修复假体层上设置通透孔，在所述未改性的颅骨修复假体层的边缘设置盲孔；
(2)将步骤(1)的未改性的颅骨修复假体层浸入溶液中，在辐照下改性获得改性的颅骨修复假体层；将生物活性材料填充到改性的颅骨修复假体层的盲孔和通透孔中；
(3)在步骤(2)的改性的颅骨修复假体层上包覆纳米纤维膜层。
步骤(1)中所述聚芳醚酮类粉末的直径为10-200nm。
本发明中，步骤(2)中所述溶液为甲基丙烯酸、丙烯酸或2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱中至少一种的溶液。
优选地，所述辐照为紫外光辐照。
优选地，所述溶液采用混合溶剂。
优选地，所述混合溶剂按体积比包括水30-70份、醇20-30份和酮10-20份。
优选地，所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的混合物，所述酮为丙酮和/或丁酮。
本发明中，步骤(3)中所述纳米纤维膜层由静电纺丝制备得到。
优选地，所述静电纺丝的材料为聚乳酸、聚已内酯、聚乙交酯、聚丙交酯、聚乙丙交酯、聚氨酯、壳聚糖、海藻酸、丝素蛋白、胶原蛋白或明胶中的任意一种或至少两种的混合物。
优选地，所述纳米纤维膜层的制备方法包括：配制静电纺丝溶液，通过静电纺丝技术，在改性的颅骨修复假体层上包覆纳米纤维膜层，同时在静电纺丝的过程中喷涂生物活性因子溶液。
优选地，所述生物活性因子为血小板原生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、骨骼生长因子、血管内皮生长因子、结缔组织生长因子或胶质细胞生长因子中的任意一种或至少两种的混合物。
与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：
(1)本发明通过选择性激光烧结3D打印技术制备个性化颅骨修复假体，制作速度快，尺寸精准，匹配度高，节省材料；
(2)本发明的颅骨修复假体选用与人体骨硬度、强度、重量相当，生物相容性好的聚芳醚酮(PAEK)类材料，将其植入体内具有可靠的安全性和有效性；
(3)本发明中的颅骨修复假体可负载多种仿生支架和生物活性物质，促进了假体内外营养物质的交换，更有利于组织的长入；
(4)本发明中的颅骨修复假体在未改性的颅骨修复假体层上设置若干个通透孔，在未改性的颅骨修复假体层的边缘设置多个盲孔，可促进人工骨和自体骨之间的连接，避免颅骨受到外力冲击导致颅骨嵌入颅内，造成脑组织损伤；
(5)本发明的颅骨修复假体通过采用改性的颅骨修复假体层，即在未改性的颅骨修复假体层表面诱导接枝聚合物，不仅改善了颅骨修复假体表面的润湿性和粘附性，而且该改性方法只影响颅骨修复假体的浅层表面，不影响其主体结构，可使该颅骨修复假体具有稳定的机械性能；另外，改性过程中通过选用混合溶剂法，相比传统的单溶剂法，其改性的接枝率可提高5-10倍；
(6)本发明的颅骨修复假体最外层采用由静电纺丝制备的纳米纤维膜层，由于电纺丝层手感柔软，可以减少对组织的摩擦损害，同时电纺丝层具有高度的仿生结构，能刺激组织生长。
附图说明
图1为本发明具有生物活性的颅骨修复假体的结构示意图，其中，1-纳米纤维膜层；2-改性的颅骨修复假体层；3-未改性的颅骨修复假体层。
具体实施方式
为更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，本发明的典型但非限制性的实施例如下：
本发明提供了具有生物活性的颅骨修复假体，所述的颅骨修复假体由内而外依次包括未改性的颅骨修复假体层、改性的颅骨修复假体层和纳米纤维膜层。
本发明中，所述未改性的颅骨修复假体层由聚芳醚酮类材料制备得到。
优选地，所述聚芳醚酮类材料(PAEK)为聚醚醚酮(PEEK)、聚醚酮酮(PEKK)、聚醚酮(PEK)、聚醚酮醚酮酮(PEKEKK)或聚醚醚酮酮(PEEKK)中的一种或至少两种的混合物。
本发明中，所述聚芳醚酮类材料，优选但不限于植入级别的聚芳醚酮类材料。
本发明的颅骨修复假体选用与人体骨硬度、强度、重量相当，生物相容性好的聚芳醚酮类材料(PAEK)，植入体内具有可靠的安全性和有效性；而且，通过生物惰性的聚芳醚酮类(PAEK)颅骨修复假体负载多种仿生支架和生物活性物质，促进了假体内外营养物质的交换，更有利于组织的长入，从而实现了自体颅骨的原位再生修复。
按照本发明，所述未改性的颅骨修复假体层上设置有若干通透孔，所述通透孔的孔径为1-4mm，例如可以是1mm、1.5mm、2mm、2.5mm、3mm、3.5mm、4mm，所述通透孔的孔间距为5-15mm，例如可以是5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm。
按照本发明，所述未改性的颅骨修复假体层的边缘设置有若干盲孔，所述盲孔离未改性的颅骨修复假体层的上表面和下表面轮廓线至少1mm，所述盲孔深度为0.5-2cm，例如可以为0.5cm、0.8cm、1cm、1.2cm、1.5cm、1.8cm、2cm。
本发明对所述通透孔和盲孔的形状没有特殊限制，可以为圆形、三角形或多边形，优选为圆形；本发明对所述通透孔的平面排列形状没有特殊限制，可以为正方形、矩形、平行四边形、菱形等四边形，也可以是五边形、六边形等多边形。
本发明中，所述通透孔和盲孔里填充有具有生物活性的纳米纤维膜碎片和骨基质、硫酸软骨素、羟基磷灰石、磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化锌或生物玻璃中的任意一种或至少两种混合的混合物；另外，在所述通透孔和盲孔中，可以选择填充大小为0.1-1mm的具有生物活性的纳米纤维膜碎片。
本发明通过在通透孔和盲孔中填充具有生物活性的纳米纤维膜碎片和/或其他生物活性材料，有利于促进组织的多点生长。
本发明还提供了一种如上所述的颅骨修复假体的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)采用选择性激光烧结3D打印技术，以聚芳醚酮类粉末为原料制备未改性的颅骨修复假体层；
(2)将步骤(1)的未改性的颅骨修复假体层浸入溶液中，在辐照下改性获得改性的颅骨修复假体层；
(3)在步骤(2)的改性的颅骨修复假体层上包覆纳米纤维膜层。
作为优选的技术方案，如上所述的颅骨修复假体的制备方法，包括以下步骤：
(1)采用选择性激光烧结3D打印技术，以聚芳醚酮类粉末为原料制备未改性的颅骨修复假体层，在所述未改性的颅骨修复假体层上设置通透孔，在所述未改性的颅骨修复假体层的边缘设置盲孔；
(2)将步骤(1)的未改性的颅骨修复假体层浸入溶液中，在辐照下改性获得改性的颅骨修复假体层；将生物活性材料填充到改性的颅骨修复假体层的盲孔和通透孔中；
(3)在步骤(2)的改性的颅骨修复假体层上包覆纳米纤维膜层。
本发明中，步骤(1)中所述聚芳醚酮类粉末的直径为10-200nm，例如可以是10nm、30nm、50nm、70nm、90nm、100nm、120nm、140nm、160nm、180nm、200nm。
本发明中，步骤(2)中所述溶液为甲基丙烯酸、丙烯酸或2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱中至少一种的溶液。
优选地，所述辐照为紫外光辐照。
优选地，所述溶液采用混合溶剂。
优选地，所述混合溶剂按体积比包括水30-70份、醇20-30份和酮10-20份；其中，水的体积份数可以是30份、40份、50份、60份、70份；醇的体积份数可以是20份、22份、25份、28份、30份；酮的体积份数可以是10份、12份、15份、18份、20份。
优选地，所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的混合物，所述酮为丙酮和/或丁酮。
目前，采用紫外光辐照的方法进行改性时，主要采用苯酮类引发剂，该类引发剂不溶于水、毒性大，并且具有致癌作用；虽然聚芳醚酮类材料(PAEK)骨架结构上有苯酮单元，具有一定的引发效果，但是单体的接枝率很低。为了保证改性后材料的安全性，同时提高单体的接枝率，缩短反应时间，本发明选用水\醇\酮的组合作为混合溶剂，相比上述单一溶剂，可使接枝率提高5-10倍。
本发明通过在未改性的颅骨修复假体层表面诱导接枝聚合物，大大改善了颅骨修复假体表面的润湿性和粘附性。
本发明使用的改性方法，目的在于提高颅骨修复假体表面的生物相容性，该方法只影响颅骨修复假体的浅层表面，可保持该颅骨修复假体机械性能的稳定性，不影响其主体结构。
本发明中，步骤(3)中所述纳米纤维膜层由静电纺丝制备得到。
优选地，所述静电纺丝的材料为聚乳酸、聚已内酯、聚乙交酯、聚丙交酯、聚乙丙交酯、聚氨酯、壳聚糖、海藻酸、丝素蛋白、胶原蛋白或明胶中的任意一种或至少两种的混合物。
优选地，所述纳米纤维膜层的制备方法包括：配制静电纺丝溶液，通过静电纺丝技术，在改性的颅骨修复假体层上包覆纳米纤维膜层，同时在静电纺丝的过程中喷涂生物活性因子溶液。
优选地，所述生物活性因子为血小板原生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、骨骼生长因子、血管内皮生长因子、结缔组织生长因子或胶质细胞生长因子中的任意一种或至少两种的混合物。
作为进一步优选的技术方案，本发明所述具有生物活性的颅骨修复假体的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)首先采用计算机断层扫描、核磁共振、X线或B超中的一种或多种获取患者的颅骨数据，然后用Mimics进行颅骨的三维重建，接着用CAD软件提取修复体的三维模型，输出stl格式文件，其中，根据颅骨修复假体的大小，在所述颅骨修复假体上开有若干通透孔，在所述颅骨修复假体边缘开有若干盲孔；将stl文件导入选择性激光烧结3D打印机，以聚芳醚酮类粉末为原料，打印得到缺损部分的未改性的颅骨修复假体层；
(2)采用紫外光辐照和混合溶剂法对步骤(1)得到的未改性的颅骨修复假体层进行表面改性，所述改性的具体步骤如下：
a)配制浓度为0.5-5mol/L的溶液，所述溶液采用按体积比由水30～70份、醇20～30份、酮10～20份组成的混合溶剂；
b)将步骤(1)得到的未改性的颅骨修复假体层置于浓度为75～100％的乙醇溶液中超声波清洗0.5～2h，30～100℃下真空干燥过夜；
c)把步骤b)得到的颅骨修复假体浸入步骤a)的溶液中，在波长300-400nm，强度4-8mw/cm2，温度为0～100℃下辐照5-90min；
d)将所述的颅骨修复假体移出后，用纯水或酒精清洗其表面未反应的单体以及聚合物，室温下真空干燥，得到改性的颅骨修复假体层；
(3)把生物活性材料填充到步骤d)得到的改性的颅骨修复假体层的盲孔和通透孔中；所述生物活性材料为具有生物活性的纳米纤维膜碎片和骨基质、硫酸软骨素、羟基磷灰石、磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化锌或生物玻璃中的任意一种或至少两种混合的混合物；
(4)配制静电纺丝溶液，通过静电纺丝技术，在改性的颅骨修复假体层上包覆纳米纤维膜层，同时在静电纺丝的过程中喷涂生物活性因子溶液，其中，所述静电纺丝的材料为聚乳酸、聚已内酯、聚乙交酯、聚丙交酯、聚乙丙交酯、聚氨酯、壳聚糖、海藻酸、丝素蛋白、胶原蛋白或明胶中的任意一种或至少两种的混合物；所述生物活性因子为血小板原生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、骨骼生长因子、血管内皮生长因子、结缔组织生长因子或胶质细胞生长因子中的任意一种或至少两种的混合物。
本发明得到的具有生物活性的颅骨修复假体与破损部位具有相似的大小和形状。得到颅骨修复假体后，按照预先设计好的尺寸用手术铣刀或医用电动工具带动圆形锯片对所述颅骨修复假体进行修边，去除多余部分；然后依次用医用酒精、生理盐水进行表面清洗，除去加工过程产生的毛刺和残渣，用灭菌袋包装后采用低温等离子过氧化氢灭菌。
为了进一步说明本发明，以下结合图1和实施例对本发明提供的具有生物活性的颅骨修复假体及其制备方法进行详细描述。
实施例1
参照图1，制备2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱改性的聚醚酮酮(PEKK)颅骨修复假体的方法如下：
(1)使用计算机断层成像技术对患者头颅进行扫描，扫描间距为0.5mm，将扫描获得的图像以dicom格式储存，用Mimics软件读取数据，分割、提取颅骨的数据信息后，重建颅骨三维模型并以stl格式储存；然后导入到3-matic软件中，对所获得的三维模型进行处理，生成与原颅骨相匹配的颅骨修复假体，以stl格式储存；将stl文件导入可选择性激光烧结3D打印机(sPro60，3D system)，以植入级别的聚醚酮酮(PEKK)粉末为原料打印得到缺损部分的颅骨修复假体，即得到未改性的颅骨修复假体层3；
(2)把上述未改性的颅骨修复假体层3浸入浓度为0.25mol/L的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MPC)溶液中，该溶液所用溶剂为V水:V乙醇:V丁酮＝70:20:10，在紫外光波长350nm，照射强度8mw/cm2，80℃下辐照40min，获得表面接枝2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MPC)的颅骨修复假体，即得到改性的颅骨修复假体层2；
(3)把上述改性的颅骨修复假体层2固定于收集器中，选择L-聚乳酸，用六氟异丙醇溶解配制浓度为20％的静电纺丝溶液，将纺丝溶液加入注射器中，并连接微量泵前管和喷丝针头，设定纺丝电压35kV，溶液推进速度2.5mL/h，接收距离30cm；在收集电纺丝的过程中，同时喷涂浓度为1％的生长因子溶液，即得到纳米纤维膜层1，然后将复合电纺丝的修复假体置于浓度为95％的酒精中浸泡过夜，制得具有生物活性的颅骨修复假体。
实施例2
参照图1，制备甲基丙烯酸改性的聚醚醚酮(PEEK)颅骨修复假体的方法如下：
(1)使用计算机断层成像技术对患者头颅进行扫描，扫描间距为0.5mm，将扫描获得的图像以dicom格式储存，用mimics软件读取数据，分割、提取颅骨的数据信息后，重建颅骨三维模型，然后导入到3-matic软件中，对所获得的三维模型进行处理，生成与原颅骨相匹配的颅骨修复假体，以stl格式储存；将stl文件导入可选择性激光烧结3D打印机(sPro60，3D system)，以植入级别的聚醚醚酮(PEEK)粉末为原料打印得到缺损部分的颅骨修复假体，即得到未改性的颅骨修复假体层3；
(2)把上述未改性的颅骨修复假体层3浸入浓度为0.35mol/L的甲基丙烯酸溶液中，该溶液所用溶剂为V水:V乙醇:V丁酮＝50:30:20，在紫外光波长320nm，照射强度5mw/cm2，85℃下辐照50min，获得表面接枝甲基丙烯酸的颅骨修复假体，即得到改性的颅骨修复假体层2；
(3)把上述改性的颅骨修复假体层2固定于收集器中，选择L-聚乳酸，用六氟异丙醇溶解配制浓度为20％的静电纺丝溶液，将纺丝溶液加入注射器中，并连接微量泵前管和喷丝针头，设定纺丝电压35kV，溶液推进速度2.5mL/h，接收距离30cm；在收集电纺丝的过程中，同时喷涂浓度为1％的生长因子溶液，即得到纳米纤维膜层1，然后将复合电纺丝的修复假体置于浓度为95％的酒精中浸泡过夜，制得具有生物活性的颅骨修复假体。
实施例3
参照图1，制备带有通透孔和盲孔并利用2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱改性的聚醚酮酮(PEKK)颅骨修复假体，具体方法如下：
(1)制备2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱改性的聚醚酮酮(PEKK)颅骨修复假体：使用计算机断层成像技术对患者头颅进行扫描，扫描间距为0.5mm，将扫描获得的图像以dicom格式储存，用Mimics软件读取数据，分割、提取颅骨的数据信息后，重建颅骨三维模型并以stl格式储存；然后导入到3-matic软件中，对所获得的三维模型进行处理，生成与原颅骨相匹配的颅骨修复假体，以stl格式储存；其中，根据颅骨修复假体的大小，在假体上开有多个矩阵排布的直径为2mm的通透孔，假体边缘开有多个深度为1cm的圆形盲孔；将stl文件导入可选择性激光烧结3D打印机(sPro60，3D system)，以植入级别的聚醚酮酮(PEKK)粉末为原料打印得到缺损部分的颅骨修复假体，即得到未改性的颅骨修复假体层3；
(2)把上述未改性的颅骨修复假体层3浸入浓度为0.25mol/L的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MPC)溶液中，该溶液所用溶剂为V水:V乙醇:V丁酮＝70:20:10，在紫外光波长350nm，照射强度8mw/cm2，80℃下辐照40min，获得表面接枝2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MPC)的颅骨修复假体，即得到改性的颅骨修复假体层2；
(3)选择L-聚乳酸，用六氟异丙醇溶解配制浓度为20％静电纺丝溶液，将纺丝溶液加入注射器中，并连接微量泵前管和喷丝针头，设定纺丝电压35kV，溶液推进速度2.5mL/h，接收距离30cm，得到生物活性纳米纤维膜；
(4)采用激光裁剪纳米纤维膜，裁成尺寸为0.1mm的小碎片，称取2g，与50g羟基磷灰石混合后填充在改性的聚醚酮酮(PEKK)颅骨修复假体层的通透孔和盲孔中；
(5)把上述改性的颅骨修复假体层固定于收集器中，选择L-聚乳酸，用六氟异丙醇溶解配制浓度为20％的静电纺丝溶液，将纺丝溶液加入注射器中，并连接微量泵前管和喷丝针头，设定纺丝电压35kV，溶液推进速度2.5mL/h，接收距离30cm；在收集电纺丝的过程中，同时喷涂浓度为1％的生长因子溶液，即得到纳米纤维膜层1，然后将复合电纺丝的修复假体置于浓度为95％的酒精中浸泡过夜，制得具有生物活性的颅骨修复假体。
实施例4
参照图1，制备带有通透孔和盲孔并利用甲基丙烯酸改性的聚醚酮酮(PEKK)颅骨修复假体，具体方法如下：
(1)使用计算机断层成像技术对患者头颅进行扫描，扫描间距为0.5mm，将扫描获得的图像以dicom格式储存，用mimics软件读取数据，分割、提取颅骨的数据信息后，重建颅骨三维模型，然后导入到3-matic软件中，对所获得的三维模型进行处理，生成与原颅骨相匹配的颅骨修复假体，以stl格式储存；其中，根据颅骨修复假体的大小，在假体上开有多个矩阵排布的直径为1.5mm的通透孔，假体边缘开有多个深度为10mm的圆形盲孔。将stl文件导入可选择性激光烧结3D打印机(sPro60，3D system)，以植入级别的聚醚醚酮(PEEK)粉末为原料打印得到缺损部分的颅骨修复假体，即得到未改性的颅骨修复假体层3；
(2)把上述未改性的颅骨修复假体层3浸入浓度为3mol/L的甲基丙烯酸溶液中，该溶液所用溶剂为V水:V乙醇:V丁酮＝60:30:10，在紫外光波长在325nm，照射强度4mw/cm2，在80℃下辐照30min，获得表面接枝甲基丙烯酸的颅骨修复假体，即得到改性的颅骨修复假体层2；
(3)选择壳聚糖，用六氟异丙醇溶解配制浓度为15％的静电纺丝溶液，将纺丝溶液加入注射器中，并连接微量泵前管和喷丝针头，设定纺丝电压25kV，溶液推进速度5mL/h，接收距离20cm；在收集电纺丝的过程中，同时喷涂浓度为0.5％的生长因子溶液，然后将复合电纺丝的修复假体置于浓度为95％的酒精中浸泡过夜；
(4)采用激光裁剪纳米纤维膜，裁成尺寸为0.1mm的小碎片，称取2g，与50g羟基磷灰石混合后填充在改性的聚醚醚酮(PEEK)颅骨修复假体层的通透孔和盲孔中；
(5)把上述改性的颅骨修复假体层固定于收集器中，选择壳聚糖，用六氟异丙醇溶解配制浓度为5％的静电纺丝溶液，将纺丝溶液加入注射器中，并连接微量泵前管和喷丝针头，设定纺丝电压27kV，溶液推进速度5mL/h，接收距离35cm；在收集电纺丝的过程中，同时喷涂浓度为0.8％的生长因子溶液，即得到纳米纤维膜层1，然后将复合电纺丝的修复假体置于浓度为95％的酒精中浸泡过夜，制得具有生物活性的颅骨修复假体。
实施例5
参照图1，制备带有通透孔和盲孔并利用丙烯酸改性的聚醚酮(PEK)颅骨修复假体，具体方法如下：
(1)使用计算机断层成像技术对患者头颅进行扫描，扫描间距为0.5mm，将扫描获得的图像以dicom格式储存，用mimics软件读取数据，分割、提取颅骨的数据信息后，重建颅骨三维模型，然后导入到3-matic软件中，对所获得的三维模型进行处理，生成与原颅骨相匹配的颅骨修复假体，以stl格式储存；其中，根据颅骨修复假体的大小，在假体上开有多个矩阵排布的直径为1.5mm的通透孔，假体边缘开有多个深度为1cm的圆形盲孔。将stl文件导入可选择性激光烧结3D打印机(sPro60，3D system)，以植入级别的聚醚酮(PEK)粉末为原料打印得到缺损部分的颅骨修复假体，即得到未改性的颅骨修复假体层3；
(2)把上述未改性的颅骨修复假体层3浸入浓度为1.5mol/L的丙烯酸溶液中，该溶液所用溶剂为V水:V乙醇:V丁酮＝50:30:20，在紫外光波长在375nm，照射强度5mw/cm2，在80℃下辐照30min，获得表面接枝丙烯酸的颅骨修复假体，即得到改性的颅骨修复假体层2；
(3)称取43g聚乳酸和16g聚己内酯混合后填充在改性的聚醚酮(PEK)颅骨修复假体层的通透孔和盲孔中；
(4)把上述改性的颅骨修复假体层固定于收集器中，选择聚乙醇酸，用六氟异丙醇溶解配制浓度为15％的静电纺丝溶液，将纺丝溶液加入注射器中，并连接微量泵前管和喷丝针头，设定纺丝电压26kV，溶液推进速度8mL/h，接收距离35cm；在收集电纺丝的过程中，同时喷涂浓度为0.8％的生长因子溶液，即得到纳米纤维膜层1，然后将复合电纺丝的修复假体置于浓度为95％的酒精中浸泡过夜，制得具有生物活性的颅骨修复假体。
实施例6
参照图1，制备带有通透孔和盲孔并利用甲基丙烯酸改性的聚醚酮(PEK)颅骨修复假体，具体方法如下：
(1)使用计算机断层成像技术对患者头颅进行扫描，扫描间距为0.5mm，将扫描获得的图像以dicom格式储存，用mimics软件读取数据，分割、提取颅骨的数据信息后，重建颅骨三维模型，然后导入到3-matic软件中，对所获得的三维模型进行处理，生成与原颅骨相匹配的颅骨修复假体，以stl格式储存；其中，根据颅骨修复假体的大小，在假体上开有多个矩阵排布的直径为1.5mm的通透孔，假体边缘开有多个深度为1cm的圆形盲孔；将stl文件导入可选择性激光烧结3D打印机(sPro60，3D system)，以植入级别的聚醚酮(PEK)粉末为原料打印得到缺损部分的颅骨修复假体，即得到未改性的颅骨修复假体层3；
(2)把上述未改性的颅骨修复假体层3浸入浓度为1.5mol/L的甲基丙烯酸溶液中，该溶液所用溶剂为V水:V乙醇:V丁酮＝50:30:20，在紫外光波长在375nm，照射强度5mw/cm2，在80℃下辐照30min，获得表面接枝甲基丙烯酸的颅骨修复假体，即得到改性的颅骨修复假体层2；
(3)称取28g壳聚糖、23g硫酸钙和12g氧化锌混合后填充在改性的聚醚酮(PEK)颅骨修复假体层的通透孔和盲孔中；
(4)把上述改性的颅骨修复假体层固定于收集器中，选择聚乙醇酸，用六氟异丙醇溶解配制浓度为15％的静电纺丝溶液，将纺丝溶液加入注射器中，并连接微量泵前管和喷丝针头，设定纺丝电压26kV，溶液推进速度8mL/h，接收距离35cm；在收集电纺丝的过程中，同时喷涂浓度为0.8％的生长因子溶液，即得到纳米纤维膜层1，然后将复合电纺丝的修复假体置于浓度为95％的酒精中浸泡过夜，制得具有生物活性的颅骨修复假体。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的工艺方法，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种具有生物活性的颅骨修复假体，其特征在于，所述颅骨修复假体由内而外依次包括未改性的颅骨修复假体层、改性的颅骨修复假体层和纳米纤维膜层。
2.根据权利要求1所述的颅骨修复假体，其特征在于，所述未改性的颅骨修复假体层由聚芳醚酮类材料制备得到；
优选地，所述聚芳醚酮类材料为聚醚醚酮、聚醚酮酮、聚醚酮、聚醚酮醚酮酮或聚醚醚酮酮中的任意一种或至少两种的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的颅骨修复假体，其特征在于，所述未改性的颅骨修复假体层上设置有若干通透孔；所述通透孔的孔径为1-4mm，所述通透孔的孔间距为5-15mm。
4.根据权利要求1-3任一项所述的颅骨修复假体，其特征在于，所述未改性的颅骨修复假体层的边缘设置有若干盲孔，所述盲孔离所述未改性的颅骨修复假体层的上表面和下表面轮廓线至少1mm，所述盲孔深度为0.5-2cm。
5.根据权利要求3或4所述的颅骨修复假体，其特征在于，所述通透孔和盲孔里填充有生物活性材料；
优选地，所述生物活性材料为具有生物活性的纳米纤维膜碎片和骨基质、硫酸软骨素、羟基磷灰石、磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化锌或生物玻璃中的任意一种或至少两种混合的混合物；
优选地，所述具有生物活性的纳米纤维膜碎片大小为0.1-1mm。
6.根据权利要求1或2所述具有生物活性的颅骨修复假体的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
(1)采用选择性激光烧结3D打印技术，以聚芳醚酮类粉末为原料制备未改性的颅骨修复假体层；
(2)将步骤(1)的未改性的颅骨修复假体层浸入溶液中，在辐照下改性获得改性的颅骨修复假体层；
(3)在步骤(2)的改性的颅骨修复假体层上包覆纳米纤维膜层。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
(1)采用选择性激光烧结3D打印技术，以聚芳醚酮类粉末为原料制备未改性的颅骨修复假体层，在所述未改性的颅骨修复假体层上设置通透孔，在所述未改性的颅骨修复假体层的边缘设置盲孔；
(2)将步骤(1)的未改性的颅骨修复假体层浸入溶液中，在辐照下改性获得改性的颅骨修复假体层；将生物活性材料填充到改性的颅骨修复假体层的盲孔和通透孔中；
(3)在步骤(2)的改性的颅骨修复假体层上包覆纳米纤维膜层。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述聚芳醚酮类粉末的直径为10-200nm。
9.根据权利要求6-8任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶液为甲基丙烯酸、丙烯酸或2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱中至少一种的溶液；
优选地，所述辐照为紫外光辐照；
优选地，所述溶液采用混合溶剂；
优选地，所述混合溶剂按体积比包括水30-70份、醇20-30份和酮10-20份；
优选地，所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的混合物，所述酮为丙酮和/或丁酮。
10.根据权利要求6-9任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述纳米纤维膜层由静电纺丝制备得到；
优选地，所述静电纺丝的材料为聚乳酸、聚已内酯、聚乙交酯、聚丙交酯、聚乙丙交酯、聚氨酯、壳聚糖、海藻酸、丝素蛋白、胶原蛋白或明胶中的任意一种或至少两种的混合物；
优选地，所述纳米纤维膜层的制备方法包括：配制静电纺丝溶液，通过静电纺丝技术，在改性的颅骨修复假体层上包覆纳米纤维膜层，同时在静电纺丝的过程中喷涂生物活性因子溶液；
优选地，所述生物活性因子为血小板原生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、骨骼生长因子、血管内皮生长因子、结缔组织生长因子或胶质细胞生长因子中的任意一种或至少两种的混合物。
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