CN104610247A - 一种半合成紫杉烷衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种半合成紫杉烷衍生物，该衍生物对人肺腺癌细胞株A549、人乳腺癌细胞株MCF-7、人神经胶质瘤细胞株U251、人胰腺癌细胞株PANC-1、人结肠癌细胞株HCT116、人非小细胞肺癌细胞株H460的抗肿瘤作用试验显示有较好的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种半合成紫杉烷衍生物，该衍生物对人肺腺癌细胞株A549、人乳腺癌细胞株MCF-7、人神经胶质瘤细胞株U251、人胰腺癌细胞株PANC-1、人结肠癌细胞株HCT116、人非小细胞肺癌细胞株H460均有较好的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。
背景技术
紫杉醇(Paclitaxel)和其半合成类似物多烯紫杉醇(Docetaxel)是迄今为止人类发现的最为有效的抗癌药物，它最先是从太平洋紫衫(短叶红豆杉，Taxus.brevifolia)树皮中提取出来的具有独特抗肿瘤活性的二萜类化合物，具有结构新颖、抗癌机理独特、抗癌效果显著、抗癌谱广等特点，继1992年底在美国上市后，已先后在40多个国家被批准上市，并作为一线抗癌药物，广泛应用于乳腺癌、肺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌等，抗癌效果明显高于阿霉素、氟尿嘧啶、顺铂等常规抗癌药。然而，尽管有显著的抗癌疗效，但与其它化疗药物一样，紫杉醇也会导致一系列副作用，譬如对神经系统的破坏、肌肉疼痛、心脏毒性、呕吐、脱发等，并且对于多药耐药(MDR)活性较差。因此，发展具有较低副作用，改善药代动力学性质，且对多药耐药细胞仍然保持抗癌疗效的抗癌药物，一直是国内外药物科学家的研究热点。
Larotaxel(XRP9881)是一种新型的骨架结构更加新颖的紫杉烷类化合物。近期的活性研究表明，其体外抗癌活性明显高于紫杉醇及多烯紫杉醇，而在活体内的活性研究也让人兴奋不已。在二期临床研究过程中，人们对Larotaxel显著的抗癌疗效、较低的副作用比较满意，尤其是对过表达多药耐药基因的卵巢癌、乳腺癌疗效更佳。
紫杉醇、多烯紫杉醇及Larotaxel(XRP9881)的结构如下所示。
基于此，紫杉烷类化合物Larotaxel衍生物的研究备受关注，对紫杉烷类化合物的结构进行进一步改造，是改进其综合性能的主要途径之一。发展具有更好的生物利用度和抗癌活性的紫杉烷类抗癌药物，一直是国内外药物科学家的研究热点。
发明内容
本发明的目的是提供一种半合成的紫杉烷类化合物Larotaxel的衍生物，以及所述Larotaxel衍生物的制备方法和应用。
本申请人通过对紫杉烷类化合物的药理作用进行反复研究和筛选，发现了一种新型的Larotaxel衍生物，此类化合物的体外抗肿瘤药效学实验显示，其对人肺腺癌细胞株A549、人乳腺癌细胞株MCF-7、人神经胶质瘤细胞株U251、人胰腺癌细胞株PANC-1、人结肠癌细胞株HCT116、人非小细胞肺癌细胞株H460具有较强的生长抑制作用，可用于制备抗肺腺癌、乳腺癌、神经胶质瘤、胰腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌等的药物。
本发明提供的半合成紫杉烷衍生物是通式I表示的单一非对映异构体，或非对映异构体的混合物：
其中：
C4 ”位的构型为R型和/或S型；
R1选自芳基，芳杂环基，C1～C3烷基、环烷基；
R2选自氢原子，-C(O)R3，或能增加水溶性的羟基取代基；其中R3代表C1～C5直链或带有支链的烷基或环烷基，芳基；
R4选自氢原子，硅醚，酯基，或能增加水溶性的羟基取代基。
进一步地，所述能增加水溶性的羟基取代基为C5～C12的碳水化合物或-CO-(CH2)n-X。
其中：n＝0～6；X代表羧基及其药学上可接受的盐(包括羧酸钠盐或羧酸氨盐)，磺酸基及其药学上可接受的盐，-NR5R6及其药学上可接受的盐，C5～C12的碳水化合物(如葡萄糖、半乳糖等)；其中R5、R6代表相同或不相同的C1～C10直链或带有支链的烷基、环烷基。
更进一步地，本发明所述通式I表示的衍生物中，
R1优选自苯基、4-甲氧基苯基、吡啶-2-基或CH3；
R2优选自乙酰基或苯甲酰基。
R4优选氢。
具体地，本发明所述半合成紫杉烷衍生物可以是下述任意一种单一非对映异构体，或者一对非对映异构体的混合物：
5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(R)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]苯丙酸酯}，
5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(S)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]苯丙酸酯}；
5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(R)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]-(4-甲氧基苯基)丙酸酯}，
5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(S)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]-(4-甲氧基苯基)丙酸酯}；
5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(R)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]-(4-吡啶-2-基苯基)丙酸酯}，
5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(S)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]-(4-吡啶-2-基苯基)丙酸酯}；
5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(R)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]丁酸酯}，
5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(S)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]丁酸酯}；
5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4-二乙酸酯-2,10-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(R)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]苯丙酸酯}，
5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4-二乙酸酯-2,10-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(S)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]苯丙酸酯}。
本发明所述通式I表示的半合成紫杉烷衍生物可以遵循下述方法制备。
1) 以去乙酰巴卡亭(10-DAB)为起始原料，在催化量的路易斯酸催化下，利用酸酐或酰氯高选择性的对母核C-10位羟基进行酰化，得到通式II所示的中间体化合物。反应所用溶剂体系为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷或氯仿。
2) 以通式II所示的中间体化合物与三氟甲磺酸酐在有机碱的催化下进行反应，得到通式III所示的中间体化合物。其中，所述的有机碱催化剂为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DMAP、DABCO或DBU。反应所用溶剂体系为醚类(如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等)、卤代脂肪烃类(如二氯甲烷、氯仿等)、芳香类(如苯、甲苯等)、乙腈、乙酸乙酯等的单一或混合溶剂。
通式III所示的中间体化合物具有化学不稳定性及较差的溶解性，因此，本发明采用沉淀法对得到的粗品进行纯化。具体是先以乙酸乙酯/二氯甲烷为良性溶剂，再以石油醚为沉淀剂，且最佳溶剂体积比为乙酸乙酯/二氯甲烷/石油醚(1:2:10)，沉淀温度-30℃～50℃。
3) 将通式III所示的中间体化合物在无机盐作用下关环，得到通式IV所示的中间体化合物。其中所述的无机盐为碱金属硫酸盐、碱金属硝酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属卤素盐等，所用到的有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氧六环、乙醚等，所述关环反应温度为50℃～100℃。
4) 在惰性气体保护下，通式IV所示的中间体化合物在碱的作用下与通式V所示的β-内酰胺类中间体对接，得到通式VI所示的中间体化合物。其中，所述的碱为六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，所述的惰性气体为氩气、氮气等。溶剂为任何自身不参与反应的溶剂，如四氢呋喃、二氧六环、N, N-二甲基甲酰胺等，或者直接以卤代烷为溶剂，反应温度在冰浴至80℃之间。所用的β-内酰胺中间体当量数为1.2～2.0当量(相对于母环中间体V)。所述β-内酰胺C-3位的硅醚保护基团R5为TBS、TES、TIPS、TMS，或芳基取代的硅醚保护基等。
5) 由通式VI所示的中间体化合物脱掉R4保护基，得到通式VII所示的中间体化合物。其中，用到的氟离子脱保护试剂为四丁基氟化铵(TBAF)、氟化氢/吡啶等，所述脱保护基反应的反应温度为30℃～60℃。
6) 通式VII所示的中间体化合物在质子酸或路易斯酸作用下，脱掉叔丁氧羰基，得到通式VIII所示的中间体化合物，其中，所述的质子酸为盐酸、氢溴酸、稀硫酸、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，所述的路易斯酸为Me3SiCl、Me3SiI、BF3、SiCl4、AlCl3、TMSOTf、SnCl4、CAN、ZnBr2等。溶剂可以为二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙酸乙酯等。反应温度为-30℃～100℃。
7) 通式VIII所示的中间体化合物与化合物IX在碱的作用下反应，得到通式X所示的化合物中间体。其中，所述的碱为吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙基胺、二氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、正丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂等，反应中使用的惰性溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基吡咯-2-酮等，除上述溶剂外，有些情况下还可以使用二甲基亚砜(DMSO)或环丁砜、丙酮及甲基乙基酮中的任意一种。
8) 通式X所示的化合物中间体在酸催化下关环，得到通式I所示的衍生物。其中，所用到的酸有甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸等，所用到溶剂包括有酯类溶剂(如乙酸乙酯、甲酸乙酯等)、卤代脂肪族烃类(如二氯甲烷、氯仿等)、芳香类(如苯、甲苯等)、乙腈等。
本发明最终制备得到的通式I衍生物具有两个非对映异构体I-na和I-nb，可以通过薄层色谱、柱层析、制备色谱等方法分离得到。
其中，步骤4)中使用到的通式V所示的β-内酰胺类中间体可以通过以下反应制备得到。
式中R4的定义与前述内容相同。
根据文献(Ojima I. et al., Chirality, 2000, 12, 431-441；Ojima I.et al., Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 2867-2888；US0083497；US0021783；US7074821；US6911549；WO9509163；WO9533737)报道的合成方法，将取代的醛与取代苯氨在适当的脱水剂作用下，形成通式V-1所示的席夫碱，V-1直接与α-酰氧基乙酰卤在有机碱催化下发生环合反应，获得通式V-2所示的外消旋β-内酰胺中间体，V-2进行皂化反应得到通式V-3的中间体。接着进行羟基硅醚化或酰基化等保护，所得通式V-4化合物于低温下氧化脱除β-内酰胺氨基保护基，得到通式V-5的化合物，然后在Boc-酸酐、((Boc)2O)、有机碱及催化剂DMAP的作用下得到通式V所示的β-内酰胺类中间体。
通过对本发明通式I所示的半合成紫杉烷衍生物进行体外抗肿瘤药效学实验，结果显示其对人肺腺癌细胞株A549、人乳腺癌细胞株MCF-7、人神经胶质瘤细胞株U251、人胰腺癌细胞株PANC-1、人结肠癌细胞株HCT116、人非小细胞肺癌细胞株H460均具有较强的生长抑制作用，因此，可以将其作为治疗肿瘤的药物加以应用。具体的，可用于制备抗肺腺癌、乳腺癌、神经胶质瘤、胰腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌等的药物。
具体地，本发明上述药物是以通式I表示的衍生物作为活性成份，与可接受的药用载体组成的药物组合物。
具体实施方式
以下提供的具体实施例可以用于更完全地理解和通晓本发明。但是，所述实施例不应看作是对本发明的任何方式的限制。
实施例1 化合物II-1的制备。
将10-DAB(54.5g，100.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃(1L)中，氩气保护，冰浴下加入醋酸酐(100.0mL，1.0mol)及七水合三氯化铈(1.86g，5.0mmol)，缓慢恢复至室温，搅拌反应3h，薄层色谱检测反应完毕后，将反应液浓缩蒸干，所得物用乙酸乙酯(1.5L)稀释，依次用蒸馏水(500mL×3)、饱和氯化钠水溶液(500mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体粗产物，重结晶得到白色固体产物II-1 56.0g，收率96.0%。
1H NMR
(600 MHz, CDCl3) δ8.10 (d, J =
7.2 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J =7.2 Hz, 2H),
6.32 (s, 1H), 5.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
4.89 (t, J =7.8 Hz,1H), 4.47 (dd, J = 10.8, 6.6 Hz, 1H), 4.31 (d,
J =8.4 Hz,1H), 4.16 (d, J = 8.4 Hz,1H), 3.88 (d, J = 7.2
Hz, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.32-2.26 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.05
(s, 3H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.11 (s, 6H)。ESI-MS (m/z): 587.2 [M + H]+ (Calcd
587.2)、609.2 [M + Na]+。
实施例2 化合物III-1的制备。
将化合物II-1(51.5g，88.0mmol)溶于干燥的二氯甲烷(1L)中，氩气保护，加入干燥的吡啶(200.0mL，2.2mol)，将反应液冷却至-35℃，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(35.5mL，220.0mmol)，控制在1h内滴加完毕，继续搅拌4h，缓慢恢复至室温并搅拌过夜，薄层色谱检测反应完毕后，将反应液用二氯甲烷(2.5L)稀释，依次用1M的硫酸氢钠水溶液(750mL×3)、饱和碳酸氢钠水溶液(300mL×3)、饱和氯化钠水溶液(300mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。将得到的橙红色固体粗产物用乙酸乙酯/二氯甲烷=1:2溶解，加入石油醚至大量固体析出，-15℃下静置过夜，将固体抽滤，得到白色固体产物III-1 55.5g，收率87.4%。
1H NMR
(600 MHz, CDCl3) δ8.09 (d, J =
6.6 Hz, 2H), 7.62 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J =7.8 Hz, 2H),
6.62 (s, 1H), 5.61 (d, J =7.2 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 10.2, 7.8 Hz,
1H), 4.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34 (d,
J = 9.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 9.0 Hz,1H), 4.00 (d, J =7.2
Hz,1H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.30-2.20
(m, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)。ESI-MS (m/z): 741.2 [M + Na]+ (Calcd
741.2), 569.2 [M – OTf + H]+。
实施例3 化合物IV-1的制备。
将化合物III-1(50.0g，70.0mmol)、氯化钠(80.0g)及4Å分子筛(30.0g)溶于干燥的乙腈/四氢呋喃=(1000mL/100mL)中，氩气保护下，先于室温下搅拌1h，升温至75℃继续搅拌反应2h，薄层色谱检测反应完毕后，将反应液抽滤，用大量乙酸乙酯淋洗滤饼，将滤液蒸干，用乙酸乙酯(1.5L)溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL×3)、饱和氯化钠水溶液(300mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯=10:1)得到白色固体产物IV-1 36.9g，收率91.0%。
1H NMR
(600 MHz, CDCl3) δ8.13 (d, J
= 7.8 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J =7.8 Hz, 2H),
6.34 (s, 1H), 5.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H),
4.75 (d, J =3.6 Hz,1H), 4.30 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J =7.8
Hz,1H), 4.04 (d, J =9.0 Hz,1H), 2.47 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 15.6,
6.6 Hz,1H), 2.30 (dd, J =15.6, 6.6 Hz,1H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (dd, J =10.2,
5.4 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.09 (brs, J =15.6 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H),
1.64 (t, J =6.6 Hz, 1H), 1.34-1.32 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。ESI-MS (m/z): 569.3 [M + H]+ (Calcd
569.2), 591.2 [M + Na]+。
实施例4 化合物VI-1的制备
将化合物IV-1(22.2g，40.0mmol)与V(60.4g，160.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃(1L)中，氩气保护，冷却至-50℃，加入1M六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)四氢呋喃溶液(60.0mL，60.0mmol)，-50℃下继续反应2h，薄层色谱检测反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液(300.0mL)终止反应，反应液用乙酸乙酯(1L)稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相，依次用蒸馏水(300mL×3)、饱和氯化钠水溶液(300mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色固体粗产物VI-1约34.0g，未经纯化直接进行下一步反应。
实施例5 化合物VII-1的制备。
将粗产物VI-1(34.0g)溶于四氢呋喃(800mL)中，冰浴下加入四丁基氟化铵(TBAF)，室温搅拌2h，薄层色谱检测反应完毕后，将反应液浓缩蒸干，所得物用乙酸乙酯(1.5L)溶解，依次用蒸馏水(500mL×3)、饱和氯化钠水溶液(300mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯=5:1)得到白色固体产物化合物VII-1 26.9g，两步总收率92.2%。
[α]D 20.2 = -33.4 (0.564; methanol)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.15 (d, J = 7.2 Hz，2H),
7.60 (t, J = 7.2 Hz，1H), 7.50 (t, J
=7.8 Hz，2H), 7.41-7.30 (m, 5H), 6.32 (s, 1H),
6.27 (brt, 1H), 5.66 (d, J = 7.8 Hz，1H),
5.37 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.28 (brd, 1H, J = 7.8 Hz), 4.73 (d,
1H, J =3.6 Hz), 4.61 (s, 1H), 4.30 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.08 (d,
1H, J = 7.2 Hz), 4.03 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 2.45 (dt, 1H, J =15.6,
4.8 Hz), 2.38 (s, 3H), 2.25-2.22 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.10 (d, 1H, J =15.6
Hz), 1.84 (s, 3H), 1.67 (t like, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.28 (s, 12H), 1.25 (s, 3H)。ESI-MS (m/z): 832.4 [M + H]+ (Calcd
832.4), 854.4 [M + Na]+, 870.4 [M + K]+。
实施例6 化合物VIII-1的制备。
将化合物VII-1(6g，7.22mmol)溶于干燥的乙腈(280mL)中，降温至0℃，氮气保护下向溶液中慢慢滴加三甲基碘硅烷(1.38mL)，0℃下搅拌反应1h。反应完全后，向体系中加入甲醇(50mL)，室温搅拌10min，反应液减压浓缩至干，向所得粗产品中加入乙酸乙酯(300mL)，有机相用水(200mL×2)、饱和食盐水(200mL×2)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经柱层析(二氯甲烷/甲醇=95/5)，得浅黄色油状液VIII-1 3g，收率57%。
ESI-MS (m/z): 689.3[M + H]+ (Calcd
689.3)。
实施例7 化合物X-1的制备。
室温下，向吡啶中加入化合物VIII-1(3g，4.16mmol)，IX(2.3g，6.24mmol)，室温下搅拌6h，反应完全后，向体系中加入乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)，有机相用水(200mL×2)和饱和食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。经柱层析(二氯甲烷/甲醇=95/5)，得到白色固体X-1 2.0g，收率35%。
ESI-MS (m/z): 867.4, [M + H]+ (Calcd
867.4)。
实施例8 化合物I-1的制备。
室温下，向含有X-1(2.0g，2.22mmol)的乙酸乙酯(50mL)中滴加甲酸水溶液(40mL，V甲酸/V水=1:1)，室温下反应24h。向体系中加入50mL水，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，用Pre-HPLC(C18柱，MeCN/H2O=1:1)纯化，得到目标产物I-1
920mg，收率49%。其中I-1a为前峰代表的化合物，I-1b为后峰代表的化合物。I-1a/I-1b=43/57)。
：5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(R)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]苯丙酸酯}。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 8.08
(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J
= 7.8 Hz, 2H), 7.34-7.38 (m, 4H), 7.30-7.31 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.06-6.08
(m, 1H), 5.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.00-5.02 (m, 1H), 4.81-4.83 (m, 1H),
4.70 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.06-4.08 (m, 1H),
4.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 4.0 Hz, 2H), 2.26 (s,
3H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.94 (s,3H), 1.61
(m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.33-1.34 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。HRMS (ESI+): calcd for C45H51NNaO15,
[M+Na]+ 868.3151, found: 868.3147, calcd for C45H53NNaO16,
[M+H2O+Na]+ 886.3257, found: 886.3253。
：5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(S)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]苯丙酸酯}。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 8.14
(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.63 (dd, J1 = 7.2 Hz, J 2=
7.2 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 4H), 6.32 (s, 1H), 6.06-6.12 (m,
1H), 5.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.93-4.84 (m, 1H), 4.70-4.67 (m, 1H),
4.36 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H),
4.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.48-2.39（m, 2H），2.25-2.21 (m, 6H)，2.09
(s, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.61-1.60 (m, 1H), 1.39 (s,
3H), 1.35-1.32 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。HRMS (ESI+): calcd for C45H51NNaO15,
[M+Na]+ 868.3151, found: 868.3148, calcd for C45H53NNaO16,
[M+H2O+Na]+ 886.3257, found: 886.3254。
下述实施例9～12的化合物均按照实施例1～8提供的方法制备。
实施例9 化合物I-2a的1HNMR。
：5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(R)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]-(4-甲氧基苯基)丙酸酯}。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3):δ 8.08 (d, J
= 7.2 Hz, 2H)，7.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49
(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06-7.10 (m, 4H), 6.36 (s, 1H), 6.07-6.09 (m, 1H),
5.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.01-5.03 (m, 1H), 4.83-4.85 (m, 1H), 4.72 (s,
1H), 4.68 (s, 1H), 4.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.06-4.09 (m, 1H), 4.01 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.44 (dd, J = 4.0 Hz, 2H), 2.28
(s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.98 (s,3H),
1.65-1.67 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 4H), 1.25 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。HRMS (ESI+): calcd for C45H55NNaO17,[M+Na]+
960.3410, found: 960.3412, calcd for C45H55NNaO17,
[M+H2O+Na]+ 978.3519, found: 978.3512。
：5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(S)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]-(4-甲氧基苯基)丙酸酯}。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 8.16
(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.65 (dd, J1 = 7.2 Hz, J 2=
7.2 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 4H), 6.31 (s, 1H), 6.12-6.06 (m,
1H), 5.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.93-4.84 (m, 1H), 4.72-4.67 (m, 1H),
4.42 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H),
4.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.48-2.39（m, 2H），2.26-2.21 (m,
6H)，2.09 (s, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.92 (s,
1H), 1.84 (s, 3H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.35-1.32 (m, 4H), 1.22 (s,
3H), 1.20 (s, 3H)。HRMS (ESI+):
calcd for C45H55NNaO17,[M+Na]+
960.3410, found: 960.3414, calcd for C45H55NNaO17,
[M+H2O+Na]+ 978.3519, found: 978.3514。
实施例10 化合物I-3a的1HNMR。
：5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(R)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]-(4-吡啶-2-基苯基)丙酸酯}。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ8.64
(d, 1H), 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45
(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29-7.82 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 6.08-6.10 (m, 1H),
5.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.03-5.05 (m, 1H), 4.84-4.86 (m, 1H), 4.74 (s,
1H), 4.69 (s, 1H), 4.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.07-4.09 (m, 1H), 4.04 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 4.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s,
3H), 2.12 (s, 1H), 2.06 (s, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.99 (s,3H), 1.66-1.69 (m, 1H),
1.46 (s, 3H), 1.34-1.36 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。HRMS (ESI+): calcd for C44H52N2NaO16,
[M+Na]+ 869.3103, found: 869.3110, calcd for C44H52N2NaO16,
[M+H2O+Na]+ 887.3209, found: 887.3201。
：5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(S)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]-(4-吡啶-2-基苯基)丙酸酯}。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ8.68
(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.63 (dd, J1
= 7.2 Hz, J 2= 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.46-7.39 (m,
3H), 6.36 (s, 1H), 6.15-6.09 (m, 1H), 5.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
4.93-4.83 (m, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.25 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 4.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.49-2.39（m, 2H），2.27-2.21 (m,
6H)，2.10 (s, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.93 (s,
1H), 1.84 (s, 3H), 1.61-1.60 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.36-1.33 (m, 4H), 1.21 (s,
3H), 1.16 (s, 3H)。HRMS (ESI+):
calcd for C44H52N2NaO16,
[M+Na]+ 869.3104, found: 869.3110, calcd for C44H52N2NaO16,
[M+H2O+Na]+ 887.3209, found: 887.3203。
实施例11 化合物I-4a的1HNMR。
：5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(R)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]丁酸酯}。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ8.08
(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J
= 7.8 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.06-6.08 (m, 1H), 5.68 (d, J = 7.6 Hz,
1H), 5.03-5.05 (m, 1H), 4.84-4.87 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.28 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 4.07-4.09 (m, 1H), 4.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
2.46 (dd, J = 4.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (s, 1H),
2.06 (s, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.99 (s,3H), 1.66-1.69 (m, 1H), 1.46 (s, 3H),
1.34-1.36 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。HRMS (ESI+): calcd for C40H51NNaO16,
[M+Na]+ 806.2294, found: 806.2291, calcd for C40H51NNaO16,
[M+H2O+Na]+ 824.3100, found: 824.3096。
：5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(S)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]丁酸酯}。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 8.17
(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.61 (dd, J1 = 7.2 Hz, J 2=
7.2 Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.12-6.14 (m, 1H), 5.68 (d, J
= 7.6 Hz, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.70-4.67 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.28 (s,
1H), 4.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 4.02 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 2.48-2.33 (m, 2H)，2.25-2.22 (m,
6H)，2.09 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.91 (s,
1H), 1.82 (s, 3H), 1.61-1.60 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.35-1.31 (m,
4H), 1.22 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。HRMS (ESI+):
calcd for C40H51NNaO16, [M+Na]+
806.2294, found: 806.2290, calcd for C40H51NNaO16,
[M+H2O+Na]+ 824.3100, found: 824.3098。
实施例12 化合物I-5a的1HNMR。
：5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4-二乙酸酯-2, 10-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(R)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]苯丙酸酯}。
1H
NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.11
(d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.63 (t, J
= 7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz,
2H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34-7.38 (m, 4H), 7.30-7.31 (m, 1H),
6.09 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.81-4.84 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.67
(s, 1H), 4.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
4.04-4.06 (m, 1H), 4.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 4.1
Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.10(s, 1H), 2.04 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.98
(s,3H), 1.65-1.67 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.33-1.35 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 1.21
(s, 3H)。HRMS (ESI+): calcd for C50H55NNaO16,
[M+Na]+ 930.3307, found: 930.3309, calcd for C50H55NNaO16,
[M+H2O+Na]+ 948.3413, found: 948.3410。
：5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4-二乙酸酯-2, 10-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(S)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]苯丙酸酯}。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 8.14
(d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.66 (dd, J1
= 7.2 Hz, J 2= 7.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J1 =
7.2 Hz, J 2= 7.2 Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.43-7.37 (m,
4H), 6.32 (s, 1H), 6.06-6.12 (m, 1H), 5.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
4.93-4.84 (m, 1H), 4.70-4.67 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.27 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 4.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.48-2.35（m, 2H），2.25 (s, 3H)，2.10 (s, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.89 (s, 3H),
1.62-1.60 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.35-1.31 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。HRMS (ESI+): calcd for C50H55NNaO16,
[M+Na]+ 930.3307, found: 930.3311, calcd for C50H55NNaO16
[M+H2O+Na]+ 948.3413, found: 948.3412。
应用例1。
以上述实施例制备的半合成紫杉烷衍生物对6种肿瘤细胞株：A549——人肺腺癌细胞株，MCF-7——人乳腺癌细胞株，U251——人神经胶质瘤细胞株，PANC-1——人胰腺癌细胞株，HCT116——人结肠癌细胞株，H460——人非小细胞肺癌细胞株进行体外抗肿瘤活性评价实验，活性测试方法如下。
实验样品：Larotaxel，由山东靶点药物研究有限公司提供，批号：20111220，纯度99.0%，分子量831.90。称取9.2mg Larotaxel，加1.106mL
DMSO溶解，配制成0.01mol/L的贮备液。
对照样品：Taxol，由北京协和药厂提供，批号：JF20110601，白色粉末，分子量853.92。称取8.4mg Taxol，加0.984mL DMSO溶解，配制成0.01mol/L的贮备液。
肿瘤细胞株：A549，人肺腺癌细胞株；MCF-7，人乳腺癌细胞株；U251，人神经胶质瘤细胞株；PANC-1，人胰腺癌细胞株；HCT116，人结肠癌细胞株；H460，人非小细胞肺癌细胞株。
细胞培养：上述细胞于含5% CO2的37℃培养箱中培养传代，含10%胎牛血清及100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的DMEM培养基培养；0.25%胰酶-EDTA消化传代，每周传代两次。
DMEM培养基及胰酶(Trypsin)购自Gibco公司，胎牛血清(FCS)为Hyclone公司产品，100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素购自Lonza公司；CCK-8购自dojindo公司。
二氧化碳培养箱：SANYO(MCO-5M)；酶标仪：BioTek(ELx800)。
将对数生长期的肿瘤细胞用胰酶消化后配制成浓度为2×104细胞/mL的细胞液，按2000个/孔接种于96孔板，每孔加100μL。次日加入含不同浓度样品及相应溶剂对照的新鲜培养基，每孔加100μL(DMSO终浓度<0.5%)，每样品设10个剂量组，每组设三个平行孔，于37℃培养箱继续培养72h后，弃上清，每孔加100μL PBS及10μL CCK-8，用微型振荡器振荡混匀，继续培养3h，用酶标仪在参考波长630nm，检测波长450nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，按中效方程计算IC50。
Claims (6)
1.一种半合成紫杉烷衍生物，是通式I表示的单一非对映异构体，或非对映异构体的混合物：
其中：
C4 ”位的构型为R型和/或S型；
R1选自芳基，芳杂环基，C1～C3烷基、环烷基；
R2选自氢原子，-C(O)R3，或能增加水溶性的羟基取代基；其中R3代表C1～C5直链或带有支链的烷基或环烷基，芳基；
R4选自氢原子，硅醚，酯基，或能增加水溶性的羟基取代基。
2.根据权利要求1所述的半合成紫杉烷衍生物，其特征是所述能增加水溶性的羟基取代基为C5～C12的碳水化合物或-CO-(CH2)n-X；
其中n＝0～6；X代表羧基及其药学上可接受的盐，磺酸基及其药学上可接受的盐，-NR5R6及其药学上可接受的盐，C5～C12的碳水化合物；
其中，R5、R6代表相同或不相同的C1～C10直链或带有支链的烷基、环烷基。
3.根据权利要求1所述的半合成紫杉烷衍生物，其特征是所述通式I表示的衍生物中，
R1选自苯基、4-甲氧基苯基、吡啶-2-基或CH3；
R2选自乙酰基或苯甲酰基；
R4选自氢。
4.根据权利要求1所述的半合成紫杉烷衍生物，其特征是所述衍生物为下述任意一种单一非对映异构体，或一对非对映异构体的混合物：
5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(R)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]苯丙酸酯}，
5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(S)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]苯丙酸酯}；
5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(R)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]-(4-甲氧基苯基)丙酸酯}，
5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(S)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]-(4-甲氧基苯基)丙酸酯}；
5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(R)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]-(4-吡啶-2-基苯基)丙酸酯}，
5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(S)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]-(4-吡啶-2-基苯基)丙酸酯}；
5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(R)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]丁酸酯}，
5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(S)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]丁酸酯}；
5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4-二乙酸酯-2,10-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(R)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]苯丙酸酯}，
5β,20-环氧-1β,2α,4α,10β,13α-五羟基-7β,19-环-紫杉烷-9-酮-11-烯-4-二乙酸酯-2,10-苯甲酸酯-13-{(2R,3S)-2-羟基-3-N-[(S)-4-羟基-5,5-二甲基-2-氧代噁唑酮-3-基]苯丙酸酯}。
5.权利要求1所述半合成紫杉烷衍生物作为治疗肿瘤药物的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征是所述药物为由通式I表示的衍生物作为活性成份，与可接受的药用载体组成的药物组合物。
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| WO2004037211A2 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Taxane metabolites |
-
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