CN104592230A - 一种2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物及其应用 - Google Patents

一种2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物及其应用。所述的2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物，具有式Ⅰ所示结构，其中，R1为氢基或烷基等；R2为氢基、烷基或杂原子取代的烷基等。该类化合物是将4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺的2-号位用石榴皮烷-3-氨基进行取代得到的，能够抑制多种肿瘤细胞的生长并诱导其走向凋亡通道，在肿瘤治疗、辅助治疗等领域具有潜在的应用价值。

Description

一种2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物及其应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物及其应用。
背景技术
经过长时间的不懈努力，人类在治疗癌症方面取得了长足的进步。其中多种药物在改善癌症病人的生活质量，延长生命，甚至治疗肿瘤方面都有明显的效果。尽管如此，癌症仍然被认为是“绝症”，能够彻底得到治愈或根除的病人少之又少，大多数癌症病人仍然经历痛苦的病魔蹂躏，英年早逝。随着生活环境的进一步恶化，癌症发病率不断增高，研究开发新型的、有效的、低毒副作用的抗癌类药物具有巨大的经济和社会效益。
发明内容
为了克服现有技术的不足和缺点，本发明的首要目的在于提供一种2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物。
本发明的另一目的在于提供上述2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物的应用。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物，具有式Ⅰ所示结构：
其中，R1为氢原子或烷基等；R2为氢原子、烷基或杂原子取代的烷基等；
所述的R1为烷基时，优选为甲基，乙基，丙烷基或环丙烷基；
所述的R2为烷基时，优选为苯甲基(苄基)，苯乙基，苯丙烷基或苯丁烷基；
所述的R2为杂原子取代的烷基时，优选为2-羟乙基，2-氨基乙基或2-巯基乙基；
所述的2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物优选为2-(9-N-苄基石榴皮烷-3-氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲酰胺(W12)、2-(9-N-石榴皮烷-3-氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲酰胺(W14)、或2-(9-N-羟乙基-石榴皮烷-3-氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲酰胺(W15)；W12、W14和W15的结构如下所示：
所述的2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物的合成路线如下所示：
所述的2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物的制备方法，包含如下步骤：
(1)将1,3-丙酮二羧酸、戊二醛与苄胺进行Mannich反应获得9-N-苄基-石榴皮烷-3-酮(W1)；
(2)将步骤(1)制得的9-N-苄基-石榴皮烷-3-酮进行还原制得9-N-苄基-石榴皮烷-3-醇(W2)；
(3)将步骤(2)制得的9-N-苄基-石榴皮烷-3-醇和甲磺酰氯(Methanesulfonylchloride)进行酯化，制得9-N-苄基-石榴皮烷-3-醇甲磺酸酯(W3)；
(4)将步骤(3)制备得到的9-N-苄基-石榴皮烷-3-醇甲磺酸酯和氨水反应制得3-氨基-9-N-苄基-石榴皮烷(W4)；
(5)将5,5-二甲基-1,3-环己二酮和烷基酰氯(R1-CO-Cl，如乙酰氯)，反应制得3-烷酰基-5,5-二甲基-1,3-环己二酮(A1)；
(6)将步骤(5)制得的3-烷酰基-5,5-二甲基-1,3-环己二酮(A1)和水合肼反应制得3-烷基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-4-酮(W5)；
(7)将步骤(6)制得的3-烷基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-4-酮(W5)和2,4-二氟苯甲腈反应制得2-氟-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲腈(W8)；
(8)将步骤(4)制得的3-氨基-9-N-苄基-石榴皮烷(W4)和步骤(7)制得的2-氟-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲腈(W8)反应制得相应的2-(9-N-苄基石榴皮烷-3-氨基)-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲腈(A4)；
(9)将步骤(8)制得的2-(9-N-苄基石榴皮烷-3-氨基)-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲腈和过氧化氢反应制得2-(9-N-苄基石榴皮烷-3-氨基)-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲酰胺(A5)；
(10)将步骤(9)制得的2-(9-N-苄基石榴皮烷-3-氨基)-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲酰胺(A5)进行催化氢化反应制得2-(9-N-石榴皮烷-3-氨基)-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲酰胺(A6)；
(11)将步骤(10)制得的2-(9-N-石榴皮烷-3-氨基)-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲酰胺(A6)和溴代烷烃(R2-Br，如2-溴乙醇)反应制得2-(9-N-烷基-石榴皮烷-3-氨基)-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲酰胺(A7)，即为2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物；
步骤(9)制备得到的化合物A5为式Ⅰ中R2为苯甲基(苄基)的化合物；
步骤(10)制备得到的化合物A6为式Ⅰ中R2为氢原子的的化合物；
所述的2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物的优选合成路线如下所示：
所述的2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物的制备方法，优选包含如下步骤：
(1)将1,3-丙酮二羧酸、戊二醛与苄胺进行Mannich反应获得9-N-苄基-石榴皮烷-3-酮(W1)；
(2)将步骤(1)制得的9-N-苄基-石榴皮烷-3-酮进行还原制得9-N-苄基-石榴皮烷-3-醇(W2)；
(3)将步骤(2)制得的9-N-苄基-石榴皮烷-3-醇和甲磺酰氯(Methanesulfonylchloride)进行酯化，制得9-N-苄基-石榴皮烷-3-醇甲磺酸酯(W3)；
(4)将步骤(3)制备得到的9-N-苄基-石榴皮烷-3-醇甲磺酸酯和氨水反应制得3-氨基-9-N-苄基-石榴皮烷(W4)；
(5)将5,5-二甲基-1,3-环己二酮和乙酰氯反应制得3-乙酰基-5,5-二甲基-1,3-环己二酮；
(6)将步骤(5)制得的3-乙酰基-5,5-二甲基-1,3-环己二酮和水合肼反应制得3,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-4-酮(W5)；
(7)将步骤(6)制得的3,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-4-酮和2,4-二氟苯甲腈反应制得2-氟-4-(3,6,6-三甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲腈(W8)；
(8)将步骤(4)制得的3-氨基-9-N-苄基-石榴皮烷(W4)和步骤(7)制得的2-氟-4-(3,6,6-三甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲腈(W8)反应制得相应的2-(9-N-苄基石榴皮烷-3-氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲腈(W9)；
(9)将步骤(8)制得的2-(9-N-苄基石榴皮烷-3-氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲腈(W9)和过氧化氢反应制得2-(9-N-苄基石榴皮烷-3-氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲酰胺(W12)；
(10)将W12进行催化氢化反应制得2-(9-N-石榴皮烷-3-氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲酰胺(W14)；
(11)将W14和2-溴乙醇反应制得2-(9-N-羟乙基-石榴皮烷-3-氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲酰胺(W15)；
所述的2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物可应用于制备抗肿瘤药物中；
所述的抗肿瘤药物指含有本发明所述2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物或其药用盐或溶剂化物中的至少一种；公知的，化合物的溶剂化形式与盐通常并不影响化合物自身的生物学活性；
所述化合物的药用盐优选包括这些化合物的盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，氢溴酸盐，草酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，乳酸盐，磺酸盐，对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐等。
所述的抗肿瘤药物可含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
抗肿瘤生物活性测定表明，本发明的化合物及其在药学上可接受的盐对多种肿瘤细胞的生长具有很强的抑制作用。所述的肿瘤细胞包括乳腺癌，肝癌，肺癌，前列前癌，直肠癌，宫颈癌等。因此，这些化合物及其在药学上可接受的盐可用于治疗或辅助治疗乳腺癌，肝癌，肺癌，前列腺癌，直肠癌，宫颈癌等。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
(1)本发明将4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺的2-号位用石榴皮烷-3-氨基进行取代，得到一系列的2-(石榴皮烷-3-)氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺类化合物。
(2)本发明制备得到的2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物能够抑制多种肿瘤细胞的生长并诱导其走向凋亡通道。因此，这些化合物在肿瘤治疗、辅助治疗等领域具有潜在的应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)中间体W4的合成
取500mL反应瓶，加入200mL水，然后加入50％(w/v)戊二醛(6.86g，0.0342mol)，1，3-丙酮二羧酸(5.0g，0.0342mol)，固体全部溶解后，冰浴下慢慢滴加苄胺(4.48mL，0.041moL)(苄胺溶解于1.5g的醋酸钠50mL水溶液结果也一样，变化不大)，30min后转入室温反应1h，然后50℃反应4h，用2N的盐酸将反应液pH调到2，50℃～70℃加热1h，用乙酸乙酯萃取，PE：EA＝9:1过柱子，得到粗产品9-N-苄基-石榴皮烷-3-酮(W1)(4.05g，产率50％)，1HNMR(CDCl3,ppm):δ7.27-7.42(m,5H),3.93(s,2H),3.34(s,2H),2.73-2.79(dd,2H),2.26-2.30(d,2H),1.94-2.01(t,2H),1.48-1.62(m,4H).
取W1(6.43g，27.9mmol)于20mL甲醇溶剂中，充入氮气，冰浴条件分四批加入NaBH4(1.6g，41.1mmol)至反应瓶，30min后移入室温反应6h，然后加入2.6mL丙酮溶液猝灭，搅拌20min，减压除去溶剂，加入20mL水，用3次15mL二氯甲烷萃取，加入MgSO4干燥。过柱子PE：EA＝8:2，得到纯产品9-N-苄基-石榴皮烷-3-醇(W2)(6.21g，产率96％)。1H NMR(CDCl3,ppm):δ7.24-7.37(m,5H),4.27-4.32(m,1H),3.81(s,2H),3.05-3.08(d,2H),2.36-2.44(m,2H),2.21-2.24(m,1H),1.93-2.00(m,2H),1.53-1.65(m,2H),1.34-1.40(m,2H),1.12-1.16(d,2H).
取W2(2.4g，10.65mmol)溶于20mL二氯甲烷和5mL三乙胺，冰盐浴条件下慢慢滴加甲磺酰氯(2.43g，21.3mmol)，30min后转入室温，搅拌反应7h。饱和盐水饱和NaHCO3溶液洗滴，用二氯甲烷萃取，MgSO4干燥，PE：EA＝(9.6:0.4)～(9:1)过柱子得到产品9-N-苄基-石榴皮烷-3-醇甲磺酸酯(W3)(2.2g，产率81.5％)。1H NMR(CDCl3,ppm):δ7.25-7.34(m,5H),4.47-4.53(m,1H),3.82(s,2H),3.35(s,3H),3.12-3.15(d,2H),2.55-2.63(m,2H),2.00-2.09(m,1H),1.96-1.99(m,2H),1.68-1.75(dt,2H),1.58-1.62(d,1H),1.05-1.08(d,2H).
取W3(13.8g，0.053mol)溶于乙醇300mL，加入50mL 85％(w/v)的氨水(过量)，45℃反应过夜，减压旋干溶剂，甲醇和乙酸乙酯混合溶液重结晶得到白色固体产物W4(8.5g，产率70％)。1H NMR(CDCl3,ppm):δ8.31(br,2H),7.23-7.32(m,5H),3.79(s,2H),3.12-3.14(d,2H),2.55-2.61(m,2H),1.55-1.93(m,6H),1.05-1.07(d,2H).
(2)中间体W8的合成
将化合物A(5,5-二甲基-1,3-环己二酮)(6g，42.8mmol)溶于150mL乙腈溶剂和18mL三乙胺，冰浴条件下搅拌滴加乙酰氯(3.2mL，42.8mmol)滴完后50℃反应3h室温反应过夜，过滤除去三乙胺盐酸盐沉淀，减压除去溶剂，残余物用150mL乙酸乙酯稀释，用2N的盐酸调节为酸性。饱和食盐水洗。有机层用无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，残余物柱层析(PE：EA＝9.5:0.5)。得到3-乙酰基-5,5-二甲基-1,3-环己二酮(B)(7.4g，产率95％)。
取B(4g，0.022mol)溶于40mL乙醇，然后加入2.6g一水合肼，室温搅拌24h，减压除去反应液中的乙醇，得到黄色固体，用二氯甲烷溶解，直接干法上柱，DCM：MeOH＝8:2过柱子，得到3,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-4-酮(W5)(3.6g，产率92％)。1H NMR(CDCl3,ppm):δ2.71(s,2H),2.57(s,3H),2.38(s,2H),1.13(s,6H).
取W5(0.5g，2.81mmol)和2,4-二氟苯甲腈(0.54g，3.9mmol)加入20mL DMSO(无水处理)，K2CO3(5g，3.6mmol)室温搅拌14h，柱层析分离纯化得到白色固体产物2-氟-4-(3,6,6-三甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲腈(W8)(0.839g，产率50％)。1H NMR(CDCl3,ppm):δ7.75-7.79(m,1H),7.48-7.55(m,2H),2.90(s,2H),2.57(s,3H),2.45(s,2H),1.16(s,6H).
(3)产物(通式I)W12，W14，和W15的合成
加入W8(4.04g，0.0136mol)和W4(3.28g，0.0143mol)于反应瓶中，加入100mL DMSO，充分溶解，K2CO3(8g，0.058mol)，100℃反应8h，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤出固体，用40mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过柱子(PE：EA＝6:4)得到产物2-(9-N-苄基石榴皮烷-3-氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲腈(W9)(5.5g，产率79.7％)。1H NMR(CDCl3,ppm):δ7.46-7.48(m,1H),7.35-7.37(m,2H),7.28-7.32(m,2H),7.24-7.26(m,1H),6.87(s,1H),6.73-6.76(d,1H),4.53-4.55(d,1H),4.11(br,1H),3.85(s,2H),3.14-3.16(d,2H),2.80(s,2H),2.57(s,3H),2.46-2.53(m,2H),2.40(s,2H),1.99-2.04(m,2H),1.54-1.62(m,4H),1.30-1.36(m,2H),1.07(s,6H).
实施例2 2-(9-N-苄基石榴皮烷-3-氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲酰胺(W12)化合物的合成
取W9(3.3g，0.0065mol)溶于40mL DMSO，加入K2CO3(4g，0.029mol)5mL 30％(v/v)的H2O2溶液，室温反应1h。将反应液倒入冰水浴中，过滤出析出固体，用乙酸乙酯溶解，饱和食盐的水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，然后重结晶，得到产物2-(9-N-苄基石榴皮烷-3-氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲酰胺(W12)(3.4g，产率99.4％)。1H NMR(CDCl3,ppm):δ8.02-8.04(d,1H),7.48-7.50(m,1H),7.38-7.40(m,2H),7.32-7.34(m,2H),7.24-7.26(m,1H),6.84(s,1H),6.69-6.71(dd,1H),5.70(br,2H),4.11(br,1H),3.87(s,2H),3.13-3.16(d,2H),2.83(s,2H),2.59(s,3H),2.49-2.55(m,2H),2.41(s,2H),1.99-2.06(m,2H),1.55-1.63(m,4H),1.39-1.42(m,2H),1.06(s,6H).
实施例3 2-(9-N-石榴皮烷-3-氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲酰胺(W14)化合物的合成
将W12(0.33g，0.629mmol)，MeOH/DCM溶液中，加入氢氧化钯碳(0.2g)，置入氢气反应装置中，在60psi下进行反应18h。将反应液过滤取出氢氧化钯碳，减压蒸除溶剂，得到干净白色粉末产品2-(9-N-石榴皮烷-3-氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲酰胺(W14)(0.26g，产率96.3％)。1H NMR(CDCl3,ppm):δ8.31-8.33(d,1H),7.95(br,1H),7.75-7.77(d,1H),7.25(br,1H),6.91(s,1H),6.68-6.70(dd,1H),3.98(br,1H),3.53-3.56(d,2H),3.02(s,2H),2.51(s,3H),2.41(s,3H),2.33(s,2H),1.94(br,1H),1.84(m,2H),1.73-1.76(m,2H),1.44-1.50(m,2H),1.24-1.27(m,2H),1.03(s,6H).
实施例4 2-(9-N-羟乙基-石榴皮烷-3-氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲酰胺(W15)化合物的合成
取W14(0.14g，0.41mmol)溶于二氯乙烷和乙醇溶液，加入溴乙醇(0.1ml，1.42mmol)和DIEA(0.5mL)，80℃回流过夜。减压旋干溶液剂，DCM萃取，用饱和氯化钠和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，干法上柱子，用DCM：MeOH＝92:8-90：10过柱子，得到产物2-(9-N-羟乙基-石榴皮烷-3-氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲酰胺(W15)(0.12g，产率80％)。1H NMR(CDCl3,ppm):δ8.15-8.17(d,1H),7.50-7.52(d,1H),6.91(s,1H),6.71-6.73(d,1H),5.86(br,2H),4.31(m,1H),3.83(br,2H),3.55(br,2H),3.11-3.16(m,2H),2.98(s,2H),2.77(br,2H),2.55(s,3H),2.44(s,2H),2.00-2.20(m,3H),1.35-1.65(m,6H),1.11(s,6H).
实施例5抗肿瘤活性测定
对于贴壁细胞(HeLa，SiHa，MDA-MB-231，BT474，A549和EC9706，均购自ATCC公司)，采用MTT法检测四氢吲唑化合物的抗肿瘤活性。取对数生长期的细胞接种于96孔板，细胞密度为4000个/孔，培养12h后加药(W12、W14、W15)，药物浓度分别为0.625μM、1.25μM、2.5μM、5μM、10μM、20μM和40μM，溶剂对照组加入等体积的DMSO使终浓度为0.5‰，每组设4个平行孔，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养24h。实验终止前4h加入20μL的5mg/mL的MTT溶液，再培养4h，测试前弃去培养液，加150μL DMSO，轻微振荡15min使溶液中的染色剂完全溶解，用Bio-Rad通用型酶标仪于570nm波长测每孔的OD值。按下列公式求出药物对细胞生长抑制率：细胞生长抑制率(％)＝(1－用药组平均OD值/对照组平均OD值)×100％。IC50值为细胞生长抑制率达到50％时药物的浓度。
对于悬浮细胞(K562和KG-1a，均购自ATCC公司)，采用CCK-8法检测四氢吲唑化合物的抗肿瘤活性。取对数生长期的细胞接种于96孔板，细胞密度为10000个/孔，培养12h后加药，药物浓度分别为0.625μM、1.25μM、2.5μM、5μM、10μM、20μM和40μM，溶剂对照组加入等体积的DMSO使终浓度为0.5‰，每组设4个平行孔，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养24h。每孔加入10μL CCK-8溶液，继续培养3h。用Bio-Rad通用型酶标仪于450nm波长测每孔的OD值。按下列公式求出药物对细胞生长抑制率：细胞生长抑制率(％)＝(1－用药组平均OD值/对照组平均OD值)×100％。
表1化合物对肿瘤细胞生长的抑制作用*
*“++++”表示IC50<1μM；“+++”表示1μM<IC50<5μM；“++”表示5μM<IC50<20μM；“+”表示20μM<IC50<30μM；“—”表示IC50>30μM或被定义为无活性。
结果如表1显示，该类化合物对人慢性髓性白血病K562细胞生长具有很好的抑制活性，对乳腺癌BT474细胞生长具有中等抑制活性。该类化合物对人急性髓性白血病KG-1a细胞生长则显示出不同程度的抑制活性，其中W12和W15具有较好的活性，而W14则只有较弱的活性或无活性。此外，W12对乳腺癌MDA-MB-231细胞生长也具有中等抑制活性，W14对宫颈癌HeLa细胞和肺癌A549细胞生长也具有中等抑制活性，W15则对宫颈癌HeLa细胞和乳腺癌MDA-MB-231细胞生长显示出中等抑制活性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物，其特征在于具有式Ⅰ所示结构：
其中，R1为氢原子或烷基；R2为氢原子、烷基或杂原子取代的烷基。
2.根据权利要求1所述的2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物，其特征在于：
所述的R1为甲基，乙基，丙烷基或环丙烷。
3.根据权利要求1所述的2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物，其特征在于：
所述的R2为苯甲基，苯乙基，苯丙烷基或苯丁烷基。
4.根据权利要求3所述的2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物，其特征在于：
所述的R2为2-羟乙基，2-氨基乙基或2-巯基乙基。
5.根据权利要求1所述的2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物，其特征在于：
所述的2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物为2-(9-N-苄基石榴皮烷-3-氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲酰胺、2-(9-N-石榴皮烷-3-氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲酰胺、或2-(9-N-羟乙基-石榴皮烷-3-氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲酰胺，其结构式分别如下所示：
6.权利要求1～5任一项所述的2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
(1)将1,3-丙酮二羧酸、戊二醛与苄胺进行Mannich反应获得9-N-苄基-石榴皮烷-3-酮；
(2)将步骤(1)制得的9-N-苄基-石榴皮烷-3-酮进行还原制得9-N-苄基-石榴皮烷-3-醇；
(3)将步骤(2)制得的9-N-苄基-石榴皮烷-3-醇和甲磺酰氯进行酯化，制得9-N-苄基-石榴皮烷-3-醇甲磺酸酯；
(4)将步骤(3)制备得到的9-N-苄基-石榴皮烷-3-醇甲磺酸酯和氨水反应制得3-氨基-9-N-苄基-石榴皮烷；
(5)将5,5-二甲基-1,3-环己二酮和烷基酰氯反应制得3-烷酰基-5,5-二甲基-1,3-环己二酮；
(6)将步骤(5)制得的3-烷酰基-5,5-二甲基-1,3-环己二酮和水合肼反应制得3-烷基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-4-酮；
(7)将步骤(6)制得的3-烷基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-4-酮和2,4-二氟苯甲腈反应制得2-氟-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲腈；
(8)将步骤(4)制得的3-氨基-9-N-苄基-石榴皮烷和步骤(7)制得的2-氟-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲腈反应制得2-(9-N-苄基石榴皮烷-3-氨基)-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲腈；
(9)将步骤(8)制得的2-(9-N-苄基石榴皮烷-3-氨基)-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲腈和过氧化氢反应制得2-(9-N-苄基石榴皮烷-3-氨基)-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲酰胺；
(10)将步骤(9)制得的2-(9-N-苄基石榴皮烷-3-氨基)-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲酰胺进行催化氢化反应制得2-(9-N-石榴皮烷-3-氨基)-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲酰胺；
(11)将步骤(10)制得的2-(9-N-石榴皮烷-3-氨基)-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲酰胺和溴代烷烃反应制得2-(9-N-烷基-石榴皮烷-3-氨基)-4-(3-烷基-6,6-二甲基-4-酮-4,5,6,7-四氢吲唑-1-)苯甲酰胺，即为2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物。
7.根据权利要求6所述的2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于：
步骤(5)中所述的烷基酰氯为乙酰氯。
8.权利要求1～5任一项所述的2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：
所述的抗肿瘤药物指含有权利要求1～5任一项所述的2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物或其药用盐或溶剂化物中的至少一种。
10.根据权利要求8所述的2-(石榴皮烷-3-氨基)-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：
所述的抗肿瘤药物含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114213332A (zh) * 2022-02-21 2022-03-22 深圳市人民医院 一种四氢吲唑类化合物及其制备方法和应用
CN116554105A (zh) * 2023-04-26 2023-08-08 深圳市人民医院 新型多效苯甲酰胺类化合物及制备方法、使用方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006091963A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Serenex, Inc. Tetrahydroindolone and tetrahydroindazolone derivatives
CN1896060A (zh) * 2005-06-14 2007-01-17 北京国药龙立生物医药新技术有限公司 四氢吲哚酮的衍生物和四氢吲唑酮的衍生物及它们的应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006091963A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Serenex, Inc. Tetrahydroindolone and tetrahydroindazolone derivatives
CN1896060A (zh) * 2005-06-14 2007-01-17 北京国药龙立生物医药新技术有限公司 四氢吲哚酮的衍生物和四氢吲唑酮的衍生物及它们的应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHAOXIANG WANG ET AL.: ""SNX-25a, a novel Hsp90 inhibitor, inhibited human cancer growth more potently than 17-AAG"", 《BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS》 *
YUTAKA OKAWA ET AL.: ""SNX-2112, a selective Hsp90 inhibitor, potently inhibits tumor cell growth, angiogenesis, and osteoclastogenesis in multiple myeloma and other hematologic tumors by abrogating signaling via Akt and ERK"", 《BLOOD》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114213332A (zh) * 2022-02-21 2022-03-22 深圳市人民医院 一种四氢吲唑类化合物及其制备方法和应用
CN116554105A (zh) * 2023-04-26 2023-08-08 深圳市人民医院 新型多效苯甲酰胺类化合物及制备方法、使用方法和应用
CN116554105B (zh) * 2023-04-26 2024-02-20 深圳市人民医院 苯甲酰胺类化合物及制备方法、使用方法和应用

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