CN104592245B - 螺环缩酮衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种具有通式（I）结构的螺环缩酮衍生物，及其制备方法和用途。本发明提供一种螺环缩酮衍生物或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，所述螺环缩酮衍生物的结构如通式I所示：其中，R1选自甲磺酰基苯基，4‑吡啶基，或苯基；R2选自取代或非取代的低级烷基。本发明所提供的具有通式I的螺环缩酮衍生物对GPR119具有良好的激动活性，可作为GPR119激动剂，并可进一步用于制备治疗糖尿病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种具有通式(I)结构的螺环缩酮衍生物，及其制备方法和用途。所述用途具体为所述螺环缩酮衍生物在制备GPR119激动剂中的用途，所述螺环缩酮衍生物对GPR119具有明显的激动活性，可作为GPR119激动剂。
背景技术
糖尿病是一种慢性代谢疾病，主要表现为高血糖和微血管并发症。其最常见形式是I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病)和II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)。临床病例以II型糖尿病患者居多，因此针对II型糖尿病的药物开发是攻克糖尿病的首要任务。
在II型糖尿病中，肌肉、脂肪和肝细胞不能对胰岛素作出正常应答。这种情况(胰岛素抗性)可能是由于细胞胰岛素受体数量减少，细胞信号通路受破坏或两者兼而有之。起初，β细胞通过提高胰岛素输出量而补偿胰岛素抗性。然而，最终β细胞变得不能产生足量的胰岛素以维持正常的葡萄糖水平(血糖正常)，表示进入II型糖尿病。胰岛β细胞功能缺陷是导致II型糖尿病的主要原因。
G蛋白偶联受体(Guanosine-binding Protein Coupled Receptor，GPCR)家族是人体内最大的膜受体蛋白家族。目前全球药物市场上有1/3的小分子药物是GPCR的激活剂或拮抗剂。近年来的研究发现，部分GPCRs对胰岛β细胞有刺激效应，它们在胰岛β细胞中高表达，并且在肠道L细胞内促进胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽(glucose-dependent insulin-tropic polypeptide，GIP)释放。其中GPR119受到大家的广泛关注。
GPR119在2003年由Fredriksson等首先报道，是A型视紫红质孤立G蛋白偶联受体，其亚型广泛分布于哺乳动物，主要表达在胰腺中的β细胞和肠道L细胞。GPR119激活提高细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平，从而增强依赖性葡萄糖胰岛素分泌以及肠促胰岛素激素GIP和GLP-1水平的提高，进而发挥降糖作用。
GPR119激动剂在胰岛素分泌和血糖调节方面的重要作用正在被不断地解析和认识。目前研究人员正致力于将GPR119激动剂研制成可以口服的活性小分子药物，GPR119激动剂已成为众多跨国制药企业新药研发的重点。尽管目前已公开了一系列的治疗糖尿病和代谢性疾病等疾病GPR119激动剂，但仍需要继续努力开发新的具有更好的药效的化合物。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种新型螺环缩酮衍生物及其制备方法和用途，用于解决现有技术中的问题。所述螺环缩酮衍生物对GPR119具有良好的激动活性，可作为GPR119激动剂，并可进一步用于制备治疗糖尿病的药物。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种螺环缩酮衍生物或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，所述螺环缩酮衍生物的结构如通式I所示：
其中，R1选自甲磺酰基苯基，4-吡啶基，或苯基；R2选自取代或非取代的低级烷基。
优选的，R2选自选自甲基，乙基，丙基，异丙基，或叔丁基等。
更优选的，所述螺环缩酮衍生物为：
1.3-(吡啶-4-基甲基)-1,5-二氧代-9-氮杂螺[5.5]十一碳-9-甲酸叔丁酯；
2.3-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-1,5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳-9-甲酸叔丁酯；
3.3-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-1,5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳-9-甲酸甲酯；
4.3-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-1,5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳-9-甲酸乙酯；
5.3-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-1,5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳-9-甲酸正丙酯；或，
6.3-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-1,5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳-9-甲酸异丙酯；
结构式分别如式I-1、式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6所示：
本发明第二方面提供一种用于式I-1化合物的制备方法，由式IV化合物与4-(氯甲基)吡啶盐酸反应制备获得，其反应方程式如下：
优选的，所述用于式I-1化合物的制备方法的具体包括如下步骤：将化合物Ⅳ和4-(氯甲基)吡啶盐酸溶于反应溶剂中中，低温下分批加入NaH，低温下反应1h左右，向体系中加水淬灭，所得反应液用有机溶剂萃取，分离获得有机相，移除溶剂，柱层析纯化即得式I-1化合物。
本发明进一步提供一种用于式I-2化合物的制备方法，由式IV化合物和式V化合物为原料制备，其反应方程式如下：
优选的，所述用于式I-2化合物的制备方法具体包括如下步骤：
1)将化合物V溶于反应溶剂，向其中滴加SOCl2，反应完全后加水萃取，分离获得有机相，移除溶剂即得式VI化合物；
2)将化合物IV溶于反应溶剂中，低温下加入NaH和化合物VI，反应完成后加水淬灭，所得反应液用有机溶剂萃取，分离获得有机相，移除溶剂，柱层析纯化即得式VII化合物；
3)将化合物VII溶于反应溶剂中，低温下加入mCPBA，反应完成后将反应液洗至弱碱性，分离获得有机相，移除溶剂，柱层析纯化即得式I-2化合物。
本发明进一步提供一种用于式I-3、式I-4、式I-5、或式I-6化合物的制备方法，由式I-2化合物为原料制备，其反应方程式如下：
优选的，所述式I-3、式I-4、式I-5、或式I-6化合物的制备方法具体包括如下步骤：
1)将化合物I-2溶于反应溶剂中，加入TFA移除BOC保护基，反应完毕后移除溶剂，加乙醚析出固体，固液分离收集固体产物；
2)将步骤1所得产物分别与氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯进行N-烷基化反应，即分别得到式I-3、式I-4、式I-5、或式I-6化合物。
更优选的，所述步骤2中，将步骤1所得产物、DIEA分别与氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯或氯甲酸异丙酯加入反应溶剂中，室温搅拌反应，反应完成后移除溶剂，乙醚洗涤、过滤后，即分别得到式I-3、式I-4、式I-5、或式I-6化合物。
所述化合物IV的制备方法包括如下步骤：
1)将化合物Ⅱ、2-苄氧-1,3-丙二醇、对甲苯磺酸、原甲酸酯溶于反应溶剂中，室温反应，反应完成后，加碳酸氢钠饱和溶液调PH至中性，有机相用水洗涤，干燥后浓缩，柱层析纯化得化合物Ⅲ；
2)将化合物Ⅲ溶解于反应溶剂中，氢化反应，反应完成后过滤，移除溶剂，柱层析纯化得化合物Ⅳ。
所述化合物IV的制备方法的反应方程式如下：
本发明第三方面提供所述螺环缩酮衍生物或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物在制备或筛选GPR119激动剂中的用途。
优选的，所述制备或筛选GPR119激动剂中的用途具体为制备或筛选治疗糖尿病的药物中的用途。
本发明第四方面提供一种药物组合物，包括有效剂量的一种或多种所述螺环缩酮衍生物或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明所提供的具有通式I的螺环缩酮衍生物对GPR119具有良好的激动活性，可作为GPR119激动剂，并可进一步用于制备治疗糖尿病的药物。
附图说明
图1所示为化合物Ⅰ-1生物活性测试结果；
图2所示为化合物Ⅰ-2生物活性测试结果；
图3所示为化合物Ⅰ-3生物活性测试结果；
图4所示为化合物Ⅰ-4生物活性测试结果；
图5所示为化合物Ⅰ-5生物活性测试结果；
图6所示为化合物Ⅰ-6生物活性测试结果。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置；所有压力值和范围都是指绝对压力。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1
化合物Ⅰ-1的制备
1.1化合物Ⅲ的合成
化合物Ⅱ1.0g(5.0mmol)，2-苄氧-1,3-丙二醇1.0g(5.5mmol)，对甲苯磺酸190mg(1.7mmol)，原甲酸酯1.1g溶于100ml无水二氯甲烷中，室温反应，3h后，加碳酸氢钠饱和溶液调PH至中性，有机相用水洗涤，然后盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。石油醚/乙酸乙酯＝5/1柱层析，得化合物Ⅲ无色油状液体1.2g，收率66％。
1.2化合物Ⅳ的合成
将1.2g化合物Ⅲ，溶解于30ml甲醇中，加Pd/C(10％)120mg，氢化反应5h，过滤，滤液旋干，石油醚/乙酸乙酯＝1/1柱层析，得化合物Ⅳ白色固体648mg，收率72％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.93–3.74(m,3H),3.73–3.63(m,2H),3.56(t,J＝11.5Hz,4H),2.04(t,J＝11.4Hz,4H),1.76(s,1H),1.42(s,9H).ESI-MS 274.2[M+H+].
1.3化合物Ⅰ-1的制备
化合物Ⅳ50mg(0.183mmol)，4-(氯甲基)吡啶盐酸33mg(0.201mmol)溶于5ml N,N-二甲基甲酰胺中，0摄氏度下，慢慢加入1.5mg含量为60％的NaH(0.366mmol)，0摄氏度下反应1h，向体系中缓慢加水淬灭，水洗涤，再用饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩。乙酸乙酯柱层析，得化合物Ⅰ-1无色油状液体20mg，收率30％，HPLC纯度为99.4％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝14.8Hz,2H),7.32(d,J＝15.0Hz,2H),5.58(s,2H),4.50–4.16(m,1H),3.95(dd,J＝24.8,14.6Hz,2H),3.75(dd,J＝24.7,14.8Hz,2H),3.56(t,J＝11.4Hz,4H),2.02(t,J＝11.4Hz,4H),1.42(s,9H).ESI-MS 365.2[M+H+].
实施例2
化合物Ⅰ-2至Ⅰ-6的制备
化合物Ⅰ-2至Ⅰ-6的合成，如上合成路线，Ⅲ和Ⅳ的合成与实施例1中的相同，下面具体介绍Ⅵ、Ⅶ和Ⅰ-2，Ⅰ-3的合成方法。
2.1化合物Ⅵ的合成
化合物Ⅴ550mg(3.24mmol)溶于20ml无水二氯甲烷中，向其中缓慢滴加0.35mlSOCl2(4.86mmol)，1h后反应完全。加饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩。得化合物Ⅵ无色油状液体550mg，直接用于下一步反应。
2.2化合物Ⅶ的合成
化合物Ⅳ100mg(0.366mmol)溶于5ml N,N-二甲基甲酰胺溶液中，0摄氏度下，慢慢加入16mg含量为60％的NaH(0.403mmol)，5min中后，加入化合物Ⅵ126mg(0.732mmol)。反应1h后，向体系中缓慢加水淬灭，水洗涤，再用饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩。石油醚/乙酸乙酯＝5/1柱层析，得化合物Ⅶ淡黄色油状液体140mg，收率93％。
2.3化合物Ⅰ-2的合成
化合物Ⅶ140mg(0.342mmol)溶于15ml二氯甲烷溶液中，0摄氏度下，加入mCPBA(含量85％)174mg(0.86mmol)，室温反应，1h后，加饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。石油醚/乙酸乙酯＝5/1柱层析，得化合物Ⅰ-232mg，收率21％，HPLC纯度为99.2％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.94–7.77(m,2H),7.74–7.59(m,2H),4.80(s,2H),4.31(dt,J＝29.3,7.9Hz,1H),4.10–3.78(m,4H),3.56(t,J＝11.4Hz,4H),3.39(s,3H),2.05(t,J＝11.4Hz,4H),1.42(s,9H).ESI-MS 442.2[M+H+].
2.4化合物Ⅰ-3的合成
化合物Ⅰ-2100mg溶解于20ml无水二氯甲烷中，加入2ml三氟乙酸，室温搅拌2h。反应完毕旋干溶剂，加无水乙醚析出固体。过滤得白色固体70mg，收率70％。该固体30mg(0.07mmol)溶于5ml二氯甲烷，加入15mg DIEA(0.12mmol)，7.6mg氯甲酸甲酯(0.1mmol)。室温搅拌1h，旋干溶剂，加无水乙醚，过滤，白色固体25mg，收率90％，HPLC纯度为99.0％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85–7.77(m,2H),7.73–7.62(m,2H),4.80(s,2H),4.30(dt,J＝29.5,7.8Hz,1H),3.96(qd,J＝24.9,14.7Hz,4H),3.76(s,3H),3.56(t,J＝11.5Hz,4H),3.39(s,3H),2.05(t,J＝11.5Hz,4H).ESI-MS 400.1[M+H+].
2.5化合物Ⅰ-4的合成
参照化合物Ⅰ-3的合成，对应地将氯甲酸甲酯换成氯甲酸乙酯。得到白色固体26mg，收率90％，HPLC纯度为99.1％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85–7.75(m,2H),7.73–7.64(m,2H),4.80(s,2H),4.31(dt,J＝29.3,7.9Hz,1H),4.14(q,J＝11.8Hz,2H),3.96(qd,J＝24.8,14.7Hz,4H),3.56(t,J＝11.5Hz,4H),3.39(s,3H),2.05(t,J＝11.5Hz,4H),1.22(t,J＝11.8Hz,3H).ESI-MS414.2[M+H+].
2.6化合物Ⅰ-5的合成
参照化合物Ⅰ-3的合成，对应地将氯甲酸甲酯换成氯甲酸丙酯，终产物HPLC纯度为99.2％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88–7.76(m,2H),7.74–7.59(m,2H),4.80(s,2H),4.58–4.34(m,1H),4.20–3.81(m,6H),3.56(t,J＝11.5Hz,4H),3.39(s,3H),2.05(t,J＝11.5Hz,4H),1.86–1.50(m,2H),1.01(t,J＝13.4Hz,3H).ESI-MS 428.2[M+H+].
2.7化合物Ⅰ-6的合成
参照化合物Ⅰ-3的合成，对应地将氯甲酸甲酯换成氯甲酸异丙酯，终产物HPLC纯度为99.3％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86–7.76(m,2H),7.73–7.64(m,2H),4.89–4.66(m,3H),4.40–4.17(m,1H),3.90(ddd,J＝57.1,24.7,14.7Hz,4H),3.56(t,J＝11.5Hz,4H),3.39(s,3H),2.04(t,J＝11.5Hz,4H),1.19(d,J＝11.2Hz,6H).ESI-MS 428.2[M+H+].
测试例
生物活性测试(cAMP实验)
在96孔板中接种仓鼠beta胰岛细胞(HIT-15)，接种密度为8×105。细胞在37摄氏度，5％CO2条件下培养48h后，移去培养液，加入100uL刺激缓冲液(Hanks，5mM HEPES，0.5mMIBMX，0.1％BSA，PH 7.4)，并于培育15min。加入不同浓度的化合物DMSO溶液，孵育30min，除去缓冲液，加入75uL预冷的裂解液，冰上孵育20min，转移至离心管中15000rpm离心10min，取上清液检测cAMP浓度，化合物的EC50根据cAMP含量作图拟合得到。
表1.GPR119激动活性
如表1所示，本发明所述的化合物对GPR119具有一定的激动活性。
生物活性测试(cAMP实验)结果分别如图1-图6所示，其中化合物Ⅰ-1如图1所示，化合物Ⅰ-2如图2所示，化合物Ⅰ-3如图3所示，化合物Ⅰ-4如图4所示，化合物Ⅰ-5如图5所示，化合物Ⅰ-6如图6所示。
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (7)
1.一种螺环缩酮衍生物或其药学上可接受的盐，所述螺环缩酮衍生物的结构如通式I所示：
其中，R1选自甲磺酰基苯基；R2选自甲基，乙基，丙基，异丙基，或叔丁基。
2.如权利要求1所述的一种螺环缩酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述螺环缩酮衍生物为：3-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-1,5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳-9-甲酸叔丁酯、3-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-1,5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳-9-甲酸甲酯、3-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-1,5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳-9-甲酸乙酯、3-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-1,5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳-9-甲酸正丙酯、或3-((4-(甲基磺酰基)苄基)氧基)-1,5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳-9-甲酸异丙酯，结构式分别如式I-2、式I-3、式I-4、式I-5、式I-6所示：
3.如权利要求1-2任一权利要求所述的螺环缩酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备或筛选GPR119激动剂中的用途，所述筛选为非诊断或治疗目的的。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述制备或筛选GPR119激动剂中的用途具体为制备或筛选治疗糖尿病的药物中的用途。
5.一种式I-2化合物的制备方法，由式IV化合物和式V化合物为原料制备，其反应方程式如下：
6.一种式I-3、式I-4、式I-5、或式I-6化合物的制备方法，由式I-2化合物为原料制备，其反应方程式如下：
式I-3、式I-4、式I-5、式I-6结构式如下所示：
7.一种药物组合物，包括有效剂量的如权利要求1-2任一权利要求所述的一种或多种所述螺环缩酮衍生物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
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