CN104592361B - 砗磲肽在制备抗血栓、安神镇定药物和保健品的应用及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于一种砗磲肽在制备抗血栓药物和保健品的应用及其制备方法。砗磲肽可以用于制备抗血小板聚集、抗血栓、镇定安神的药物和保健品，能够显著地抑制血小板聚集，防止血栓形成，具有很好的抗血小板聚集，延长出血时间(BT)和凝血时间(CT)，并具有镇定安神的作用。
Description
技术领域
本发明属于一种砗磲肽(tachyplesin)在制备抗血栓药物和保健品的应用及其制备方法。
背景技术
海洋未被利用的有效面积约为陆地的5-10倍，海洋生物中 99%的物种尚未被利用。随着现代生物技术和化学技术的应用，反相高效液相色谱、FAB-MS、2D-NMR、手性色谱等技术的发展，近年来对海洋生物活性肽，特别是生物活性肽的研究取得了很大进展。使得研究海洋动物多肽具有了可能。
血栓性疾病是一种常见病，常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞。每年每千人1中有1～3人发生不同形式的血栓性疾病，这是一类严重影响健康的疾病。目前临床上治疗血栓性疾病的药物主要分为抗血小板类药物、抗凝血药物和溶血栓药物。
抗血小板类药物具有抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，从而防止血栓形成。抗血小板药物可以有效地防止心血管疾病的发生，并可延长患者的生存期，抗血小板药物在临床应用日益广泛。从天然活性物质中寻找新的抗血小板药物是筛选新型抗血小板聚集药物或药物前体的一个重要策略。
砗磲和珊瑚、珍珠、琥珀并列为西方四大有机宝石。在我国古代已被视为一种宝物，《本草纲目》中记载砗磲有镇心安神凉血降压的功效。经长期配带可具不可思议的神奇力量，如增强免疫力、防止老化、稳定心律，改善失眠等药效。砗磲同时具有极高的药用价值：能凉血、降血压、安神定惊，特别对咽喉肿痛，小孩生疱更有疗效。砗磲可护身健体，延年益寿，藏传佛教更视之为驱魔避邪的神奇宝物。除此之外砗磲还有辟邪保平安、消灾解厄、除恶聚灵和改变风水的作用。因此砗磲被列为“佛教七宝”之一。
发明内容
本发明的目的在于提供砗磲肽的新用途：抗血小板聚集，抗血栓，安神定惊的作用。这种多肽能够显著地抑制血小板聚集，防止血栓形成，并且具有安神定惊的作用。
本发明的另一目的是提供一种砗磲肽的制备方法。
砗磲肽来源于砗磲肉组织或其细胞提取物，是含有17-30个氨基酸残基的多肽。
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本发明构建了提取纯化方法从砗磲肉组织或细胞中提取砗磲肽，并发现获得的砗磲肽具有显著的抗血小板聚集，延长出血时间及凝血时间，防止血栓形成的功效，并且具有安神定惊的作用。经检索发现，目前暂无文献报道砗磲肽抗血栓的功能，在国内外均未发现用砗磲肽作抗血栓药物或保健品使用的报道。因此，该系列肽的发现，是申请人的首创。
为实现上述发明目的，本发明采取的技术方案是：
砗磲肽在制备抗血小板聚集、抗血栓药物、安神定惊药物和保健品中的应用，或作为抗血小板聚集、抗血栓药物、安神定惊药物和保健品组分，或利用砗磲肽作为抗血小板聚集、抗血栓药物、安神定惊药物前体改造。
砗磲肽的制备方法，其工艺步骤如下：
(1)从砗磲肉组织或其细胞的裂解产物先用PBS缓冲液清洗，然后用30mmol/L HCl溶液匀浆制备成粗制液；
(2)将步骤(1)所得粗制液用8000转/分钟离心15分钟，收集上清液，将上清液用三层纱布过滤，用葡聚糖G-50(Sephadex G-50)(1.5cm×90cm)分离，30mmol/L HCl溶液洗脱，流速1.0mL/分钟，收集洗脱产物，调节溶液至pH6.0～7.0，10000转/分钟离心15分钟，上清液冷冻干燥备用；经十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)，回收小分子量的条带，经过验证，获得了96个小的多肽，经过试验证实了其中有11个具有较好的生物学活性。
砗磲肽具有很好的抗血小板聚集，延长出血时间(BT)和凝血时间(CT)的作用，具有安神定惊的作用。本发明可以用于涉及利用该成分制备抗血栓和安神定惊的药物或药物组分或药物前体。
砗磲肽用于制备抗血栓药物和保健品，用于防止血栓造成的心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞等，
具体的使用形式
1.可制成粉剂，用生理盐水溶解口服。
2.可制成注射针剂，按注射针剂要求使用。
3.可制添加糖饮料，制成口服液产品。
用法
1.可单一使用。
2.可作为抗血栓药物或保健品其中一个组份使用。
使用的条件
使用条件无特殊要求，可在室温条件下使用，剂量为：100-400μg/kg/每天，按蛋白多肽类食品或药物的条件使，同时参照目前市面的抗血栓药物和保健品的适用范围。
具体实施方式
以下列举本专利的几个实施例，但本发明的内容完全不局限于此。
实施例1
砗磲的裂解产物制备砗磲肽工艺步骤如下：
(1)无菌无热源器材抽取新鲜砗磲的肉组织或其细胞组织，1000转/分钟离心5分钟，30mmol/LHCl裂解细胞，并用匀浆器打散粘的细胞团块，获得提取粗制液。
(2)将该粗制液用8000转/分钟离心15分钟，收集上清液。
(3)将上清液用三层纱布过滤，用葡聚糖G-50(Sephadex G-50)(1.5cm×90cm)分离，30mmol/L HCl溶液洗脱，流速1.0mL/分钟，收集洗脱产物，调节溶液至pH6.0～7.0，10000转/分钟离心15分钟，上清液冷冻干燥备用；经十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)，回收小分子量的条带，经过验证，获得了96个小的多肽。
实施例2
1.砗磲肽对全血血小板聚集的影响
兔血用塑料管收集和用ACD(86mmol/L柠檬酸钠，111mmol/L葡萄糖，53mmol/L柠檬酸)0.15体积比抗凝，取全血0.5ml与各个短肽一起孵育5分钟，然后用凝血酶(500U/L)或20μmol/L腺苷二磷酸(ADP)处理，用全血血小板聚集仪记录聚集情况，记录数据，将具有较好效果的短肽。实验数据进行t检验。
表1.砗磲肽对凝血酶诱导的兔全血血小板聚集的影响(n＝4)
| 多肽名称（10μg/ml） | 血小板最大聚集率（Ω） | 抑制率/% |
| MD-03 | 9.60 | 45.8 |
| MD-09 | 7.54 | 50.1 |
| MD-19 | 6.87 | 55.2 |
| MD-25 | 8.21 | 47.1 |
| MD-33 | 7.56 | 53.1 |
| MD-42 | 7.69 | 53.2 |
| MD-57 | 7.42 | 54.0 |
| MD-59 | 7.27 | 54.5 |
| MD-77 | 7.56 | 53.7 |
| MD-82 | 7.99 | 53.5 |
| MD-86 | 6.98 | 55.0 |
| MD-93 | 7.54 | 53.9 |
| 超纯水对照 | 17.82 | 0 |
*P＜0.05，**P＜0.01
表2.砗磲肽对ADP诱导的兔全血血小板聚集的影响(n＝4)
| 多肽名称（10μg/ml） | 血小板最大聚集率（Ω） | 抑制率/% |
| MD-03 | 5.0 | 53.0 |
| MD-09 | 4.1 | 59.1 |
| MD-19 | 4.2 | 58.7 |
| MD-25 | 4.3 | 58.1 |
| MD-33 | 4.2 | 58.7 |
| MD-42 | 4.1 | 59.1 |
| MD-57 | 4.2 | 58.7 |
| MD-59 | 4.3 | 58.1 |
| MD-77 | 4.4 | 57.2 |
| MD-82 | 4.5 | 56.1 |
| MD-86 | 4.1 | 59.1 |
| MD-93 | 4.2 | 58.7 |
| 超纯水对照 | 10.2 | 0 |
*P＜0.05，**P＜0.01
2.砗磲肽对大鼠颈动脉血栓形成的影响
用10％水合氯醛4.5ml/kg腹腔注射将大鼠麻醉，分离一侧颈动脉和静脉，经静脉注射药物后，用YLS-14B小动物血栓生成仪刺激颈动脉(电流1mA，刺激时间为5分钟)，观察颈动脉血栓阻塞情况，对实验数据采用SPSS10.0统计分析软件，采用q检验法，P＜0.01认为有统计学意义。数据结果如下：
表3.砗磲肽对大鼠血栓形成的影响(n＝6)
| 多肽名称（100μg/kg） | 5分钟平均堵塞率/% |
| MD-03 | 36 |
| MD-09 | 17 |
| MD-19 | 16 |
| MD-25 | 15 |
| MD-33 | 15 |
| MD-42 | 16 |
| MD-57 | 14 |
| MD-59 | 16 |
| MD-77 | 15 |
| MD-82 | 17 |
| MD-86 | 14 |
| MD-93 | 16 |
| 超纯水对照 | 80.0 |
| 血栓通组30mg/kg | 8.2 |
| 肝素组1600U/kg | 10.2 |
与对照组比较：*P＜0.01
3.砗磲肽对小鼠出血时间和凝血时间的影响
出血时间的测定(剪尾法)
50只昆明种小白鼠，体重18～22g，雌雄各半，随机分为5组，给予 (100μg/kg)的砗磲肽、血栓通(30mg/kg)和生理盐水。小白鼠腹腔注射给药后30分钟，用利剪于小鼠尾尖0.5cm处切断，从开始出血时用秒表计时，每隔30秒以滤纸粘断端出血处，至滤纸上完全不见红色血迹时为止，记为该小鼠出血时间，出血时间最长观察60分钟，超过60分钟仍出血的按60分钟计算。记录好时间，各组进行显著性差异比较。
凝血时间的测定(玻片法)
同时在给药后1小时，摘眼球采血，用玻片法测定凝血时间：小鼠取眼后，在玻片两端各滴2滴直径约5mm的血滴，立即用秒表计时。每隔30秒用大头针将血滴由外向内轻轻挑动一次，直至观察到两滴血液都挑出血丝为止。从采血开始至挑起血丝止，即为凝血时间，凝血时间最长观察30分钟，超过30分钟不凝血的按30分钟计算。记录好时间，各组进行显著性差异比较。
表4.砗磲肽组对小鼠出血时间(BT)和凝血时间(CT)的影响(n＝10)
| 多肽名称（100μg/kg） | BT（min） | CT（min） |
| MD-03 | 21.3 | 1.3 |
| MD-09 | 24.1 | 4.2 |
| MD-19 | 25.2 | 4.1 |
| MD-25 | 25.6 | 4.2 |
| MD-33 | 25.7 | 4.5 |
| MD-42 | 26.1 | 4.3 |
| MD-57 | 26.3 | 4.0 |
| MD-59 | 25.9 | 4.1 |
| MD-77 | 25.6 | 4.2 |
| MD-82 | 25.7 | 4.1 |
| MD-86 | 25.9 | 3.8 |
| MD-93 | 25.6 | 3.9 |
| 对照组 | 11.2 | 1.3 |
| 血栓通组 | 19.2 | 3.0 |
与对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
4、砗磲肽在安神定惊的作用
50只昆明种小白鼠，体重18～22g，雌雄各半，随机分为5组，给予 (100μg/kg)的砗磲肽、和生理盐水注射。采用高频声音进行刺激，通过红外计数器，记录小鼠的来回移动次数，以++的多少表示活动的多少。结果如下：
| 多肽名称（100μg/kg） | 活动频率 |
| MD-03 | +++ |
| MD-09 | + |
| MD-19 | + |
| MD-25 | + |
| MD-33 | + |
| MD-42 | + |
| MD-57 | + |
| MD-59 | ++ |
| MD-77 | + |
| MD-82 | + |
| MD-86 | + |
| MD-93 | ++ |
| 对照组 | +++++ |
由此可见，注射了小肽的老鼠，明显具有较好的镇定安神的作用。
序列表
〈110〉马淑娟
〈120〉砗磲肽在制备抗血栓、安神镇定药物和保健品的应用及其制备方法
〈160〉12
〈210〉1
〈211〉17
〈212〉PRT
〈400〉MD-03
KWCFRVCYRGICYRRCR
〈210〉2
〈211〉18
〈212〉PRT
〈400〉MD-09
RSDCYRGKWHHILTGSSR
〈210〉3
〈211〉18
〈212〉PRT
〈400〉MD-19
KWCFCQCARWGGSSSGRK
〈210〉4
〈211〉20
〈212〉PRT
〈400〉MD-25
GNKWRSDDGGSRVVMSSRTL
〈210〉5
〈211〉22
〈212〉PRT
〈400〉MD-33
DCCRRVSRGSGVVRHCYRTLLS
〈210〉6
〈211〉20
〈212〉PRT
〈400〉MD-42
SRLLKPSTGRRCCQTRSTSS
〈210〉7
〈211〉16
〈212〉PRT
〈400〉MD-57
VVSRYGKSGSTKRVHHIQQCTYR
〈210〉8
〈211〉28
〈212〉PRT
〈400〉MD-59
PFSFMGSSRDDCQYSRQTFSSRVVAARV
〈210〉9
〈211〉23
〈212〉PRT
〈400〉MD-77
AGGSSCQHEEHSSRVARDDCGSS
〈210〉10
〈211〉24
〈212〉PRT
〈400〉MD-82
CQPFFGSSRVARHIIGNNGSSRVP
〈210〉11
〈211〉24
〈212〉PRT
〈400〉MD-86
QPPVTRNNKMGSRVARDDCGRPPP
〈210〉12
〈211〉22
〈212〉PRT
〈400〉MD-93
AARRYYSRTPILGSRVGSRVGS
Claims (3)
1.砗磲肽，其序列如序列表序列2所示。
2.权利要求1所述的砗磲肽在制备安神镇定的保健品药物中的应用。
3.权利要求1所述的砗磲肽在制备抗血小板聚集、抗血栓药物的药物中的应用。
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