CN104623686A - 一种阿霉素键合药及其制备方法、物理凝胶及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种阿霉素键合药，具有式I或式II所示的结构。本发明提供了一种阿霉素键合药的制备方法，包括：将具有式III或式V所示结构的阿霉素衍生物和具有式IV所示结构的化合物进行反应，得到阿霉素键合药。本发明提供了一种物理凝胶，包括质量比为(10～30):(90～70)的阿霉素键合药和无机溶剂。本发明提供的物理凝胶在25℃以下呈现溶液状态，随着温度的升高，这种物理凝胶呈现出凝胶的状态；因此本发明提供的这种物理凝胶在体内呈现凝胶状态，能够延长阿霉素在肿瘤部位的作用时间，增强阿霉素的长效治疗效果。而且，本发明提供的这种物理凝胶可用于负载其他相同或不同作用机理的抗肿瘤药物，增强抗肿瘤的协同作用。

Description

一种阿霉素键合药及其制备方法、物理凝胶及其应用

技术领域

本发明涉及凝胶技术领域，尤其涉及一种阿霉素键合药及其制备方法、物理凝胶及其应用。

背景技术

阿霉素，又名1，4-羟基柔红霉素、1，4-羟基正红霉素、多索荣比星或羟基红比霉素，是一种蒽环抗生素类高效广谱的抗肿瘤药物，对S期作用最强，对M、G1和G2期也有作用，其作用机制是嵌入DNA分子，破坏核酸结构和抑制大分子的合成。阿霉素被广泛用于临床，主要用于治疗肝癌、肺癌、急性白血病、胃癌、食道癌、恶性淋巴癌、膀胱癌、骨肉瘤、宫颈癌、睾丸癌、甲状腺癌、神经母细胞癌和软骨组织瘤等。

目前，临床上经静脉滴注是阿霉素的主要给药途径，然而静脉给药后阿霉素会迅速分布全身，由于对肿瘤组织缺少靶向性，能达到肿瘤部位并发挥疗效的阿霉素比例很低，致使阿霉素的生物利用度不高，药效低下，需要多次给药，从而对身体的正常组织和器官造成巨大的毒副作用。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种阿霉素键合药及其制备方法、物理凝胶及其应用，本发明提供的阿霉素键合药具有较好的温敏特性，能够制备具有温敏特性的物理凝胶，这种物理凝胶能够直接作用到病变部位，提高阿霉素的利用度，增加疗效并降低毒副作用，减少给药次数。而且，本发明提供的这种物理凝胶可用于负载其他相同或不同作用机理的抗肿瘤药物，增强抗肿瘤的协同作用。

本发明提供了一种阿霉素键合药，具有式I或式II所示的结构：

式I中，10≤j≤50，10≤i≤50，10≤n≤150，10≤m≤150；

式II中，10≤j1≤50，10≤i1≤50，10≤n1≤150，10≤m1≤150。

优选的，所示式I中，20≤j≤40，20≤i≤40，50≤n≤100，50≤m≤100。

所述式II中，20≤j1≤40，20≤i1≤40，50≤n1≤100，50≤m1≤100。

优选的，所述式I具有PLGA-b-PEG-b-PLGA结构，其中PLGA、PEG和PLGA的摩尔比选自(1.0～2.0):1:(1.0～2.0)；

所述式II具有PLGA-b-PEG-b-PLGA结构，其中PLGA、PEG和PLGA的摩尔比选自(1.0～2.0):1:(1.0～2.0)。

本发明提供的阿霉素键合药具有较好的温敏特性，可用于制备具有温敏特性的物理凝胶，从而使这种阿霉素键合药被直接作用至病变部位持续释放，通过增强渗透和滞留效应实现药物在肿瘤部位的富集，增加阿霉素的疗效，并减少阿霉素对非病变部位产生的毒副作用。实验结果表明，本发明提供的阿霉素键合药的粒径随温度的变化表现为随温度的增加粒径随之增加，可知本发明提供的阿霉素键合药具有较好的温敏特性；将本发明提供的阿霉素键合药进行治疗小鼠的肝癌肿瘤测试，测试结果为，本发明提供的阿霉素键合药具有较好的肿瘤抑制效果。

本发明提供了一种阿霉素键合药的制备方法，包括：

将具有式III所示结构的阿霉素衍生物、具有式IV所示结构的化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺·盐酸盐和4-二甲氨基吡啶在第一有机溶剂中进行第一缩合反应，得到阿霉素键合药；所述阿霉素键合药具有式I所示的结构：

式IV中，10≤j2≤50，10≤i2≤50，10≤n2≤150，10≤m2≤150；

式I中，10≤j≤50，10≤i≤50，10≤n≤150，10≤m≤150；

或

将具有式V所示结构的阿霉素衍生物、具有式IV所示结构的化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺·盐酸盐和4-二甲氨基吡啶在第二有机溶剂中进行第二缩合反应，得到阿霉素键合药；所述阿霉素键合药具有式II所示的结构：

式IV中，10≤j2≤50，10≤i2≤50，10≤n2≤150，10≤m2≤150；

式II中，10≤j1≤50，10≤i1≤50，10≤n1≤150，10≤m1≤150。

优选的，所述第一缩合反应和第二缩合反应的温度独立地选自15℃～35℃。

优选的，所述具有式III所示结构的阿霉素衍生物、具有式IV所示结构的化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺·盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的摩尔比选自(0.5～2):1:(3～10):(0.05～0.5)；

所述具有式V所示结构的阿霉素衍生物和具有式IV所示结构的化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺·盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的摩尔比选自(0.5～2):1:(3～10):(0.05～0.5)。

优选的，所述第一缩合反应和第二缩合反应的时间独立地选自24小时～108小时。

优选的，所述具有式III所示结构的阿霉素衍生物的制备方法为：

在三乙胺的作用下，将具有式VI所示结构的顺-乌头酸酐和具有式VII所示结构的阿霉素·盐酸盐在第三有机溶剂中进行第一氨解反应，得到具有式III所示结构的阿霉素衍生物；

所述具有式V所示结构的阿霉素衍生物的制备方法为：

在三乙胺的作用下，将具有式VIII所示结构的丁二酸酐和具有式VII所示结构的阿霉素·盐酸盐在第四有机溶剂中进行第二氨解反应，得到具有式V所示结构的阿霉素衍生物；

本发明提供的方法制备得到的阿霉素键合药具有较好的温敏特性，可用于制备温敏性物理凝胶，从而直接被作用到病变部位，增强阿霉素的疗效。此外，本发明提供的阿霉素键合药的制备方法工艺简单，便于操作。

本发明提供了一种物理凝胶，包括阿霉素键合药和无机溶剂，所述阿霉素键合药和无机溶剂的质量比选自(10～30):(90～70)；

所述阿霉素键合药具有式I或式II所示的结构：

式I中，10≤j≤50，10≤i≤50，10≤n≤150，10≤m≤150；

式II中，10≤j1≤50，10≤i1≤50，10≤n1≤150，10≤m1≤150。

本发明提供的物理凝胶具有温敏特性，在25℃以下时为液体状态，随着温度的升高而发生相变呈现凝胶状态，而且本发明提供的物理凝胶的凝胶化温度与人体温度相匹配；当物理凝胶为液态状态时可注射到人体体内，当所述物理凝胶到达人体内后受到温度的影响转变为凝胶状态，这种含有阿霉素键合药的凝胶可直接作用于病变部位，提高阿霉素的利用度并减少毒副作用。此外，本发明提供的物理凝胶还具有较好的降解性。实验结果表明，本发明提供的物理凝胶的凝胶化温度为20℃～40℃。

本发明提供了上述物理凝胶在负载抗肿瘤药物中的应用，所述物理凝胶包括阿霉素键合药，所述阿霉素键合药和抗肿瘤药物的质量比选自1:(0.1～1)。

本发明提供的物理凝胶可用于负载抗肿瘤药物，由于本发明提供的物理凝胶具有温敏特性，在低于25℃时呈现液体状态，可与抗肿瘤药物结合，当被注射到人体内后，由于温度的升高，发生体积相变形成凝胶，其中键合在凝胶内部的抗肿瘤药物可以通过扩散或凝胶的降解被释放到病变部位，达到药物缓释的作用。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。

图1为本发明实施例1提供的具有式VII所示结构的阿霉素·盐酸盐和阿霉素衍生物的核磁共振谱图与实施例2提供的阿霉素衍生物的核磁共振谱图；

图2为本发明实施例9提供的产品、实施例10和实施例13提供的阿霉素键合药的核磁共振谱图；

图3为本发明实施例10提供的阿霉素键合药的粒径随温度变化曲线；

图4为本发明实施例13提供的阿霉素键合药的粒径随温度变化曲线；

图5为本发明实施例10和实施例13提供的阿霉素键合药以及实施例31和实施例32提供的抗肿瘤药物的抗肿瘤效果测试结果。

具体实施方式

下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明提供了一种阿霉素键合药，具有式I或式II所示的结构：

式I中，10≤j≤50，10≤i≤50，10≤n≤150，10≤m≤150。

在本发明的实施例中，所述式I中，20≤j≤40；在其他的实施例中，所述式I中，25≤j≤35。在本发明的实施例中，所述式I中，20≤i≤40；在其他的实施例中，所述式I中，25≤i≤35。在本发明的实施例中，所述式I中，50≤n≤100；在其他的实施例中，所述式I中，60≤n≤80。在本发明的实施例中，所述式I中，50≤m≤100；在其他的实施例中，所述式I中，60≤m≤80。

在本发明的实施例中，所述具有式I所示结构的阿霉素键合药的数均分子量可以为5000～15000；在其他的实施例中，所述具有式I所示结构的阿霉素键合药的数均分子量可以为8000～12000。在本发明的实例中，所述式I具有PLGA-b-PEG-b-PLGA结构，其中PLGA、PEG和PLGA的摩尔比可以为(1.0～2.0):1:(1.0～2.0)；在其他的实施例中，PLGA、PEG和PLGA的摩尔比可以为(1.2～1.6):1:(1.2～1.6)。

本发明提供了一种阿霉素键合药，具有式II所示的结构：

式II中，10≤j1≤50，10≤i1≤50，10≤n1≤150，10≤m1≤150。

在本发明的实施例中，所述式II中，20≤j1≤40；在其他的实施例中，所述式II中，25≤j1≤35。在本发明的实施例中，所述式II中，20≤i1≤40；在其他的实施例中，所述式II中，25≤i1≤35。在本发明的实施例中，所述式II中，50≤n1≤100；在其他的实施例中，所述式II中，60≤n1≤80。在本发明的实施例中，所述式II中，50≤m1≤100；在其他的实施例中，所述式II中，60≤m1≤80。

在本发明的实施例中，所述具有式II所示结构的阿霉素键合药的数均分子量可以为5000～15000；在其他的实施例中，所述具有式II所示结构的阿霉素键合药的数均分子量可以为8000～12000。在本发明的实例中，所述式II具有PLGA-b-PEG-b-PLGA结构，其中PLGA、PEG和PLGA的摩尔比可以为(1.0～2.0):1:(1.0～2.0)；在其他的实施例中，PLGA、PEG和PLGA的摩尔比可以为(1.2～1.6):1:(1.2～1.6)。

本发明提供的阿霉素键合药物具有较好的温敏特性，能够制备得到温敏性物理凝胶，这种物理凝胶在体内可以快速形成凝胶，使阿霉素在肿瘤部位持续释放，增加阿霉素的作用时间，通过增强渗透和滞留效应实现在肿瘤部位的聚集。此外，本发明提供的阿霉素键合药制备的物理凝胶在体内能够有效降解，阿霉素可以持续作用在肿瘤组织或肿瘤细胞，从而增强药物效果。

本发明提供了一种阿霉素键合药的制备方法，包括：

将具有式III所示结构的阿霉素衍生物、具有式IV所示结构的化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺·盐酸盐和4-二甲氨基吡啶在第一有机溶剂中进行第一缩合反应，得到阿霉素键合药；所述阿霉素键合药具有式I所示的结构：

式IV中，10≤j2≤50，10≤i2≤50，10≤n2≤150，10≤m2≤150；

式I中，10≤j≤50，10≤i≤50，10≤n≤150，10≤m≤150。

在本发明的实施例中，所述具有式III所示结构的阿霉素衍生物、具有式IV所示结构的化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺·盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的摩尔比可以为(0.5～2):1:(3～10):(0.05～0.5)；在其他的实施例中，所述具有式III所示结构的阿霉素衍生物、具有式IV所述结构的化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺·盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的摩尔比可以为(0.5～1.5):1:(4～8):(0.05～0.3)；在另外的实施例中，所述具有式III所示结构的阿霉素衍生物、具有式IV所述结构的化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺·盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的摩尔比可以为(1～1.5):1:(5～7):(0.08～0.15)。

在本发明的实施例中，所述第一缩合反应的时间可以为15℃～35℃；在其他的实施例中，所述第一缩合反应的时间可以为20℃～30℃；在另外的实施例中，所述第一缩合反应的时间可以为24℃～28℃。在本发明的实施例中，所述第一缩合反应的时间可以为24小时～108小时；在其他的实施例中，所述第一缩合反应的时间可以为48小时～96小时；在另外的实施例中，所述第一缩合反应的时间可以为60小时～72小时。在本发明的优选实施例中，在避光的条件下进行所述第一缩合反应。在本发明的优选实施例中，可以在搅拌子搅拌的条件下进行所述第一缩合反应。

在本发明的实施例中，所述具有式III所示结构的阿霉素衍生物的制备方法可以为：

在三乙胺的作用下，将具有式VI所示结构的顺-乌头酸酐和具有式VII所示结构的阿霉素·盐酸盐在第三有机溶剂中进行第一氨解反应，得到具有式III所示结构的阿霉素衍生物；

在本发明的实施例中，所述具有式VI所示结构的顺-乌头酸酐和具有式VII所示结构阿霉素·盐酸盐的摩尔比可以为(0.8～1.5):1；在其他的实施例中，所述具有式VI所示结构的顺-乌头酸酐和具有式VII所示结构阿霉素·盐酸盐的摩尔比可以为(0.9～1.32):1；在另外的实施例中，所述具有式VI所示结构的顺-乌头酸酐和具有式VII所示结构阿霉素·盐酸盐的摩尔比可以为(1～1.31):1。本发明对所述具有式VI所示结构的顺-乌头酸酐和具有式VII所示结构的阿霉素·盐酸盐来源没有特殊的限制，可由市场购买获得。

本发明对所述第三有机溶剂的种类、用量和来源没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的可为酸酐和阿霉素盐进行缩合反应提供液体环境的有机溶剂和用量即可，可由市场购买获得。在本发明的优选实施例中，所述第三有机溶剂可以为二甲基亚砜或二甲基甲酰胺等。

在本发明的优选实施例中，所述第一氨解反应在避光的条件下进行。在本发明的实施例中，所述第一氨解反应的温度可以为10℃～50℃；在其他的实施例中，所述第一氨解反应的温度可以为15℃～45℃；在另外的实施例中，所述第一氨解反应的温度可以为25℃～30℃。在本发明的实施例中，所述第一氨解反应的时间可以为8小时～48小时；在其他的实施例中，所述第一氨解反应的时间可以为16小时～36小时；在另外的实施例中，所述第一氨解反应的时间可以为24小时～30小时。

在本发明的优选实施例中，所述第一氨解反应完成后，将得到的反应产物进行稀释、洗涤、干燥、过滤，得到具有式III所示结构的阿霉素衍生物。本发明对所述稀释、洗涤、干燥和过滤的方法没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的稀释、洗涤、干燥和过滤的技术方案即可。在本发明的优选实施例中，所述稀释的试剂可以为乙酸乙酯。在本发明的优选实施例中，所述洗涤的试剂可以为饱和氯化钠。在本发明的优选实施例中，所述干燥的试剂可以为无水硫酸钠。在本发明的优选实施例中，所述过滤的方法可以为抽滤。

在本发明的优选实施例中，所述具有式IV所示结构化合物的制备方法为：

将聚乙二醇、丙交酯、乙交酯和辛酸亚锡进行反应，得到具有式IV所示结构的化合物。

在本发明的优选实施例中，可以在保护性气体和真空的条件下进行所述反应。在本发明的实施例中，所述反应的温度可以为110℃～130℃；在其他的实施例中，所述反应的温度可以为115℃～125℃。在本发明的实施例中，所述反应的时间可以为6小时～10小时；在其他的实施例中，所述反应的时间可以为7小时～9小时。在本发明的实施例中，所述聚乙二醇、丙交酯、乙交酯和辛酸亚锡的摩尔比可以为(0.3～1.2):(4～16):(1.5～6)；在其他的实施例中，所述聚乙二醇、丙交酯、乙交酯和辛酸亚锡的摩尔比可以为(0.6～1):(8～12):(2～4)。

在本发明的优选实施例中，可以将聚乙二醇加热至第一温度后，向所述聚乙二醇中加入丙交酯和乙交酯，将得到的混合物加热至第二温度并保温，向所述混合物中加入辛酸亚锡加热至第三温度进行反应，得到具有式IV所示结构的化合物；所述第一温度为110℃～130℃；所述第二温度为60℃～80℃；所述第三温度为110℃～130℃；所述保温的时间为20分钟～40分钟。

在本发明的优选实施例中，所述反应完成后，将得到的反应产物冷却至室温后加水溶解，加热至第四温度后产生沉淀，将得到的沉淀过滤，得到具有式IV所示结构的化合物；所述室温为20℃～30℃，所述第四温度为70℃～80℃。

在本发明的实施例中，所述具有式IV所示结构的化合物的分子量可以为5000～15000；在其他的实施例中，所述具有式IV所示结构化合物的分子量可以为8000～12000。

在本发明中，所述第一有机溶剂的种类和来源与上述技术方案所述的第三有机溶剂的种类和来源一致，在此不再赘述。在本发明中，所述第一有机溶剂和第三有机溶剂可以相同，也可以不同。本发明对所述第一有机溶剂的用量没有特殊的限制，所述第一有机溶剂能够为所述第一缩合反应提供溶解环境即可。

在本发明的优选实施例中，所述第一缩合反应完成后，将得到的反应产物进行溶解、沉降和干燥，得到具有式I所示结构的阿霉素键合药。本发明对所述溶解、沉降和干燥的方法没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的溶解、沉降和干燥的技术方案即可。在本发明的优选实施例中，所述溶解的试剂可以为甲醇、二氯甲烷或三氯甲烷。在本发明的优选实施例中，所述沉降的试剂可以为无水乙醚、石油醚或正己烷。在本发明的实施例中，所述沉降的次数可以为2次～3次。在本发明的优选实施例中，所述干燥的方法可以为抽干。

本发明提供了一种阿霉素键合药的制备方法，包括：

将具有式V所示结构的阿霉素衍生物、具有式IV所示结构的化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺·盐酸盐和4-二甲氨基吡啶在第二有机溶剂中进行第二缩合反应，得到阿霉素键合药；所述阿霉素键合药具有式II所示的结构：

式IV中，10≤j2≤50，10≤i2≤50，10≤n2≤150，10≤m2≤150；

式II中，10≤j1≤50，10≤i1≤50，10≤n1≤150，10≤m1≤150。

在本发明中，所述具有式V所示结构的阿霉素衍生物和上述具有式III所示结构的阿霉素衍生物的用量一致，在此不再赘述。在本发明中，所述第二缩合反应的温度、时间、反应条件和后处理方法与上述技术方案所述第一缩合反应的温度、时间、反应条件和后处理方法一致，在此不再赘述。

在本发明的实施例中，所述具有式V所示结构的阿霉素衍生物的制备方法可以为：

在三乙胺的作用下，将具有式VIII所示结构的丁二酸酐和具有式VII所示结构的阿霉素·盐酸盐在第四有机溶剂中进行第二氨解反应，得到具有式V所示结构的阿霉素衍生物；

在本发明中，所述具有式VIII所示结构的丁二酸酐和上述具有式VI所示结构的顺-乌头酸酐的用量一致，在此不再赘述。在本发明中，所述第四有机溶剂的种类和来源与上述技术方案所述第三有机溶剂的种类和来源一致，在此不再赘述。本发明对所述第四有机溶剂的用量没有特殊的限制，所述第四有机溶剂能够为所述第二氨解反应提供液体环境即可。

在本发明中，所述第二氨解反应的反应条件、时间、温度和后处理方法与上述技术方案所述第一氨解反应的反应条件、时间、温度和后处理方法一致，在此不再赘述。

在本发明中，所述第二有机溶剂的种类和来源与上述技术方案所述的第一有机溶剂的种类和来源一致，在此不再赘述。本发明对所述第二有机溶剂的用量没有特殊的限制，所述第二有机溶剂能够为所述第二缩合反应提供液体环境即可。

本发明提供的阿霉素键合药的制备方法以具有式IV所示结构的化合物为反应原料，制备得到的阿霉素键合药具有较好的生物相容性，这种阿霉素键合药能够制备具有温敏特性的物理凝胶，这种物理凝胶在体内的肿瘤部位能够缓慢释放，提高了阿霉素键合药的利用度。此外，本发明提供的阿霉素的制备方法简单、工艺简便。

本发明提供了一种物理凝胶，包括：

阿霉素键合药和无机溶剂，所述阿霉素键合药和无机溶剂的质量比选自(10～30):(90～70)；

所述阿霉素键合药具有式I或式II所示的结构：

式I中，10≤j≤50，10≤i≤50，10≤n≤150，10≤m≤150；

式II中，10≤j1≤50，10≤i1≤50，10≤n1≤150，10≤m1≤150。

在本发明中，所述阿霉素键合药和上述技术方案所述的阿霉素键合药一致，在此不再赘述。在本发明中，所述无机溶剂为模拟人体生理条件的液体。在本发明的优选实施例中，所述物理凝胶中的无机溶剂可以为水或磷酸盐缓冲液(PBS)。在本发明的实施例中，所述阿霉素键合药和无机溶剂的质量比可以为(10～30):(90～70)；在其他的实施例中，所述阿霉素键合药和无机溶剂的质量比可以为(15～25):(85～75)。

在本发明中，所述物理凝胶的制备方法为：

将阿霉素键合药和无机溶剂混合，得到物理凝胶。

在本发明中，所述阿霉素键合药和无机溶剂与上述技术方案所述的阿霉素键合药和无机溶剂一致，在此不再赘述。在本发明中，所述阿霉素键合药和无机溶剂的质量比与上述技术方案所述的阿霉素键合药和无机溶剂的质量比一致，在此不再赘述。

本发明提供的物理凝胶具有温敏特性，在25℃以下时为液体状态，随着温度的升高而发生相变呈现凝胶状态，而且本发明提供的物理凝胶的凝胶转变温度与人体温度相匹配；当物理凝胶为液态状态时可注射到人体体内，当所述物理凝胶到达人体内后受到温度的影响转变为凝胶状态，这种含有阿霉素键合药的凝胶可直接作用于病变部位，提高阿霉素的利用度并减少毒副作用。此外，本发明提供的物理凝胶还具有较好的降解性。

本发明提供了上述物理凝胶在负载抗肿瘤药物中的应用，所述物理凝胶包括阿霉素键合药。

在本发明的实施例中，所述阿霉素键合药中的阿霉素成分和抗肿瘤药物的质量比可以为1:(0.3～0.6)。本发明对所述抗肿瘤药物的种类和来源没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的抗肿瘤药物即可，可由市场购买获得。在本发明的优选实施例中，所述抗肿瘤药物可以为多西紫杉醇。

将本发明提供的阿霉素键合药进行核磁共振检测，检测结果为本发明提供的阿霉素键合药具有式I或式II所示的结构。在本发明中，所述反应产率的计算方法为，实际得到的产物产量与理论得到的产物产量的比值。计算本发明提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率，计算结果为，本发明提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率为80％～92％。

将本发明提供的阿霉素键合药进行抗肿瘤效果实验，具体方法为：

将H22(小鼠肝癌细胞)细胞种植于BALB/c雌鼠腋下(20g～22g)，将BALB/c雌鼠随机分为4组，每组10只，每只小鼠种植H22的细胞数为150万，当小鼠体内的肿瘤体积增长至150mm³时，进行治疗(治疗过程只给一次药)，采取瘤旁给药方式，每只小鼠给药剂量相当于阿霉素键合药剂量为20mg kg^-1体重。每隔一天对肿瘤体积进行测量，连续观察24天。

记录肿瘤的最大径为a，最小径为b，按照下述公式计算肿瘤体积：

肿瘤体积＝a×b²/2；

测试结果为，本发明提供的阿霉素键合药具有明显的抗肿瘤效果。

测试本发明提供的阿霉素键合药的粒径随温度的变化，具体方法为：

将本发明提供的阿霉素键合药溶解在磷酸盐缓冲液(PBS)中，得到质量浓度为0.5％的阿霉素键合药溶液，采用动态光散射粒度仪分别检测上述阿霉素键合药溶液在10℃、20℃、30℃、40℃和50℃的粒径。

测试结果为，本发明提供的阿霉素键合药随着温度的增加粒径明显增加。由此可知，本发明提供的阿霉素键合药具有较好的温敏特性。

采用小管倒置法检测本发明提供的物理凝胶在5℃～60℃的粘度变化，具体方法为：

将本发明提供的阿霉素键合药溶解在PBS中，分别配置质量浓度为10％、12％、15％、18％、20％、23％、25％的阿霉素键合药溶液装于小管中；将上述不同质量浓度的阿霉素键合药分别置于恒温水浴中，所述恒温水浴的起始温度为5℃，每10分钟使恒温水浴的温度上升2℃，实时观察上述阿霉素键合药溶液的状态变化；

以小管倒置时，30s内不发生流动为凝胶化。

检测结果为，本发明提供的物理凝胶的凝胶化温度为25℃～40℃。

本发明以下实施例所用到的原料均为市售商品。

实施例1

将100.0mg的具有式VII所示结构的阿霉素·盐酸盐、29.34mg的具有式VI所示结构的顺-乌头酸酐和17.45mg的三乙胺投入到干燥的反应瓶中，加入10mL的无水二甲基甲酰胺溶解，在25℃的条件下避光反应24h；

所述反应结束后，将得到的反应溶液倒入100mL的乙酸乙酯中，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥、过滤、抽干，得到阿霉素衍生物。

对本发明实施例1得到的阿霉素衍生物进行核磁共振检测，检测结果如图1所示，图1为本发明实施例提1提供的具有VII所示结构的阿霉素·盐酸盐和阿霉素衍生物的核磁共振谱图与实施例2提供的阿霉素衍生物的核磁共振谱图；其中曲线1为具有式VII所示结构的阿霉素·盐酸盐的核磁共振谱图，曲线2为本发明实施例1提供的阿霉素衍生物的核磁共振谱图，由曲线2可知，本发明实施例1制备得到的阿霉素衍生物具有式III所示的结构。

实施例2

将100.0mg具有式VII所示结构的阿霉素·盐酸盐、18.71mg的具有式VIII所示结构的丁二酸酐和17.45mg的三乙胺投入干燥反应瓶中，加入10mL的无水二甲基甲酰胺溶解，在25℃条件下避光反应24h；

所述反应结束后，将得到的反应溶液倒入100mL的乙酸乙酯中，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥、过滤、抽干，得到阿霉素衍生物。

对本发明实施例2得到的阿霉素衍生物进行核磁共振检测，检测结果如图1所示，其中曲线3为本发明实施例2提供的阿霉素衍生物的核磁共振谱图，由曲线3可知，本发明实施例2制备得到的阿霉素衍生物具有式V所示的结构。

实施例3

按照实施例1所述的方法制备阿霉素衍生物，与实施例1不同的是，具有式VI所示结构的顺-乌头酸酐的用量为21.74mg；三乙胺的用量为0.1720mg。

对本发明实施例3得到的阿霉素衍生物进行核磁共振检测，检测结果为本发明实施例3制备得到的阿霉素衍生物具有式III所示的结构。

实施例4

按照实施例1所述的方法制备阿霉素衍生物，与实施例1不同的是，具有式VI所示结构的顺-乌头酸酐的用量为29.34mg；三乙胺的用量为0.1892mg。

对本发明实施例4得到的阿霉素衍生物进行核磁共振检测，检测结果为本发明实施例4制备得到的阿霉素衍生物具有式III所示的结构。

实施例5

按照实施例1所述的方法制备阿霉素衍生物，与实施例1不同的是，具有式VI所示结构的顺-乌头酸酐的用量为32.61mg；三乙胺的用量为0.2580mg。

对本发明实施例5得到的阿霉素衍生物进行核磁共振检测，检测结果为本发明实施例5制备得到的阿霉素衍生物具有式III所示的结构。

实施例6

按照实施例2所述的方法制备阿霉素衍生物，与实施例2不同的是，具有式VIII所示结构的丁二酸酐的用量为17.01mg；三乙胺的用量为0.1720mg。

对本发明实施例6得到的阿霉素衍生物进行核磁共振检测，检测结果为本发明实施例6制备得到的阿霉素衍生物具有式V所示的结构。

实施例7

按照实施例2所述的方法制备阿霉素衍生物，与实施例2不同的是，具有式VIII所示结构的丁二酸酐的用量为18.71mg；三乙胺的用量为0.1892mg。

对本发明实施例7得到的阿霉素衍生物进行核磁共振检测，检测结果为本发明实施例7制备得到的阿霉素衍生物具有式V所示的结构。

实施例8

按照实施例2所述的方法制备阿霉素衍生物，与实施例2不同的是，具有式VIII所示结构的丁二酸酐的用量为32.61mg；三乙胺的用量为0.2580mg。

对本发明实施例8得到的阿霉素衍生物进行核磁共振检测，检测结果为本发明实施例8制备得到的阿霉素衍生物具有式V所示的结构。

实施例9

将5g的市售的PEG1500加入三颈瓶中通氮气后抽真空，将所述PEG1500加热至120℃后向其中加入9.5g的丙交酯和2.9g的乙交酯，再次将所述三颈瓶进行抽真空，并加热至70℃保温30min，向所述三颈瓶中加入PEG1500、丙交酯和乙交酯总质量的0.2％的辛酸亚锡，在120℃下反应8小时；

所述反应结束后，将得到的反应产物冷却至室温，用水溶解得到的反应产物后将其加热至75℃，将得到的沉淀过滤去掉上清，重复进行4次上述溶解到过滤的操作，得到产品。

将得到的产品进行核磁共振检测，检测结构如图2所示，图2为本发明实施例9提供的产品、实施例10和实施例13提供的阿霉素键合药的核磁共振谱图，其中曲线1为本发明实施例9提供的产品的核磁共振谱图，由曲线1可知，本发明实施例9制备得到的产品为具有式1所示结构的化合物：

式1中，10≤j2≤50，10≤i2≤50，10≤n2≤150，10≤m2≤150。

实施例10

在反应瓶中将600.00mg实施例9制备得到的具有式1所示结构的化合物、100.00mg的实施例1制备得到的阿霉素衍生物、118.93mg的1-乙基-(二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺·盐酸盐和2.1054mg的4-二甲氨基吡啶混合，向得到的混合物中加入10mL的二甲基亚砜在25℃、搅拌子搅拌条件下避光反应72h；

所述反应结束后，将得到的反应产物用甲醇溶解，无水乙醚沉降，抽干，得到阿霉素键合药。

将本发明实施例10得到的阿霉素键合药进行核磁共振检测，检测结果如图2所示，其中曲线2为本发明实施例10得到的阿霉素键合药的核磁共振谱图，由曲线2可知，本发明实施例10制备得到的阿霉素键合药具有式2所示的结构：

式2中，10≤j≤50，10≤i≤50，10≤n≤150，10≤m≤150。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例10提供的阿霉素键合药的粒径随温度的变化，测试结果如图3所示，图3为本发明是实施例10提供的阿霉素键合药的粒径随温度变化曲线，由图3可知，本发明实施例10提供的阿霉素键合药具有良好的温敏特性。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例10制备得到的阿霉素键合药的抗肿瘤效果，测试结果如图5所示，图5为本发明实施例10和实施例13提供的阿霉素键合药以及实施例31和实施例32提供的抗肿瘤药物的抗肿瘤效果测试结果，其中曲线1为本发明实施例10制备得到的阿霉素键合药的抗肿瘤测试结果，由图5可知，本发明实施例10制备得到的阿霉素键合药具有较好的抗肿瘤效果。

实施例11

按照实施例10所述的方法制备得到阿霉素键合药，与实施例10不同的是，实施例9制备得到的具有式1所示结构的化合物的用量为690mg，1-乙基-(二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺·盐酸盐的用量为136.94mg，4-二甲氨基吡啶的用量为2.423mg。

将本发明实施例11得到的阿霉素键合药进行核磁共振检测，检测结果为，本发明实施例11制备得到的阿霉素键合药具有式3所示的结构：

式3中，10≤j≤50，10≤i≤50，10≤n≤150，10≤m≤150。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例11提供的阿霉素键合药的粒径随温度的变化，测试结果为随温度的增量粒径明显增加，由此可知，本发明实施例11提供的阿霉素键合药具有良好的温敏特性。

实施例12

按照实施例10所述的方法制备得到阿霉素键合药，与实施例10不同的是，实施例9制备得到的具有式1所示结构的化合物的用量为750mg，1-乙基-(二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺·盐酸盐的用量为148.72mg，4-二甲氨基吡啶的用量为2.423mg。

将本发明实施例12得到的阿霉素键合药进行核磁共振检测，检测结果为，本发明实施例12制备得到的阿霉素键合药具有式4所示的结构：

式4中，10≤j≤50，10≤i≤50，10≤n≤150，10≤m≤150。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例12提供的阿霉素键合药的粒径随温度的变化，测试结果为随温度的增量粒径明显增加，由此可知，本发明实施例12提供的阿霉素键合药具有良好的温敏特性。

实施例13

按照实施例10所述的方法制备得到阿霉素键合药，与实施例10不同的是，采用实施例2制备得到的阿霉素衍生物代替实施例1制备得到的阿霉素衍生物，实施例2制备得到的阿霉素衍生物的用量为103.3mg，实施例9制备得到的具有式1所示结构的化合物的用量为600mg，1-乙基-(二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺·盐酸盐的用量为183.15mg，4-二甲氨基吡啶的用量为3.907mg。

将本发明实施例13得到的阿霉素键合药进行核磁共振检测，检测结果为如图2所示，其中曲线3为本发明实施例13制备得到的阿霉素键合药的核磁共振谱图，由曲线3可知，本发明实施例13制备得到的阿霉素键合药具有式5所示的结构：

式5中，10≤j1≤50，10≤i1≤50，10≤n1≤150，10≤m1≤150。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例13提供的阿霉素键合药的粒径随温度的变化，测试结果如图4所示，图4为本发明实施例13提供阿霉素键合药的粒径随温度的变化曲线，由图4可知，本发明实施例13提供的阿霉素键合药具有较好的温敏特性。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例13制备得到的阿霉素键合药的抗肿瘤效果，测试结果如图5所示，其中曲线2为本发明实施例13制备得到的阿霉素键合药的抗肿瘤测试结果，由图5可知，本发明实施例13制备得到的阿霉素键合药具有较好的抗肿瘤效果。

实施例14

按照实施例13所述的方法制备得到阿霉素键合药，与实施例13不同的是，实施例9制备得到的具有式1所示结构的化合物的用量为690mg。

将本发明实施例14得到的阿霉素键合药进行核磁共振检测，检测结果为，本发明实施例14制备得到的阿霉素键合药具有式6所示的结构：

式6中，10≤j1≤50，10≤i1≤50，10≤n1≤150，10≤m1≤150。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例14提供的阿霉素键合药的粒径随温度的变化，测试结果为随温度的增量粒径明显增加，由此可知，本发明实施例14提供的阿霉素键合药具有良好的温敏特性。

实施例15

按照实施例13所述的方法制备得到阿霉素键合药，与实施例13不同的是，实施例9制备得到的具有式1所示结构的化合物的用量为750mg。

将本发明实施例15得到的阿霉素键合药进行核磁共振检测，检测结果为，本发明实施例15制备得到的阿霉素键合药具有式7所示的结构：

式7中，10≤j1≤50，10≤i1≤50，10≤n1≤150，10≤m1≤150。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例15提供的阿霉素键合药的粒径随温度的变化，测试结果为随温度的增量粒径明显增加，由此可知，本发明实施例15提供的阿霉素键合药具有良好的温敏特性。

实施例16

按照实施例14所述的方法制备得到阿霉素键合药，与实施例14不同的是，反应的温度为25℃，反应的时间为24h，采用实施例7制备得到的阿霉素衍生物。

将本发明实施例16得到的阿霉素键合药进行核磁共振检测，检测结果为，本发明实施例16制备得到的阿霉素键合药具有式8所示的结构：

式8中，10≤j1≤50，10≤i1≤50，10≤n1≤150，10≤m1≤150。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例16提供的阿霉素键合药的粒径随温度的变化，测试结果为随温度的增量粒径明显增加，由此可知，本发明实施例16提供的阿霉素键合药具有良好的温敏特性。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例16提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率，计算结果为，本发明实施例16提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率为90.1％。

实施例17

按照实施例15所述的方法制备得到阿霉素键合药，与实施例15不同的是，反应的温度为35℃、反应的时间为24h，采用实施例8制备得到的阿霉素衍生物。

将本发明实施例17得到的阿霉素键合药进行核磁共振检测，检测结果为，本发明实施例17制备得到的阿霉素键合药具有式9所示的结构：

式9中，10≤j1≤50，10≤i1≤50，10≤n1≤150，10≤m1≤150。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例17提供的阿霉素键合药的粒径随温度的变化，测试结果为随温度的增量粒径明显增加，由此可知，本发明实施例17提供的阿霉素键合药具有良好的温敏特性。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例17提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率，计算结果为，本发明实施例17提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率为84.9％。

实施例18

按照实施例10所述的方法制备得到阿霉素键合药，与实施例10不同的是，实施例9制备得到的具有式1所示结构的化合物的用量为690mg，实施例1制备得到的阿霉素衍生物的用量为103mg，1-乙基-(二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺·盐酸盐的用量为51.11mg，4-二甲氨基吡啶的用量为1.6285mg，反应的温度为15℃，反应的时间为24小时。

将本发明实施例18得到的阿霉素键合药进行核磁共振检测，检测结果为，本发明实施例18制备得到的阿霉素键合药具有式10所示的结构：

式10中，10≤j≤50，10≤i≤50，10≤n≤150，10≤m≤150。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例18提供的阿霉素键合药的粒径随温度的变化，测试结果为随温度的增量粒径明显增加，由此可知，本发明实施例18提供的阿霉素键合药具有良好的温敏特性。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例18提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率，计算结果为，本发明实施例18提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率为82.4％。

实施例19

按照实施例18所述的方法制备得到阿霉素衍生物，与实施例18不同的是，反应的温度为25℃，采用实施例3制备得到的阿霉素衍生物。

将本发明实施例19得到的阿霉素键合药进行核磁共振检测，检测结果为，本发明实施例19制备得到的阿霉素键合药具有式11所示的结构：

式11中，10≤j≤50，10≤i≤50，10≤n≤150，10≤m≤150。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例19提供的阿霉素键合药的粒径随温度的变化，测试结果为随温度的增量粒径明显增加，由此可知，本发明实施例19提供的阿霉素键合药具有良好的温敏特性。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例19提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率，计算结果为，本发明实施例19提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率为91.5％。

实施例20

按照实施例18所述的方法制备得到阿霉素衍生物，与实施例18不同的是，反应的温度为35℃，采用实施例4制备得到的阿霉素衍生物。

将本发明实施例20得到的阿霉素键合药进行核磁共振检测，检测结果为，本发明实施例20制备得到的阿霉素键合药具有式12所示的结构：

式12中，10≤j≤50，10≤i≤50，10≤n≤150，10≤m≤150。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例20提供的阿霉素键合药的粒径随温度的变化，测试结果为随温度的增量粒径明显增加，由此可知，本发明实施例20提供的阿霉素键合药具有良好的温敏特性。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例20提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率，计算结果为，本发明实施例20提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率为83.6％。

实施例21

按照实施例13所述的方法制备得到阿霉素键合药，与实施例13不同的是，反应的时间为24小时。

将本发明实施例21得到的阿霉素键合药进行核磁共振检测，检测结果为，本发明实施例21制备得到的阿霉素键合药具有式13所示的结构：

式13中，10≤j1≤50，10≤i1≤50，10≤n1≤150，10≤m1≤150。按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例24提供的阿霉素键合药的粒径随温度的变化，测试结果为随温度的增量粒径明显增加，由此可知，本发明实施例21提供的阿霉素键合药具有良好的温敏特性。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例21提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率，计算结果为，本发明实施例21提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率为80.1％。

实施例22

按照实施例13所述的方法制备得到阿霉素键合药，与实施例13不同的是，反应的时间为48小时。

将本发明实施例22得到的阿霉素键合药进行核磁共振检测，检测结果为，本发明实施例22制备得到的阿霉素键合药具有式14所示的结构：

式14中，10≤j1≤50，10≤i1≤50，10≤n1≤150，10≤m1≤150。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例22提供的阿霉素键合药的粒径随温度的变化，测试结果为随温度的增量粒径明显增加，由此可知，本发明实施例22提供的阿霉素键合药具有良好的温敏特性。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例22提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率，计算结果为，本发明实施例22提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率为84.3％。

实施例23

按照实施例13所述的方法制备得到阿霉素键合药，与实施例13不同的是，反应的时间为96小时。

将本发明实施例23得到的阿霉素键合药进行核磁共振检测，检测结果为，本发明实施例23制备得到的阿霉素键合药具有式15所示的结构：

式15中，10≤j1≤50，10≤i1≤50，10≤n1≤150，10≤m1≤150。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例23提供的阿霉素键合药的粒径随温度的变化，测试结果为随温度的增量粒径明显增加，由此可知，本发明实施例23提供的阿霉素键合药具有良好的温敏特性。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例23提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率，计算结果为，本发明实施例23提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率为81.9％。

实施例24

按照实施例10所述的方法制备得到阿霉素键合药，与实施例10不同的是，实施例9制备得到的具有式1所示结构的化合物的用量为712mg，实施例1制备得到的阿霉素衍生物的用量为103mg，1-乙基-(二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺·盐酸盐的用量为183.7mg，4-二甲氨基吡啶的用量为3.897mg，反应的时间为12小时。

将本发明实施例24得到的阿霉素键合药进行核磁共振检测，检测结果为，本发明实施例24制备得到的阿霉素键合药具有式16所示的结构：

式16中，10≤j1≤50，10≤i1≤50，10≤n1≤150，10≤m1≤150。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例24提供的阿霉素键合药的粒径随温度的变化，测试结果为随温度的增量粒径明显增加，由此可知，本发明实施例24提供的阿霉素键合药具有良好的温敏特性。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例24提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率，计算结果为，本发明实施例24提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率为81.3％。

实施例25

按照实施例24所述的方法制备得到阿霉素键合药，与实施例24不同的是，反应的时间为24小时。

将本发明实施例25得到的阿霉素键合药进行核磁共振检测，检测结果为，本发明实施例25制备得到的阿霉素键合药具有式17所示的结构：

式17中，10≤j≤50，10≤i≤50，10≤n≤150，10≤m≤150。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例25提供的阿霉素键合药的粒径随温度的变化，测试结果为随温度的增量粒径明显增加，由此可知，本发明实施例25提供的阿霉素键合药具有良好的温敏特性。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例25提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率，计算结果为，本发明实施例25提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率为89.1％。

实施例26

按照实施例24所述的方法制备得到阿霉素键合药，与实施例24不同的是，反应的时间为48小时。

将本发明实施例26得到的阿霉素键合药进行核磁共振检测，检测结果为，本发明实施例26制备得到的阿霉素键合药具有式18所示的结构：

式18中，10≤j≤50，10≤i≤50，10≤n≤150，10≤m≤150。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例26提供的阿霉素键合药的粒径随温度的变化，测试结果为随温度的增量粒径明显增加，由此可知，本发明实施例26提供的阿霉素键合药具有良好的温敏特性。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例26提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率，计算结果为，本发明实施例26提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率为84.6％。

实施例27

按照实施例24所述的方法制备得到阿霉素键合药，与实施例24不同的是，反应的时间为72小时。

将本发明实施例27得到的阿霉素键合药进行核磁共振检测，检测结果为，本发明实施例27制备得到的阿霉素键合药具有式19所示的结构：

式19中，10≤j≤50，10≤i≤50，10≤n≤150，10≤m≤150。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例27提供的阿霉素键合药的粒径随温度的变化，测试结果为随温度的增量粒径明显增加，由此可知，本发明实施例27提供的阿霉素键合药具有良好的温敏特性。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例27提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率，计算结果为，本发明实施例27提供的方法制备阿霉素键合药的反应产率为81.2％。

实施例28

将实施例10制备得到的阿霉素键合药和磷酸缓冲溶液混合，得到物理凝胶，所述物理凝胶中阿霉素键合药的质量浓度为25％。

按照上述技术方案所述的方法，检测本发明实施例28提供的物理凝胶在5℃～80℃的粘度变化，检测结果为，本发明实施例28提供的物理凝胶的凝胶化温度为25℃～40℃。

实施例29

按照实施例28所述的方法制备物理凝胶，与实施例28不同的是，采用实施例13制备得到的阿霉素键合药，所述物理凝胶中阿霉素键合药的质量浓度为18％。

按照实施例28所述的方法，检测本发明实施例29提供的物理凝胶的凝胶化温度，检测结果为，本发明实施例29提供的物理凝胶的凝胶化温度为25℃～40℃。

实施例30

按照实施例28所述的方法制备物理凝胶，所述物理凝胶中阿霉素键合药的质量浓度为20％。

按照实施例28所述的方法，检测本发明实施例30提供的物理凝胶的凝胶化温度，检测结果为，本发明实施例30提供的物理凝胶的凝胶化温度为25℃～40℃。

由实施例28～30可知，当物理凝胶中阿霉素键合药的质量浓度为15％～20％时，物理凝胶从溶液形成凝胶的凝胶化温度为25℃～40℃，即可在体温下形成凝胶，因此可用作注射性物理凝胶，作为抗肿瘤药物的载体。

实施例31

将本发明实施例28制备得到的阿霉素键合药中阿霉素成分和多西紫杉醇按照质量比为5：1的比例共混，得到抗肿瘤药物。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例31制备得到的抗肿瘤药物的抗肿瘤效果，测试结果为如图5所示，其中曲线3为本发明实施例31制备得到的抗肿瘤药物的抗肿瘤效果，由图5中的曲线1和曲线3可知，本发明实施例提供的阿霉素键合药和多西紫杉醇联合使用对抗肿瘤具有较好的协同效果。

实施例32

将本发明实施例29制备得到的阿霉素键合药中阿霉素成分和多西紫杉醇按照质量比为5：1比例共混，得到抗肿瘤药物。

按照上述技术方案所述的方法，测试本发明实施例32制备得到的抗肿瘤药物的抗肿瘤效果，测试结果为如图5所示，其中曲线4为本发明实施例32制备得到的抗肿瘤药物的抗肿瘤效果，由图5中的曲线2和曲线4可知，本发明实施例提供的阿霉素键合药和多西紫杉醇联合使用对抗肿瘤具有较好的协同效果。

由以上实施例可知，本发明提供了一种阿霉素键合药，具有式I或式II所示的结构。本发明提供了一种阿霉素键合药的制备方法，包括：将具有式III所示结构的阿霉素衍生物或具有式V所示结构的阿霉素衍生物和具有式IV所示结构的化合物进行缩合反应，得到阿霉素键合药。本发明提供了一种物理凝胶，包括质量比为(10～30):(90～70)的阿霉素键合药和无机溶剂。本发明提供的物理凝胶在25℃以下呈现溶液状态，随着温度的升高，这种物理凝胶呈现出凝胶的状态；因此本发明提供的这种物理凝胶在体内呈现凝胶状态，能够延长阿霉素在肿瘤部位的作用时间，增强阿霉素的长效治疗效果。而且，本发明提供的这种物理凝胶可用于负载抗肿瘤药物，增强抗肿瘤的协同作用。

Claims (10)

1.一种阿霉素键合药，具有式I或式II所示的结构：

式I中，10≤j≤50，10≤i≤50，10≤n≤150，10≤m≤150；

式II中，10≤j1≤50，10≤i1≤50，10≤n1≤150，10≤m1≤150。

2.根据权利要求1所述的阿霉素键合药，其特征在于，所示式I中，20≤j≤40，20≤i≤40，50≤n≤100，50≤m≤100；

所述式II中，20≤j1≤40，20≤i1≤40，50≤n1≤100，50≤m1≤100。

3.根据权利要求1所述的阿霉素键合药，其特征在于，所述式I具有PLGA-b-PEG-b-PLGA结构，其中PLGA、PEG和PLGA的摩尔比选自(1.0～2.0):1:(1.0～2.0)；

所述式II具有PLGA-b-PEG-b-PLGA结构，其中PLGA、PEG和PLGA的摩尔比选自(1.0～2.0):1:(1.0～2.0)。

4.一种阿霉素键合药的制备方法，包括：

将具有式III所示结构的阿霉素衍生物、具有式IV所示结构的化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺·盐酸盐和4-二甲氨基吡啶在第一有机溶剂中进行第一缩合反应，得到阿霉素键合药；所述阿霉素键合药具有式I所示的结构：

式IV中，10≤j2≤50，10≤i2≤50，10≤n2≤150，10≤m2≤150；

式I中，10≤j≤50，10≤i≤50，10≤n≤150，10≤m≤150；

或

将具有式V所示结构的阿霉素衍生物、具有式IV所示结构的化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺·盐酸盐和4-二甲氨基吡啶在第二有机溶剂中进行第二缩合反应，得到阿霉素键合药；所述阿霉素键合药具有式II所示的结构：

式IV中，10≤j2≤50，10≤i2≤50，10≤n2≤150，10≤m2≤150；

式II中，10≤j1≤50，10≤i1≤50，10≤n1≤150，10≤m1≤150。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述第一缩合反应和第二缩合反应的温度独立地选自15℃～35℃。

6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述具有式III所示结构的阿霉素衍生物、具有式IV所示结构的化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺·盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的摩尔比选自(0.5～2):1:(3～10):(0.05～0.5)；

所述具有式V所示结构的阿霉素衍生物、具有式IV所示结构的化合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺·盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的摩尔比选自(0.5～2):1:(3～10):(0.05～0.5)。

7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述第一缩合反应和第二缩合反应的时间独立地选自24小时～108小时。

8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述具有式III所示结构的阿霉素衍生物的制备方法为：

在三乙胺的作用下，将具有式VI所示结构的顺-乌头酸酐和具有式VII所示结构的阿霉素·盐酸盐在第三有机溶剂中进行第一氨解反应，得到具有式III所示结构的阿霉素衍生物；

所述具有式V所示结构的阿霉素衍生物的制备方法为：

在三乙胺的作用下，将具有式VIII所示结构的丁二酸酐和具有式VII所示结构的阿霉素·盐酸盐在第四有机溶剂中进行第二氨解反应，得到具有式V所示结构的阿霉素衍生物；

9.一种物理凝胶，包括阿霉素键合药和无机溶剂，所述阿霉素键合药和无机溶剂的质量比选自(10～30):(90～70)；

所述阿霉素键合药具有式I或式II所示的结构：

式I中，10≤j≤50，10≤i≤50，10≤n≤150，10≤m≤150；

式II中，10≤j1≤50，10≤i1≤50，10≤n1≤150，10≤m1≤150。

10.权利要求9所述的物理凝胶在负载抗肿瘤药物中的应用，所述物理凝胶包括阿霉素键合药。