CN104662191A - 用于医疗器械的可生物降解合金丝 - Google Patents

Abstract

可生物吸收丝材料包含锰(Mn)和铁(Fe)。加入一种或多种其它组成材料(X)以控制在体内环境中的腐蚀，特别是防止和/或实质性降低点蚀的可能性。例如，Fe-Mn-X体系中的(X)元素可包含氮(N)、钼(Mo)或铬(Cr)，或这些的组合。这促进丝材料的可控降解，使得材料可发生总材料质量和体积的高百分数损失而不使丝材料破裂成多个丝片段。在一些实施方案中，丝材料可具有保留的冷作以增强强度，例如用于医学应用。在一些应用中，丝材料可以为适用于可再吸收体内结构如支架中的细丝。

Description

用于医疗器械的可生物降解合金丝

相关申请交叉引用

本申请要求2012年7月10日提交且标题为BIODEGRADABLEALLOY WIRE FOR MEDICAL DEVICES的美国临时申请序列号61/669,965的权益，通过引用明确地将其全部公开内部并入本文中。

背景

1.技术领域

本发明涉及用于生物医学应用中的可生物降解丝，特别地涉及用于医疗器械如支架中的具有可控生物降解的合金丝。

2.相关技术描述

支架是在置于身体的管或通道中以减轻流动限制或收缩的人造管状结构。支架通常用于冠状动脉中以减轻例如由心血管病产生的血流量限制。然而，支架也可用于非冠状血管、尿路和身体的其它区域中。非冠状应用从具有先天性心脏病(CHD)的儿童的柔性肺血管至具有严重肢体缺血(CLI)的老病人的动脉粥样硬化腘动脉宽泛地变化。安装支架的损害可能是长且曲折的，如在严重的腹股沟下损害的情况下，或者是短且相对均匀的，如在轻度肺动脉狭窄中。

非冠状支架应用包括动静脉瘘(AVF)或假性动脉瘤，其可能作为由于枪伤、坠落事件或其它钝力事件导致的外伤的结果发生。这种现象通常发生在身体的上肢中，其中静脉滴入的缺乏可表现为坏疽、剧痛或局部苍白。与动脉硬化症有关的严重肢体缺血也可产最生关于径向或腋动脉支架的需求例如以避免切断手术或其它更严重的病态。与多数胸腹植入部位(如冠状动脉中)相反，上肢和下肢解剖通常经受更大范围的动作，由此可能提高机械疲劳。

通常，支架由生物相容性金属丝或聚合物纤维制成，其成型成图1A和1B所述类型的通常圆柱形机织或编织结构。这些类型的支架通常指定为“自膨胀”，其中支架可由例如形状记忆材料制成，并在从包容器件中脱除时除去收缩力时通过膨胀而自动地展开，或者“球囊式膨胀”，其中支架通过可膨胀球囊强制性地从内部膨胀。

当植入支架时，它向它植入其中的血管壁施加径向力，这改进了血管畅通性并减少急性阻塞或提高血管直径。在每种情况下，血管通常通过血管壁经数周或数月时间生物重构而实现新的平衡。在该重构完成以后，支架可能不再需要机械支撑并且可例如潜在地抑制血管的进一步自然正性重构或限制再干预。然而，植入的支架的脱除可能是困难的。

许多已知的支架由耐腐蚀且基本非生物降解或非生物再吸收的金属材料形成，所述材料在植入以后在身体内保持其完整性许多年。关于产生可生物吸收支架的设计努力主要关注用于冠状病理学的球囊膨胀技术，可包括聚合物可生物降解支架，所述支架使用聚-L乳酸(PLLA)和聚-L羟基乙酸(PLGA)、镁(Mg)，包括镁的合金或粉末冶金形式以及铁(Fe)和铁-锰合金的营养金属。一些研究方法还关注混杂物，包括涂有营养金属的层状可生物降解聚合物和可生物吸收聚合物。尽管这些材料是可再吸收的，它们可能具有低机械强度和回弹性，和/或可赋予对生物吸收速率的不当控制(即通过在体内太慢或太快地生物降解)。

在铁-锰合金如Fe35Mn的情况下，理想的溶解速率可通过将锰与铁合金实现。例如，可预期一些铁-锰合金在体内与纯铁材料大约两倍一样快地降解。在用于体内应用如支架的丝的情况下，纯铁丝材料可经约2年时间的过程降解，而铁-锰材料可经约1年的过程降解。然而，铁-锰合金可具有对一些体内应用而言不足的弹性和屈服强度。

低合金钢，例如Fe-Mn或Fe-C可显示出在材料不具有保留冷作时的均匀腐蚀。然而，冷作的锻造或机械调整的Fe-Mn合金(如Fe35Mn)具有证明应力腐蚀裂化(SCC)的潜势，这可导致材料表面的点蚀型缺陷。当点蚀过程进行时，接着发生的对丝材料的不均匀环境侵袭可潜在地导致一部分材料与主丝体分离，因为降解进展在点蚀部位以与该部位每一侧上的总结构相比更快的速率进行。

需要用于生物医学应用中的具有足够机械性能和合适降解速率的可生物降解金属材料和丝，其代表与前文相比的改进。

概述

本公开内容提供包含锰(Mn)和铁(Fe)的可生物吸收丝材料，其中加入一种或多种其它组成材料(X)以控制在体内环境中的腐蚀，特别是防止和/或实质性降低点蚀的可能性。例如，Fe-Mn-X体系中的(X)元素可包括氮(N)、钼(Mo)或铬(Cr)，或这些的组合。这促进了丝材料的可控降解，使得可发生相对总材料质量和体积的高百分数材料损失而不使丝材料破裂成多个丝片段。在一些实施方案中，丝材料可具有保留冷作以增强强度，例如用于医学应用。在一些应用中，丝材料可以为适用于可再吸收体内结构如支架中的细丝。

在另一示例应用中，Fe-Mn-X材料可作为一种或多种组成丝材料用于复合丝中，所述复合丝在截面中包含由第一可生物降解材料形成的外壳或管，和由第二可生物降解材料形成的内芯。可调节壳和芯以在发生操作后血管康复并恢复血管畅通性以后再吸收或消失，或者壳可以是仅可再吸收的组分。适用于复合丝中的其它材料包括纯铁、锰、镁和锌的营养-金属复合物和合金。可选择特定金属或金属合金以提供所需生物降解速率和机械性能。丝的总生物降解速率以及因此丝的总体机械完整性的持续时间可通过相对丝的总横截面面积，外鞘和芯材料的相对横截面面积(即相对厚度)控制。

当成型成支架时，例如复合物的第一和第二可生物降解材料可以是不同的，且可具有不同的生物降解速率。第一可生物降解材料可相对慢地降解以在血管重构期间保持支架的机械完整性，且第二可生物降解材料可相对快地降解。生物降解速率可固有地，例如通过材料的选择控制，还可机械地，例如通过壳、芯或总器件的材料厚度和几何结构控制。

可控制丝的机械强度以赋予由丝制成的编织或针织支架器件自膨胀特征，或者可控制以提供用于球囊膨胀丝基支架中的高强度丝。丝的机械强度和弹性回弹性可通过热机械加工而受到显著影响。

在其一个形式中，本发明提供包含整体丝的器件，所述整体丝包含至少45重量％铁(Fe)、至少15重量％锰(Mn)，和包含以下至少一种的抗腐蚀合金元素：0.05-1.3重量％铬(Cr)；和0.10-5.0重量％钼(Mo)。

在其另一形式中，本发明提供双金属复合丝，所述双金属复合丝包含：由第一可生物降解金属材料形成的外壳；和由第二可生物降解金属材料形成的内芯，其中第一和第二可生物降解金属材料中的一种包含Fe-Mn-X合金，其中铁(Fe)为至少61重量％，锰(Mn)为至少31重量％锰(Mn)，且其它合金元素(X)包含以下至少一种：0.05-1.3重量％的量的铬(Cr)，0.10-5.0重量％的量的钼(Mo)，和0.01-0.45重量％的量的氮(N)，且第一和第二可生物降解金属材料中的另一种包含不同于Fe-Mn-X合金的第二材料。

在其另一形式中，本发明提供生产丝的方法，所述方法包括步骤：提供由Fe-Mn-X合金制成的丝，所述丝包含至少61重量％的量的铁(Fe)；至少31重量％锰(Mn)的量的锰；和包含以下至少一种的量的抗腐蚀合金元素(X)：0.05-1.3重量％的量的铬(Cr)，0.10-5.0重量％的量的钼(Mo)和0.01-0.45重量％的量的氮(N)，并通过在室温下对丝进行冷作而加强丝。

附图简述

本发明的上述以及其它特征和目的，以及获得它们的方式通过参考以下对本发明实施方案的描述以及附图而变得更明显且本发明本身得以更好地理解，其中：

图1A和1B为已知支架的透视图；

图2为根据本公开内容制备的复合丝的局部剖视图；

图3a为阐述使用润滑拉模形成整体丝的示例形成方法的示意图；

图3b为阐述使用润滑拉模形成复合丝的示例形成方法的示意图；

图3c为在最终冷作方法以前，根据本公开内容的丝的正视图；

图3d为在最终冷作方法以后，图3c的丝的正视图；

图4a为由具有直径D_W和半径R_W的固体整体材料α制成的丝的正视截面图；

图4b为具有直径D_W且包含由第一材料β制成的芯纤维和围绕芯纤维并由第二材料α制成的壳的复合丝的正视截面图，其中壳的厚度T₁产生占据丝的总横截面面积的75％的表面积(β-25v/v％α)；

图4c为具有直径D_W且包含由第一材料β制成的芯纤维和围绕芯纤维并由第二材料α制成的壳的复合丝的正视截面图，其中壳的厚度T₁产生占据丝的总横截面面积的43％的表面积(β-57v/v％α)；

图4d为阐述根据本公开内容，具有直径D_S的编织支架的几何的正视图，其中支架包含24个形成网状管架的丝元件；

图5为由实施例1中制备的丝形成的编织支架结构的照片；

图6a为阐述实施例1中所用试样材料的拉伸试验结果的图，包括基准丝试样的工程应力-应变图；

图6b为阐述实施例1中所用试样材料的拉伸试验的图，包括示例整体丝试样的工程应力-应变图；

图6c为阐述实施例1中所用试样材料的拉伸试验的图，包括示例双金属丝试样的工程应力-应变图；

图6d为阐述实施例1中所用试样材料的拉伸试验的图，包括其它示例双金属丝试样的工程应力-应变图；

图7a为阐述实施例1中所用试样材料的计算极限抗拉强度的图，其中误差条表示一个标准偏差；

图7b为阐述实施例1中所用试样材料的计算伸长率和韧性模量的图，其中误差条表示一个标准偏差；

图7c为阐述实施例1中所用试样材料的计算杨氏弹性模量的图，其中误差条表示一个标准偏差；

图8a为用作基准的三个整体材料的应变-寿命图，其中交替应变定义为关于在温度＝23±3℃的环境空气下在60Hz下测试的试样，相对于失效寿命(N)的对数绘出的最大与平均应力(R＝-1)之间的差；

图8b为类似于图8a的图的应变-寿命图，其阐述与361L不锈钢基准相比，关于具有50％应变-硬化制剂的整体Fe的试验结果；

图8c为类似于图8a的图的应变-寿命图，其阐述与361L不锈钢基准相比，关于具有90％应变-硬化制剂的整体Fe的试验结果；

图8d为类似于图8a的图的应变-寿命图，其阐述与361L不锈钢基准相比，关于具有99％应变-硬化制剂的整体Fe的试验结果；

图8e为类似于图8a的图的应变-寿命图，其阐述与361L不锈钢基准相比，关于双金属复合物Fe-25Mg材料的试验结果；

图8f为类似于图8a的图的应变-寿命图，其阐述与361L不锈钢基准相比，关于双金属复合物Fe–DFT-57Mg材料的试验结果；

图8g为类似于图8a的图的应变-寿命图，其阐述与361L不锈钢基准相比，关于双金属复合物Fe35Mn-25MgZM21材料的试验结果；

图9a为阐述关于根据本公开内容制备且在表1-1中作为试验编号2列出的丝材料，相对于时间绘出的材料破裂的图；

图9b为阐述关于根据本公开内容制备且在表1-1中作为试验编号5列出的丝材料，相对于时间绘出的材料破裂的图；

图9c为阐述关于根据本公开内容制备且在表1-1中作为试验编号6列出的丝材料，相对于时间绘出的材料破裂的图；

图9d为阐述关于根据本公开内容制备且在表1-1中作为试验编号8列出的丝材料，相对于时间绘出的材料破裂的图；和

图9e为阐述关于根据本公开内容制备且在表1-1中作为对照二元丝列出的丝材料，相对于时间绘出的材料破裂的图。

在整个几个视图中，相应的参考特征表示相应的部件。尽管本文所述例示阐述了本发明的实施方案，下文公开的实施方案不意欲为详尽的或者解释为将本发明的范围限于所公开的确切形式。

详述

本公开内容提供在用于产生丝基支架时产生足以促进动脉重构和通畅的扩张力，同时还能够经指定时间完全生物降解的可生物吸收丝。可控制该生物降解以保护以防点蚀，由此使丝材料在蛋白质环境中的栓塞可能性最小化或者消除。该可控生物降解促进内皮血管反应性、改进的长期血液动力学和壁面剪切应力条件、能够再次干预和肉体生长适应性，并减少经长期后的破裂风险。

术语

如本文所用，“可生物降解”、“可生物吸收”和“可生物再吸收”都指能够在生理环境下，即在身体内或身体组织内部，例如通过生物方法，包括再吸收和吸收而化学分解的材料。该化学分解方法通常在几星期至几个月，例如18个月或更少、24个月或更少，或者36个月或更少的时间内导致材料和/或器具的完全降解。该速率保持与更“耐降解”或永久性材料和/或器具，例如由镍-钛合金(“Ni-Ti”)或不锈钢构成的那些相反，其在身体内保持结构完整至少36个月，以及可能整个受体的寿命。本文所用可生物降解金属包括营养金属，即金属如铁、镁、锰及其合金，例如包含锂的那些。这些营养金属和金属合金在哺乳动物体内具有生物利用性，并且通过生物通路使用或者吸收到生物通路中。

如本文所用，“疲劳强度”指材料满足或者超过给定负荷循环而失效时的负荷水平。在本文中，负荷水平作为交替应变给出，如为位移或应变控制疲劳试验的标准，由此术语符合ASTM E606中给出的那些。

如本文所用，“负荷循环”指其中将未负荷(中性)材料载入张力至给定交变应力或应变水平，解负荷，在压缩中再次负荷至相同交变应力或应变水平，并恢复至中性外部无负荷位置的一个完整循环。

如本文所用，“交替应变”指在应变可控疲劳循环中平均应变与最小应变水平之间的差或者最大应变与平均应变之间的差，其中单位为无量纲的并作为％工程应变给出。

如本文所用，“工程应变”无量纲地作为商给出，其中与负荷有关的微分长度为被除数，且初始长度为除数。

如本文所用，“回弹性”指给定丝试样的单轴弹性应变能力的近似量，并作为屈服强度和弹性模量的商计算，其中屈服强度为被除数，且模量为除数。单位：无量纲。

如本文所用，“弹性模量”定义为杨氏弹性模量，并根据ASTM E111使用线性外推借助最小二乘法回归而由拉力、单调、应力-应变负荷曲线计算。单位为应力，以吉帕斯卡(GPa)表示。

如本文所用，“屈服强度”或“YS”根据ASTM E8，指由应力-应变曲线计算的0.2％补偿屈服强度并给出材料开始塑化变形的点的定量指示。单位为应力，以兆帕(MPa)表示。

如本文所用，“极限强度”或“UTS”根据ASTM E8，指在单轴单调负荷应用期间使材料破裂需要克服的最大工程应力。单位为应力，以兆帕(MPa)表示。

如本文所用，“伸长率”为在单轴单调拉伸试验期间，在使试样破裂的途中赋予丝的应变总量，且在本文中根据ASTM E8定义。单位为无量纲，并作为相对于初始试样长度的％应变给出。

如本文所用，“破裂能”或“韧性模量”在本文中定义为在单轴拉伸试验中使丝破裂所需的能量的量。在应力-应变图示中，破裂能如本文中所量化，为对于给定材料的在曲线下的面积。单位：毫焦耳/立方毫米(mJ/mm³)。

如本文所用，“镁ZM21”指镁ZM21合金，也称为ZM-21或简称ZM21合金，其为包含2重量％Zn、1重量％Mn和余量Mg的中等强度锻造镁合金。

“Fe(II)”指具有电荷2+的铁离子，其可能与铁或铁基合金在盐水或身体环境中的降解产物有关。

“Fe(III)”指具有电荷3+的铁离子，其可能与Fe或Fe基合金在盐水或身体环境中的降解产物有关。

“Mg(II)”指具有电荷2+的镁离子，其可能与Mg或Mg基合金在盐水或身体环境中的降解产物有关。

“RE”在此处用于表示元素周期表中给出的稀土元素，且包括元素如钪、钇，和第十五镧系元素，即La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、…至Lu。

“Nitinol”为包含约50原子％镍和余量钛的形状记忆合金的商品名，也称为NiTi，在医疗器械工业中常用于高弹性植入物。

为Fort Wayne Metals Research Products Corp.of FortWayne，IN的注册商标，指双金属或多金属复合丝，其包含两个或更多个金属或合金同心层，通常至少一层外层置于芯细丝上，其通过将管或多个管层在固体金属丝芯元件上拉引而形成。

“平滑肌细胞”(SMC)指构成例如鼠科动物、猪、人血液脉管中的血管紧张控制肌肉层的哺乳动物平滑肌细胞。

“OD”指金属丝或外壳的外径。

“ID”指金属外壳的内径。

产品结构—整体丝

根据本公开内容制备的材料可成型成丝产品，例如具有小于1mm的总直径D_W的精细级丝(图4a-4d)。在一个实施方案中，由根据本公开内容的可生物降解材料制成的整体丝31(图4a)可具有沿着其轴向长度上的均匀尺寸和截面几何，例如所述具有外径D_W的圆形截面形状。在另一实施方案中，双金属复合丝30可用分开的芯34和壳32形成，如下文中进一步描述的。

尽管圆形截面丝形式显示于图4a-4d中并进一步描述于下文中，预期非圆形丝形式也可使用本文所公开的材料生产。例如，可生产具有矩形截面形状的带材料。其它示例形式包括其它多角形截面形状，例如正方形截面形状。根据本公开内容的又一示例丝形式包括中空形式，例如管，其可直接用于最终产品中或者作为双金属复合丝中的壳，如下文进一步描述的。

在一个示例实施方案中，Fe-Mn丝材料与Cr、Mo和N或其任何组合形成合金，这产生能经受冷作加工，而且保持与二元Fe-Mn丝材料有关的均匀降解性能的丝材料。可将该丝材料冷作成其最终形式，作为如图4a所示的整体丝31，或者作为如图4b和4c所示的双金属丝30(下文进一步描述)。

因此，可将与Cr、Mo、N或其组合形成合金的Fe-Mn丝材料冷作(例如通过如下文所述将丝拉引)或者锻造或机械调整以增强材料的弹性和/或屈服强度。这种丝材料的机械性能增强容许丝适用于更宽范围的体内部位，例如可预期更多极端丝弯曲的末端。同时，合金材料显示出均匀的降解并避免点蚀，由此抑制丝材料片与较大丝体的分离。

与Cr、Mo和N中的至少一种形成合金的本发明Fe-Mn材料提供给合金丝材料至少两个益处，其促进机械调整(例如丝材料的拉引)，同时保持均匀降解。首先，合金元素将零电荷点(“pH_pzc”)提高至大于pH 7的表面氧化物组合物，这又提高血清蛋白粘附，由此保护材料以防体内点蚀。其次，合金元素提高耐点蚀当量数(PREN，下文中详细讨论)，由此保护以防应力腐蚀裂化(SCC)。合金元素还可借助固溶体强化而提高材料强度。

如以下实施例部分中进一步讨论的，通常小于总丝材料的约5重量％的量的这类合金元素足以实现上述结果。在某些示例实施方案中，根据本公开内容制备的合金可包含至少61重量％Fe、至少31重量％Mn，和余量Cr、Mo、N或者Cr、Mo和/或N的任何组合。根据本公开内容的材料可包含至少45重量％、55重量％或63重量％且至多67重量％、75重量％或85重量％的量的Fe，或者可包含在由上述值中任一个所定义的任何范围内的任何量的Fe。根据本公开内容的材料可包含至少15重量％、25重量％或33重量％且至多37重量％、45重量％或55重量％的Mn，或者可包含在由上述值中任一个所定义的任何范围内的任何量的Mn。

特别地，本发明材料可包含：

-Fe-Mn-Cr合金，其具有0.25-1.0重量％Cr，例如：64.84重量％Fe–34.91重量％Mn–0.25重量％Cr；64.68重量％Fe–34.82重量％Mn–0.50重量％Cr；或者64.35重量％Fe–34.65重量％Mn–1.0重量％Cr。根据本公开内容的Fe-Mn-Cr合金或者任何Fe-Mn-X合金的铬含量可以为至少0.05重量％、0.10重量％、0.15重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.30重量％或0.35重量％，且至多0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.8重量％、0.9重量％、1.0重量％、1.1重量％、1.2重量％或1.3重量％，或者可以为在由上述值中任一个所定义的任何范围内的任何百分数。

-Fe-Mn-Mo合金，其具有0.25-4.0重量％Mo，例如：65.0重量％Fe–34.75重量％Mn–0.25重量％Mo；65.0重量％Fe–34重量％Mn–1.0重量％Mo；或者65.0重量％Fe–31重量％Mn–4.0重量％Mo。根据本公开内容的Fe-Mn-Mo合金或任何Fe-Mn-X合金的钼含量可以为至少0.10重量％、0.15重量％、0.20重量％、0.25重量％、0.50重量％、0.65重量％或0.80重量％，且至多1.0重量％、1.5重量％、2.0重量％、2.5重量％、3.0重量％、3.5重量％、4.0重量％、4.5重量％或5.0重量％，或者可以为在由上述值中任一个所定义的任何范围内的任何百分数。

-Fe-Mn-N合金，其具有0.05-0.45重量％Mo，例如：65.0重量％Fe–34.95重量％Mn–0.05重量％N；65.0重量％Fe–34.85重量％Mn–0.15重量％N；或者65.0重量％Fe–34.55重量％Mn–0.45重量％N。根据本公开内容的Fe-Mn-N合金或任何Fe-Mn-X合金的氮含量可以为至少0.01重量％、0.02重量％、0.03重量％、0.04重量％、0.05重量％、0.06重量％或0.07重量％，且至多0.10重量％、0.11重量％、0.12重量％、0.13重量％、0.14重量％、0.15重量％、0.25重量％、0.35重量％或0.45重量％，或者可以为在由上述值中任一个所定义的任何范围内的任何百分数。

-Fe-Mn-Cr-Mo合金，其具有0.25-0.75重量％Cr和0.50-1.0重量％Mo，例如35重量％Mn、0.25重量％Cr、0.50重量％Mo和余量Fe。

-Fe-Mn-Cr-N合金，其具有0.25-0.75重量％Cr和0.05-0.50重量％N，例如35重量％Mn、0.25重量％Cr、0.10重量％N和余量Fe。

-Fe-Mn-Mo-N合金，其具有0.25-0.75重量％Cr、0.50-1.0重量％Mo和0.05-0.50重量％N，例如35重量％Mn、0.50重量％M、0.10重量％N和余量Fe。

-Fe-Mn-Cr-Mo-N合金，其具有0.25-0.75重量％Cr、0.50-1.0重量％Mo和0.05-0.50重量％N，例如35重量％Mn、0.25重量％Cr、0.50重量％Mo、0.10重量％N和余量Fe。

因此，与Cr、Mo、N或其任何组合形成合金的本发明Fe-Mn丝材料在机械调节如冷作以后适于体内用途。另外，由这些最终机械调节产生的丝产品保持其反铁磁性能，符合Fe35Mn合金体系中观察到的性能，因此与具有用本发明Fe-Mn合金材料制备的植入医疗器械的病人的磁共振成像MRI应用相容。还保持Fe-Mn材料通过预期的均匀表面腐蚀促进的可生物降解性。

产品结构—双金属丝

具有控制腐蚀合金元素(例如Cr、Mo和/或N)的Fe-Mn合金也可用于双金属丝的上下文中，使得机械调整材料的能力保持在双金属丝的一种或两种组分中，同时还促进其可控生物降解。

现在参考图2，双金属复合丝30具有圆形截面，且沿着纵轴延伸，且包含由第一可生物降解材料制成的外壳、鞘或管32和由第二可生物降解材料制成的芯34。外壳32可成型为均匀且连续的表面或夹套，例如具有一般环形截面形状的管，使得可根据需要将丝30盘卷、编织或搓股。

如下文中进一步描述，第一可生物降解材料可用于外壳32，同时第二可生物降解材料可用于芯34。在一个示例实施方案中，用于复合丝30的两种可生物降解材料中的一种为包含保护以防点蚀的其它组成元素(X)的铁-锰合金(Fe-Mn)，如上文详细描述的。该其它元素(X)可包括铬(Cr)、钼(Mo)、氮(N)或其任何组合。

两种可生物降解材料中的另一种可以为根据本公开内容的任何其它材料。在一个实施方案中，其它材料可以为铁基的，例如纯金属铁(Fe)，抗铁磁性铁-锰合金(Fe-Mn)，例如Fe-30Mn或Fe-35Mn，或者另一铁基合金(Fe合金)。在另一实施方案中，丝30的另一材料也可以为镁基的，例如纯镁(Mg)，或镁基合金(Mg合金)，例如ZM21(Mg-2Zn-1Mn)、AE21(Mg-2Al-1RE，其中RE为任何稀土金属如Sc、Y，和十五镧系元素，即La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy…至Lu)、AE42(Mg-4Al-2RE)、WE43(Mg-4Y-0.6Zr-3.4RE，如钇、锆、RE)。

就本公开内容而言，示例双金属复合丝(例如以下实施例部分中详细讨论的那些)表示为包含总丝横截面面积的指定平衡百分数的第一材料和第二材料。因此，表述可读为[第一材料]-DFT-X％[第二材料]，其中第二材料为横截面面积的X％，且第一材料为丝截面的余量，即(100-X)％。例如，Fe35Mn-DFT-25％Mg为丝30的总横截面面积的25％Mg，横截面面积的其余75％被Fe35Mn占据。该结构的一个实施方案阐述于图4b中，其中由β材料制成的芯34为Mg，且由α材料制成的壳32为Fe35Mn。

如图4a-4c所示，实验中所用金属的相对比例可通过改变整体丝31或者复合丝30的芯34和壳32的相对厚度而改变。图4a显示完全由第一材料α制成且具有截面外径D_W的整体丝材料31。图4b显示丝30，例如用于支架的丝，其中壳32由具有厚度T₁的第一材料α制成，所述厚度相对于总直径D_W足以确保材料α占据丝30的总横截面面积的75％，同时由第二材料β形成的芯34占据丝30的横截面面积的余量(25％)。图4c显示丝30，例如用于支架的丝，其中壳32由具有降低厚度T₂的第一材料α制成，所述厚度使得材料α占据丝30的总横截面面积的43％，同时由第二材料β形成的芯34占据丝30的横截面面积的余量(57％)。如果拉引丝31或30，则直径D_W与拉引丝材料的最终直径D_2S(图3a和3b)相同。

在一些示例实施方案中，外径D_W为125μm。由丝30和/或31制成的支架40具有总外径D_S，所述总外径可以为例如约7mm。支架40可以为由丝30、31或者丝30和31的组合生产的管状网支架。

根据图3(d)，选择127μm的示例支杆厚度(即丝直径D_W)和7mm的膨胀管直径D_S作为类似于外周血管支架中使用的现有自膨胀支架设计的尺寸。

对于结合到支架或者其它体内结构中的复合丝30，可选择第一(即外部)可生物降解材料以在体内比第二(即内部)可生物降解材料更慢的速率降解，使得总结构完整性和强度在起初植入以后基本保持一段时间，同时使较慢降解外部材料生物吸收或生物再吸收。该初始阶段之后是相对快速生物降解因为外部材料消蚀，暴露内部材料以通过与体内环境中的物质相互作用而生物降解。在某些示例实施方案中，如果使用近似相同量的第一和第二可生物降解材料，则使用该结构形态。然而，如下文所讨论，相对降解速率可通过提供具有变化量的第一和第二可生物降解材料的丝结构而改变。

预期外壳32和芯34可由相同材料或不同材料形成，且壳32或芯34可根据特定应用要求或需要由任何上述材料形成。例如，壳32可由相对较慢生物降解材料形成且芯34可由相对更快生物降解材料形成。在其它实施方案中，该布置可以颠倒，其中壳32可由相对更快生物降解材料形成且芯34可由相对较慢生物降解材料形成。此外，由根据本公开内容制备的丝制成的支架提供对组成丝(以及因此支架结构本身)的机械性和总降解速率的良好设计控制，由此促进治疗最佳化。

在一个示例实施方案中，设计用于体内应用的复合丝30可具有由上述Fe-Mn-X合金制成的壳32，所述合金防止沿着其外表面的点蚀，并且可具有由Mg或Mg基合金形成的芯34。该Mg或Mg基芯34是与Fe-Mn-X壳32相比相对较柔软的材料，使得芯34提供给壳32机械应力消除，由此防止壳32在丝30的形成和使用期间破裂。例如，示例丝30可包含用于壳32、芯34或者壳32和芯34的Fe-Mn-X组合物。这些Fe-Mn-X组合物可选自本文所述任何材料组合物，包括上文关于整体丝实施方案描述的组合物。例如，丝30可由以下材料组合物形成：

-FeMnX-DFT-25％Mg：75％铁-锰-X，其中Fe和Mn以根据本文所述任何材料组合物的量，且X为具有根据本发明所述任何材料组合物的N、Cr或Mo中的一种或多种的抗点蚀合金元素，和25％镁；和

-FeMnX-DFT-57％Mg：43％铁-锰-X，其中Fe和Mn以根据本文所述任何材料组合物的量提供，且X为具有根据本发明所述任何材料组合物的N、Cr或Mo中的一种或多种的抗点蚀合金元素，和57％镁；和

-FeMnX-DFT-25％MgZM21：75％铁-锰-X，其中Fe和Mn以根据本文所述任何材料组合物的量提供，且X为具有根据本发明所述任何材料组合物的N、Cr或Mo中的一种或多种的抗点蚀合金元素，和25％镁ZM21。该合金在本公开内容中也可称为FeMnX-DFT-25Mg、FeMnX-25MgZM21或FeMnX-25Mg。

丝的壳32可用可生物降解聚合物35部分或完全涂覆(图2)，所述聚合物可药物洗脱以进一步抑制新生内膜增生和/或再狭窄。合适的可生物降解聚合物包括例如聚-L乳酸(PLLA)和聚-L羟基乙酸(PLGA)。丝可在形成医疗器械如支架40(图4d)以前或以后涂覆。

丝生产

根据本公开内容的合金首先成块地形成，例如通过将所需材料铸造成铸锭、连续铸造或挤出。然后如下将该块体材料成型成合适的预形成材料(例如条、板或中空管)：将块体材料热加工成所需预成型尺寸和形状。就本公开内容而言，热加工通过将材料加热至室温以上的高温并进行所需成型和形成操作，同时将材料保持在升高的温度下而实现。然后通过重复冷成型和退火循环而将所得预成型材料如铸锭进一步加工成最终形式，例如条、丝、管、片或板产品。在一个示例实施方案中，该进一步加工用于制造丝30和/或31，如下文进一步描述。

整体丝31可在最终加工以前首先使用常规方法生产，包括拉引和退火方案以将预成型材料(例如铸锭或条)转化成具有所需直径的丝。即，将预成型材料通过模36(图3a)拉引以轻微降低铸锭的外径，同时还将材料拉长，其后将材料退火以解除通过拉引方法赋予材料的内部应力(即保留冷作)。然后将该退火材料通过新的模36以较小最终直径拉引以进一步降低材料的直径和进一步将材料拉伸。反复重复材料的进一步退火和拉引直至材料形成即用于最终加工成丝31的丝结构。

为形成丝30(图2)，将芯插入壳32内部以形成初始丝结构，然后将丝结构的末端减缩以便于将末端放入拉模36(图3b)中。然后抓紧突出通过拉模36的末端并拉着通过模36以降低结构的直径并使壳32的内表面与芯34的外表面牢固地物理接触。更特别地，初始拉引方法降低壳32的内径，使得壳32包紧芯34的外径使得壳32的内径等于芯34的外径，由此，当以截面看时，内芯34会完全填充外壳32，如图2所示。

拉引步骤使丝30或31经受冷作。就本公开内容而言，冷作方法进行在室温或接近室温，例如20-30℃下的材料变形。在复合丝30的情况下，拉引赋予具有壳32和芯34的材料冷作，同时使两种材料的横截面面积降低。在拉引步骤期间赋予丝30或31的总冷作可通过下式(I)表征：

$\mathrm{cw}=1-{\left(\frac{D_2}{D_1}\right)}^2\×100\%\left(I\right)$

其中“cw”为由初始材料面积的降低限定的冷作，“D_2S”为拉引以后丝的截面外径，且“D_1S”为相同拉引以前丝的截面外径。

参考图3a和3b，冷作步骤可通过所述拉引方法进行。如所示，拉引丝30或31通过具有外径D_2S的润滑模36，所述外径小于拉引步骤以前丝30或31的直径D_1S。丝30或31的外径因此从拉引前直径D_1S降至拉引直径D_2S，由此赋予冷作cw。

作为选择，净冷作可通过其它方法如冷旋转锻造、辊压丝(例如成平带或其它形状)、挤出、弯折、旋压成型或皮尔格式轧管累积在丝30或31中。冷作也可通过任何技术组合赋予，包括此处所述技术，例如冷旋转锻造，其后拉引通过润滑模，最后冷辊压成条或片形式或其它成型丝形式。在一个示例实施方案中，将丝30的直径从D_1S降至D_2S的冷作步骤在单一拉引中进行，在另一实施方案中，将丝30的直径从D_1S降至D_2S的冷作步骤在顺序地执行的多次拉引中进行而其间不具有任何退火步骤。

对于重复拉引步骤而不插入对复合丝30的退火的方法，各随后拉引步骤进一步成比例地降低丝30的横截面，使得当丝30的总截面积降低时，名义上保持壳32和芯34的截面积与丝30的总截面积的比。参考图3b，拉引前芯外径D_1C与拉引前壳外径D_1S的比与相应的拉引后比相同。换言之，D_1C/D_1S＝D_2C/D_2S。

在不超过第一或第二材料的熔点的标称温度下的热应力消除，在本文中也称为退火用于改进拉引步骤之间完全密实复合物的展延性，由此容许通过随后的拉引步骤进一步塑性变形。关于丝拉引的其它细节讨论于2009年2月27日提交，标题为“Alternating Core Composite Wire”，授予本发明受让人的美国专利申请序列号12/395,090中，通过引用将其整个公开内容并入本文中。当使用上式(I)计算冷作cw时，假定在赋予材料冷作的方法之后不进行退火。将丝30加热至足以导致细粒再结晶的温度消除累积的冷作，有效地使冷作cw复位至零。

另一方面，使丝30或31经受拉引或其它机械加工而不具有随后退火方法保留冷作的量。保留的功的量取决于直径从D_1S至D_2S的总体降低，且可以基于由于赋予的冷作而导致的材料内单独细粒变形量化。参考图3c，丝31以退火后状态显示，其中显示的细粒12为基本等轴的，即细粒12限定通常类球体形状，其中细粒12的总长度G1的测量是相同的而不管测量的方向。在拉引丝31(如上所述)以后，等轴细粒12转化成细长粒14(图3d)，使得细粒14为限定细长粒长度G2(即由细粒14限定的最长维)和细粒宽度G3(即由细粒14限定的最短维)的纵向结构。细粒14的伸长率由冷作方法产生，其中细粒14的纵轴与拉引方向一致，如图3d中所述。

在拉引以后丝31的保留冷作可表示为细长粒长度G2与宽度G3的比，使得较大的比暗示“伸长”更远的细粒，因此暗示更大量的保留冷作。相反，在中间拉引方法以后将丝31退火使材料再结晶，将细长粒14转化回等轴细粒12，并使保留的冷作比“复位”至1:1。

如上所述，由本发明Fe-Mn-X类合金形成的整体可生物降解丝31可经受本文所述冷作加工。这些材料可能能够经受，事实上可以经受至少85％冷作，在一些情况下达99.99％冷作，由此能赋予宽范围的冷作增强选择。冷作可如上文所述作为修饰步骤赋予，使得粒长G2与粒宽G3的“保留冷作”比为至少10:1、15:1、20:1或25:1且至多30:1、35:1、40:1、45:1或50:1，或者可以为在由上述值中任一个所定义的任何范围内中的任何比。屈服强度YS可以为超过1000MPa，在一些情况下大于1700MPa。极限抗拉强度UTS为约1380MPa，在一些情况下大于2070MPa。

下文实施例3中详细讨论的其它实例整体可生物降解丝还可包含以下材料：具有50％保留冷作的铁(其在本公开内容中也可称为Fe 50、Fe-50或Fe-50CW)；具有90％保留冷作的铁(其在本公开内容中也可称为Fe 90、Fe-90或Fe-90CW)；和具有99％保留冷作的铁(其在本公开内容中也可称为Fe 99、Fe-99或Fe-99CW)。

退火方法也可用于具有保留冷作的丝中，其中退火温度和/或持续时间保持足够低以将材料“软化”，同时还防止材料再结晶。对于复合丝30，组成材料的软化点通过在将如上所述金属结合以后将冷作引入复合物结构中而控制。对于整体丝31或复合丝30，变形能储存在冷作结构中，且该能用于降低丝材料应力解除所需的热能的量。该加工促进将复合物结构在材料熔点的40-50％范围内的温度下退火，使得低温退火方法提供给金属丝材料延展性而不将细长粒14转化回等轴细粒12。如下文所述这种延展性促进丝的打轴，并使丝适于低延展性会不理想的体内使用。

在生产以后，然后可将所得丝30编织成支架形状，例如图1A的，针织成支架形状，例如图1B的，或者成型成医疗器械如脉管或胃支架、动脉瘤凝固器件或血液过滤器。对于前述应用，通常将丝30拉引至20-250μm的精整加工直径D_2S。

丝30和31的屈服强度和因此它们的回弹性受施加在丝30和31上以实现最终直径D_2S的应变-硬化变形(例如冷作)的量影响。在一些情况下，屈服强度也可如上所述受在丝的最终拉引以后应用的非结晶热处理影响。改变丝30和31的强度和回弹性的能力容许用于回弹设计的丝，例如用于自膨胀支架，或者用于塑性行为设计，例如用于球囊膨胀支架。同时，本发明材料中抗点蚀元素，例如如本文所述Cr、Mo或N的合金容许具有保留冷作的丝材料保留与Fe-Mn二元合金有关的均匀降解性能，使得丝适于体内用途。

丝降解

除材料选择外，可选择丝30和31的机械特征以确定它的生物降解速率。例如，可选择复合丝30的壳32和芯34的厚度以控制它们各自的生物降解速率，相对较厚的结构需要更多的时间降解，相对较薄的结构需要较少的时间降解。另外，壳、芯和/或总体形成的器件的几何可导致丝30的某些区域比丝30的其它区域更大程度地暴露于身体组织下，这可影响生物降解速率。可类似地控制整体丝31的尺寸和/或形状以促进较快或较慢的生物降解。

支架与周围生物和解剖学环境之间的复杂相互作用产生在支架丝机械性能方面的大量应用特异性，有时病人特异性需求。更特别地，对组成丝的特定机械设计而言特异性的支架反应力作用于血管的内膜。由支架与相邻血管之间的接触产生的这些反应力直接引起来自内皮的细胞响应，由此影响细胞-血液相互作用。内皮细胞又响应于与壁面剪切血流量刺激有关的动力传导通路而调节重要的生物响应，例如血管舒张、基因表达和炎症信号序列。内皮还屏蔽血液以防亚内皮层发现的促炎细胞因子和亲凝集粘附分子。

这些方法取决于可能受病人特异性因素，包括动脉粥状硬化病、先前医疗干预、年龄和训练影响的复杂信号和反馈机制。有利地，根据本公开内容制备的支架和丝提供使设计最佳化以解决解剖学、血液和细胞相容性、长期内皮功能、耐破裂性和病人特异性生物吸收速率的能力。根据本公开内容，该设计最佳化可通过例如冷作调整、热机械加工和材料选择提供。这些变化对材料和/或器件的机械性能的特定影响详细描述于以下实施例中。

根据本公开内容制备的丝和支架容许外科医生长期植入天然反应性支架，由此减少晚期并发症，例如晚期支架血栓、相对血管闭塞和终身抗血小板治疗。当用于自膨胀、生物相容且生物降解支架设计中时，本发明丝可进一步使该理想处理选择延伸至更具挑战性的末端脉管。

更具体而言，根据本公开内容制备的可生物吸收丝和支架首先可经得住末端可动血管的弯曲，得到足够的血管重构时间，然后可生物降解。因此，本发明丝理想地适用于植入高弯曲面积(即末端)和其它严苛应用中的支架。

预期结合本公开内容的丝的球囊膨胀支架设计会以低球囊压力安装并慢性发挥较低的膨胀力。也可调整支架设计以在所需时间以后，例如在预期血管重构以后生物吸收，这随后可促进未受抑制的内皮功能和血管反应性，同时还促进根据需要的未来再次干预。

根据本公开内容制备的丝还可生产成专门设计用于年轻病人的长期治疗的支架。这类设计可关注身体生长的适应性和未来再干预的可能性。用于CHD的理想支架可以是以所需相对较慢速率生物吸收以避免在进行合适的重构以前血管回缩的支架。

本发明丝还提供支架的可控降解速率以容许血管重构的病人相关时间的机会。如上所述，病人特异性支架降解速率也通过容许未受阻再干预和天然长期血管反应性而提供长期益处。

对于双金属复合丝30，外壳32可设计为相对更慢降解组件，使得总降解以相对较慢速度进行直至开始暴露相对快速分降解芯34。在该阶段，例如在具有FeMnX外壳32和镁或镁合金芯的丝结构30的情况下，电化学潜势会驱使芯34更快地降解。在一些设计中，该中间降解点可留下薄FeMnX外壳32，其会具有更类似于脉管壁的降低的挠性，由此容许更自然的血管运动和反应性。另外，FeMnX的其余中空外壳32会提供另外的表面积以在体内流体接触，由此导致材料比相当的整体铁或铁合金丝更快地降解。

在具有由更快降解材料形成的外壳32和由更慢降解材料形成的芯34的丝结构中，预期降解过程消耗外壳32并留下中间且几乎连续的芯34。类似于上述实施方案，与整体可生物吸收丝相比，该相对薄芯元件会提供改进的挠性、提高的生物吸收速率以及伴随改进的血管复原响应且具有降低的血栓症、粒子栓塞和再狭窄的风险。

实施例

以下非限定性实施例阐述本发明的各个特征和特性，其不解释为对本发明的限制。

实施例1–整体Fe-Mn-X合金丝材料

在该实施例中，生产、表征并测试与Cr、Mo、N或其组合形成合金的示例整体Fe-Mn丝。

抗点蚀当量数(PREN)可用于基于其化学组成对比各类材料的抗点蚀性。在本实施例中，PREN计算为：

PREN＝Cr+3.3(Mo+0.5W)+16N，

其中所有因子表示为重量％量。

表1-1汇总了根据本公开内容制备的丝的PREN。如所示，生产9个丝试样，其中具有三个试样的组具有变化含量的用于合金元素的Cr、Mo和N。各组三个试样与所示变化重量％量的给定合金元素形成合金。

表1-1

根据本公开内容制备的各种Fe-Mn合金丝的抗点蚀当量数(PREN)

试验编号	Fe(重量％)	Mn(重量％)	Cr(重量％)	Mo(重量％)	N(重量％)	PREN
							二元	65	35	0	0	0	0
1	64.8375	34.9125	0.25	0	0	0.25
							2	64.675	34.825	0.5	0	0	0.5
7	65	34.95	0	0	0.05	0.8
							4	65	34.75	0	0.25	0	0.825
3	64.35	34.65	1	0	0	1
							8	65	34.85	0	0	0.15	2.4
5	65	34	0	1	0	3.3
							9	65	34.55	0	0	0.45	7.2
6	65	32.5	0	2.5	0	8.25

如所述，PREN随着合金元素的相应提高而提高。因此，可预期点蚀动力对于用于医疗器械，例如支架中的丝改变，由此促进冷作试样中更均匀的降解。

实施例2–整体Fe-Mn-X合金丝材料

在该实施例中，生产、测试并表征示例整体丝。

1.Fe-Mn-X整体丝的生产

将铸锭熔融并铸造成12.7mm直径×150mm长的预型体。具有根据表1-1的目标化学的铸锭通过由99.95重量％最小纯度的主要金属电弧熔化而产生。将这些铸锭通过常规冷作技术冷成型成丝，包括模型铸造和与反复退火结合的丝拉引以在各冷成型步骤之间恢复延展性。所有丝以0.64mm的直径接受最终再结晶退火处理，然后将冷丝拉引至0.102mm的最终直径用于测试和表征。

2.Fe-Mn-X整体丝的表征

可生物吸收材料的降解速率可在实验室中使用模拟身体环境如用各种哺乳动物血清或血清蛋白补充的盐水或缓冲盐水测量。该测试型式呈现在经受体内条件的植入物中观察到的真实降解速率的近似值，因而，用于对比不同材料和材料条件的降解。

预期影响材料的降解速率的变量包括试验溶液的pH或相对酸度、蛋白质吸收和/或粘合、体内免疫响应、流体流速、局部温度、降解副产物的局部清除率和其它复杂变量，例如应力辅助的腐蚀、细胞粘附、蛋白表达和纤维包裹。当植入固体外来体时，发生的一种第一反应是蛋白质吸附；因此，预期蛋白质吸附是初始降解响应中的重要变量。吸附的蛋白质的量和吸附的蛋白质与材料之间的键合强度取决于蛋白质的性质和植入表面的化学性质。在流动的人血液中，通常吸附在金属或聚合物表面上的两种蛋白质包括血清蛋白和纤维连接蛋白。这些蛋白质显示出强力粘附在含铁表面上，因此该强结合可能产生保护性屏障，其降低氢氧化铁和氧化铁基降解产物的疏散，由此延缓金属的降解速率。

丝根据表1-1的材料说明生产：“二元”(即不具有抗点蚀元素的Fe-Mn丝用作对照)，和表1-1的试验编号2、5、6和8的丝合金。将这些试验材料成型成1.25mm直径单丝盘卷支架并通过使它们经受在37±1℃成牛血清环境中低速搅拌而测试降解速率和破裂的出现，其中一周换一次血清。在每周血清更换时，通过准确称重干净且干燥的试样而检查试样的质量损失。还检查试样的破裂，并根据试样瓶中包含的完全分离片的数目记录破裂数目。

表2-1汇总关于上述丝组合物(即表1-1中列为“二元”和试样编号2、5、6和8的那些)观察到的破裂数目。如表2-1所述，在培育50天以后，观察到合金试样编号2和8包含平均1和1.75个裂片每支架，其中最低的破裂数目是对于该组观察到的。经50天测试，对于二元Fe-Mn合金观察到平均5个裂片。

表2-1

经给定时间(天)，关于N＝4的平均破裂数目

关于各试样的破裂数目显示于图9a-9e中。特别地，图9a阐述关于合金编号2的数据；图9b阐述关于合金编号5的数据；图9c阐述关于合金编号6的数据；图9d阐述关于合金编号8的数据；图9e阐述关于对照“二元”合金的数据。

表2-2阐述关于表2-1所示数据计算的标准偏差。这些标准偏差分别关于图9a-9e中的各时间条目，作为垂直条图示地说明。

表2-2

经给定时间(天)，关于N＝4的平均破裂数目的标准偏差

实施例3–用于DFT结构的其它候选材料

在该实施例中，生产、测试并表征示例双金属复合丝和高强度铁整体丝。另外，生产、测试并表征三个基准合金丝以与示例丝对比。

1.双金属复合物和整体丝的生产

对于下表3-1和3-4中的丝编号1-3，将具有尺寸F mm外径(OD)的纯Fe棒加工成整体(固体)丝。

类似地，对于下表3-3和3-4中的丝编号7-9，分别将具有尺寸H mm外径(OD)的316L不锈钢、MP35N和Nitinol合金丝加工成整体丝。

对于下表3-2和3-4中的丝编号4-6，将具有尺寸A mm外径(OD)×尺寸B mm内径(ID)的纯Fe管填充并拉引在尺寸C mm外径(OD)纯Mg棒上以产生具有指定面积分数的第一复合物。值D为如通过芯面积与总丝面积的比定义的面积分数。

将所有丝重复拉引并以赋予所得丝产物相对高强度的合适应变硬化水平退火，至125μm的标称精整加工OD，并将丝打轴。在单轴拉伸试验中在Instron Model 5565试验机上在环境车间空气中在24℃下测量丝的抗拉强度。

表3-1

示例整体丝

丝编号	起始尺寸，mm(F)	最终直径，mm(G)	材料名称
				1	12.7	0.127	Fe-50
2	12.7	0.127	Fe-90
				3	12.7	0.127	Fe-99

表3-2

示例DFT丝

表3-3

整体基准合金丝

丝编号	起始尺寸，mm(H)	最终直径，mm(I)	材料名称
				7	2.5	0.127	316L
8	1.6	0.127	MP35N
				9	2.1	0.127	Nitinol

观察到的抗拉强度性能类似于用于支架设计中的已知材料如Co-Ni-Cr/钽复合丝的那些，因此预期适于随后成型和壁面支撑功能。

还将几百米长的丝成功地编织成图5所示24丝数、90^°编织角、ID管状支架结构，其适用作类似于图1A所示支架的动脉支撑结构。

2.拉伸、弯曲和循环负荷中的机械性能的表征

在该实施例中，进行关于示例双金属复合物和整体丝的机械试验，并表征丝的机械性能。

为使治疗益处最大化，任何血管支架应能够在机械上经得住在植入以后壁面发挥的静态和脉动动态径向力。支架的静态强度理想地足以在植入以后防止剧烈回缩和负性重构至少3-6个月。与心脏跳动有关的脉动负荷在该重构阶段期间会赋予10⁷次负荷循环。为确保合适的材料强度，测试材料体系并与例行用于临床实践中的材料如316L不锈钢、钴-铬-钼合金(CoNiCr或)和Nitinol型记忆合金(NiTi)对比。试验目的是借助单轴拉伸和以防循环弯曲疲劳损害的耐久性检测这些合金。

a.抗拉强度

根据本公开内容的示例丝的复合物抗拉强度和韧性预期作为Fe组分分数的函数提高。

i.实验技术：拉伸试验

使用丝材料的破坏性单轴拉伸试验，使用Structure-Property Relationships in Conventional and Nanocrystalline NiTi Intermetallic Alloy Wire，Journal of Materials Engineering and Performance 18，582-587(2009)，Jeremy E.Schaffer所述方法量化候选材料的极限强度、屈服强度、轴向刚度和延展性，通过引用将其全部公开内容明确地并入本文中。这些试验使用伺服控制的Instron负载试验机根据关于金属材料的拉伸试验的工业标准运行。

可生物吸收和基准合金丝使用Instron型5500系列负载试验机(Instron，Norwood，MA，美国)在单调、单一拉伸负荷-提高循环中，在25℃下以10^-3 s^-1的应变速率破坏性测试。

ii.结果

图6a-6d为关于各125μm丝的应力-应变数据的图。

极限抗拉强度、屈服强度、断裂伸长率、弹性模量和韧性模量由关于在6次断裂/试样(N＝6)测试的各试样的类似图计算。该试验结果汇总于图7a-7c中，其中所述误差条相当于一个标准偏差，并显示于下表3-4中。表3-4包括关于图7a-7c中图示数据的数值，其中一个标准偏差的标称值在各相应表格值下的括号中。

表3-4

标称125μm双金属复合物、铁整体和基准丝的机械性能数据

如表3-4所述，拉伸试验数据显示示例整体丝的机械性能与包括316L不锈钢丝在内的基准非生物降解材料相当和/或统计上类似。

示例双金属复合丝的极限抗拉强度和刚度是中等的，在316L之下。Fe-DFT-25％Mg和Fe35Mn-25％MgZM21复合物的韧性模量，分别以，18.8mJ/mm³和35.8mJ/mm³类似于基准316L和MP35N的(分别为27.9mJ/mm³和38.1mJ/mm³)。

b.耐疲劳性

可预期根据本公开内容制备的体内丝的机械疲劳耐久性通过与Fe或Fe合金复合，通过在冷作(CW)应变-硬化Fe外部的增强的表面抗塑性变形性而改进。

i.实验技术：旋转柱疲劳试验

候选材料耐久性使用如Structure-Property Relationships in Conventional and Nanocrystalline NiTi Intermetallic Alloy Wire所述旋转柱疲劳试验方法通过在循环负荷条件下测试至失效而经验地测定，通过引用将以上参考文件并入本文中。这些试验使用A/C同步发电机驱动、旋转、负载试验机运行，其中实现60Hz的循环速率。试验首先在24±3℃的环境试验空气中以R＝-1的负荷比运行至破裂或者在10⁷次循环时试验停止，所述负荷比定义为最小与最大负荷应变的比。从这些数据，即至失效的循环数和负荷应变中，计算Woehler负荷-寿命图，并与基准合金体系对比。

将125μm可生物吸收和基准合金试样载入发动机驱动的针手钳中并弹性加载至根据下式几何定义的应变水平：

ε_amp＝d/(d+D)，

其中应变幅度(ε_amp)由丝直径d和弯曲直径D限定。使试样在环境空气(T＝23±3℃)中以3600rpm旋转直至实现破裂或者直至在10⁷次循环时试验停止。

ii.结果

图8a-8g显示在应变幅度-寿命图中绘出的结果汇总。图8a显示关于三个基准整体丝的结果。图8b-8d显示与基准316L不锈钢材料对比，关于根据本公开内容制备的示例整体丝的结果。图8e-8g显示与基准316L不锈钢材料对比，关于根据本公开内容制备的示例双金属复合丝的结果。

在10⁷次循环时(即在图8a-8g的命名中，“log 7.00”)，将示例整体和双金属复合物材料(即从约0.2％应变至0.3％以上应变)的疲劳强度与316L(0.37％应变)对比。

市售316L BX支架使用在10⁷次循环时的交替应变极限为约0.2％的相对软退火材料，其类似于关于具有50％应变硬化(或者“CW”，意指“冷作”)的示例铁材料发现的最低疲劳强度。

尽管本发明描述为具有示例设计，本发明可在本公开内容的精神和范围内进一步改进。因此，本申请意欲涵盖本发明使用其一般原理的任何改变、用途或调整。另外，本申请意欲涵盖，本发明涉及且属于所附权利要求书限度内的来自本公开内容的这类偏离，如在本领域中的已知或常规实践内。

Claims (23)

1.一种器件，其包含：

包含至少45重量％铁(Fe)、至少15重量％锰(Mn)，和抗腐蚀合金元素的整体丝，所述抗腐蚀合金元素包含以下至少一种：

0.05-1.3重量％铬(Cr)；和

0.10-5.0重量％钼(Mo)。

2.根据权利要求1的器件，其中所述整体丝进一步包含0.01-0.45重量％氮(N)。

3.根据权利要求1的器件，其中所述整体丝包含具有圆形截面和小于1mm的直径的丝。

4.根据权利要求1的器件，其中所述整体丝包含保持的冷作，使得整个所述整体丝中的各单独微粒拉伸以限定至少10:1的粒长:粒宽比。

5.根据权利要求1的器件，其中所述整体丝包含0.25-0.7重量％的量的铬(Cr)。

6.根据权利要求1的器件，其中所述整体丝包含0.50-2.0重量％的量的钼(Mo)。

7.根据权利要求1的器件，其中所述整体丝包含0.05-0.12重量％的量的氮(N)。

8.包含前述权利要求中任一项的丝材料的支架。

9.双金属复合丝，其包含：

由第一可生物降解金属材料形成的外壳；和

由第二可生物降解金属材料形成的内芯，

其中所述第一和第二可生物降解金属材料中的一种包含Fe-Mn-X合金，其中铁(Fe)为至少61重量％，锰(Mn)为至少31重量％锰(Mn)，且其它合金元素(X)包含以下至少一种：

0.05-1.3重量％的量的铬(Cr)，

0.10-5.0重量％的量的钼(Mo)，和

0.01-0.45重量％的量的氮(N)，且

所述第一和第二可生物降解金属材料中的另一种包含不同于所述Fe-Mn-X合金的第二材料。

10.根据权利要求9的双金属复合丝，其中所述第二材料选自纯镁(Mg)和镁基合金(Mg合金)。

11.根据权利要求9的双金属复合丝，其中所述芯包含具有圆形截面和小于1mm的直径的整体丝。

12.根据权利要求9的双金属复合丝，其中所述外壳包含具有环形截面和小于1mm的外径的管状结构。

13.根据权利要求9的双金属复合丝，其中将整个所述外壳和所述内芯中的至少一个中的各单独微粒拉伸以限定至少10:1的粒长:粒宽比。

14.根据权利要求9的双金属复合丝，其中所述Fe-Mn-X合金包含0.25-0.7重量％的量的铬(Cr)。

15.根据权利要求9的双金属复合丝，其中所述Fe-Mn-X合金包含0.50-2.0重量％的量的钼(Mo)。

16.根据权利要求9的双金属复合丝，其中所述Fe-Mn-X合金包含0.05-0.12重量％的量的氮(N)。

17.由权利要求9-16中任一项的双金属复合丝制成的支架。

18.生产丝的方法，其包括步骤：

提供由Fe-Mn-X合金制成的丝，所述丝包含：

至少61重量％的量的铁(Fe)；

至少31重量％锰(Mn)的量的锰(Mn)；和

一定量的抗腐蚀合金元素(X)，其包含以下至少一种：

0.05-1.3重量％的量的铬(Cr)，

0.10-5.0重量％的量的钼(Mo)，和

0.01-0.45重量％的量的氮(N)，和

通过在室温下对丝进行冷作而加强丝。

19.根据权利要求18的方法，其中所述进行冷作的步骤包括将丝结构从第一外径拉伸至小于第一外径的第二外径。

20.根据权利要求18的方法，其中所述提供丝的步骤包括：

提供由第一可生物降解材料制成的外壳；

将芯插入外壳中以形成丝结构，所述芯由第二可生物降解材料形成，

其中所述第一和第二可生物降解金属材料中的一种包含所述Fe-Mn-X合金材料，且所述第一和第二可生物降解金属材料中的另一种包含不同于所述Fe-Mn-X合金的第二材料。

21.根据权利要求20的方法，其中所述外壳由所述Fe-Mn-X合金材料制成，且所述芯选自纯镁(Mg)和镁基合金(Mg合金)。

22.根据前述权利要求中任一项的方法，其进一步包括将丝形成支架的另一步骤。

23.根据权利要求18的方法，其进一步包括在所述进行冷作步骤以后，通过在足以防止材料再结晶的低的温度下热处理而将丝结构退火的另一步骤。