CN104548199A - 一种生物硬组织替代和修复材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物骨传导和骨修复材料技术领域，公开了一种生物硬组织替代和修复材料及其制备方法，其组分按质量比包括：纳米羟基磷灰石，1～25份；聚甲基丙烯酸甲酯，100份；聚乳酸，1～25份；引发剂，0.25～0.35份；偶联剂，0.16～4.31份。其制备方法为，将生成羟基磷灰石的前驱体硝酸钙、磷酸氢二铵分散在甲基丙烯酸甲酯单体与卵磷脂的混合溶液中，使羟基磷灰石的原位沉析与聚甲基丙烯酸甲酯的原位聚合同时进行，生成预聚体；再将聚乳酸与所得预聚体进行共混聚合，生成三元复合材料；最后注入模具中真空加热固化，加工成型。该复合材料相界面结合良好，无机纳米颗粒粒径小、分散均匀，是一种性能优异的人工骨复合材料。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用骨传导和骨修复材料的制备技术领域。
背景技术
全世界骨缺损和骨替代材料的需求以每年增加10.3%的速度迅速增长，人工合成骨缺损和骨替代材料成为现代医学的必然选择。其中用量较多的包括羟基磷灰石（HA）、聚甲基丙烯酸甲酯( PMMA )、聚乳酸(PLA)等。
在原材料的选择上，羟基磷灰石（HA）的结构、组成与天然骨极为相似，是构成人体硬组织无机质的主要成分，能与骨组织形成牢固的生物键合。但由于羟基磷灰石的脆性较大，不能作为承重骨单独使用。聚甲基丙烯酸甲酯( PMMA ) 是应用最早的医用高分子材料之一，其特点是与机体的相容性较好、比密度低、强度较高、成本低、加工成型方便，因而在人工骨医用复合材料领域得到了广泛应用，成为羟基磷灰石填充基体的理想材料；但作为骨组织支撑材料，其抗冲击性一般，在骨组织界面易形成纤维组织，不利于骨纤维长入。聚乳酸(PLA)作为美国食品药物管理局(FDA) 最早批准的一种合成高分子，具有韧性好、强度高、无毒、与人体相容性好等优点，正好可以填补纳米羟基磷灰石（HA）-聚甲基丙烯酸甲酯( PMMA )脆性大，抗冲击性能差的缺陷，同时还提高了复合材料的生物相容性。
但单一的骨修复材料在成分、结构稳定性、力学性能和生物相容性方面远不能满足市场的巨大需求，有机-无机复合材料可以实现不同材质之间的优势互补，克服单一材料的缺陷。
目前，无机纳米粒子-聚合物复合材料的制备方法主要有溶胶－凝胶法、原位聚合法、共混法、插层复合法、辐射接枝法等。溶胶－凝胶法是将金属无机盐或金属醇盐溶于溶剂，在一定条件下溶质发生水解(或醇解)缩聚形成溶胶，溶胶蒸发干燥转变为凝胶，凝胶经溶剂蒸发或加热干燥处理得到所需复合粒子的方法；插层复合法指将聚合物(或其单体)插入层状无机物层间制得聚合物-无机复合材料；辐射接枝法是采用空气预辐照方法，经引发接枝、聚合，制备所需无机-有机复合材料。共混法是将无机纳米粒子与聚合物按照不同的工艺进行复合，是目前制备聚合物纳米复合材料最常用的一种方法，其优点为纳米粒子制备与聚合物的合成分别进行，可控制纳米粒子的尺寸与形态；缺点是纳米粒子容易发生团聚，共混时不易实现纳米粒子的均匀分散，造成产物性质不均一、界面结合性差，不同相之间的界面相容性和键合程度严重制约其性能，导致材料的机械性能和化学性能不稳定，如羟基磷灰石在基体中分布不均，造成材料结构不均匀，不同部位的强度、弹性模量、比密度等不同，骨修复材料与骨的生物键合的稳定性差。同时上述这些方法均存在耗时长，合成条件复杂的问题。
因此采用特殊的方法制备界面相容性好、性能稳定的人工骨复合材料成为解决上述问题的必然选择。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种生物硬组织替代和修复材料及其制备方法，该方法具有合成反应耗时短，合成条件简单、易控制的特点，同时能有效克服无机、有机相界面的分离，能够制备出材料性质均一、界面相容性好的纳米羟基磷灰石-聚乳酸-聚甲基丙烯酸甲酯三元复合材料，该材料具有良好的生物相容性、比密度低、强度高、生物降解性好、结构稳定，是一种性能稳定的生物硬组织替代和修复材料。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种生物硬组织替代和修复材料，其组分按质量比包括：
纳米羟基磷灰石，1～25份；
聚甲基丙烯酸甲酯，100份；
聚乳酸，1～25份；
引发剂，0.25～0.35份；
偶联剂，0.16～4.31份，
所述材料为利用先在同一相中合成羟基磷灰石与聚甲基丙烯酸甲酯的预聚体，再与聚乳酸聚合的方法制得的纳米羟基磷灰石-聚乳酸-聚甲基丙烯酸甲酯三元复合材料。
如上所述的一种生物硬组织替代和修复材料的制备方法，包括如下步骤：
（1）按所述配比，将生成羟基磷灰石的前驱体硝酸钙和磷酸氢二铵分散在甲基丙烯酸甲酯单体与偶联剂的混合溶液中，再加入引发剂，加热混合溶液，使羟基磷灰石的原位沉析与聚甲基丙烯酸甲酯的原位聚合同时进行，生成预聚体；
（2）按所述配比，将聚乳酸溶于有机溶剂中与所得预聚体进行共混聚合，加热，生成分散均匀、相容性良好的纳米羟基磷灰石-聚乳酸-聚甲基丙烯酸甲酯三元复合材料原液；
（3）最后将所得三元复合材料原液注入模具中真空加热固化，加工成型。
所述引发剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈。
所述偶联剂为卵磷脂，其添加质量和羟基磷灰石的质量比为1:5.8～6.2。
所述步骤（1）中的混合溶液在加热前加入碱性试剂，使混合溶液的PH在9～11。
优选的，所述步骤（1）中的混合溶液在加热前加入NaOH，使混合溶液的PH为10。
所述步骤（2）中所述有机溶剂为二甲基亚砜、氯仿或丙酮中的一种或多种混合液。
所述步骤（1）和步骤（2）中的加热方式均为水浴加热。
进一步的，如上所述的一种生物硬组织替代和修复材料的制备方法，包括如下步骤：
（1）按所述配比，量取甲基丙烯酸甲酯单体和卵磷脂，混合，搅拌，使混合均匀；分别称取Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4细粉，其摩尔比n（Ca）/n(P)=1.67±0.15，分批加入到混合溶液中；依次量取引发剂和碱性试剂，分批加入混合溶液中，使混合溶液的PH在9～11，将混合溶液加热至70℃±5℃，保温反应3 h±0.5h；
（2）将步骤（1）所得混合体系升温至85℃±5℃，搅拌，待反应物出现粘稠后，立即冷却降温至25℃±5℃，按所述配比，量取聚乳酸并溶于有机溶剂中混匀，加入混合体系中，升温至50℃±6℃，反应30min±5min，然后将混合体系升温至85℃±3℃，同时对混合体系抽真空减压，抽出未反应单体及有机溶剂，待混合体系无气泡后停止反应；
（3）将三元复合材料原液于真空干燥箱加热到55～65℃固化5～7h，再升温到80～90℃固化5～7h。
所述步骤（3）中，三元复合材料原液加热到60℃固化6h，再升温到85℃固化6h。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明方法耗时短，合成条件简单、易控制；羟基磷灰石（HA）的合成与单体的聚合在同一相中，羟基磷灰石在生成的过程中，经卵磷脂改性，键入到原位聚合的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)链段中，均匀分散在聚合物基体内形成微相分离结构,同时与聚乳酸（PLA）溶液进行共混聚合，生成分散均匀、相容性良好的HA-PLA-PMMA三元复合材料，具有材料性质均一、界面结合良好的优点，能够克服不同材料间界面不匹配造成的缺点，将HA的骨融合性、PLA的可降解性和PMMA优良的力学性能结合起来，综合发挥聚合物基体和无机相的优势，具有良好的生物相容性、比密度低、强度高、生物降解性好、结构稳定的特点，是一种性能稳定的骨缺损修复和替代材料。
附图说明
图1是本发明实施例2所得复合材料的SEM图；
图2是本发明实施例2所得复合材料的热失重曲线图；
图3是本发明实施例2所得复合材料的能谱分析图；
图4是本发明实施例2所得复合材料与纯相羟基磷灰石的热失重曲线对比图；
图5是本发明实施例1所得复合材料与纯相聚甲基丙烯酸甲酯的红外吸收光谱对比图；
图6是本发明实施例1所得复合材料与纯相聚甲基丙烯酸甲酯的热失重曲线对比图；
图7是本发明实施例1所得复合材料与纯相聚甲基丙烯酸甲酯的热失重微分曲线对比图；
图8是本发明实施例2所得复合材料与纯相聚乳酸、纯相聚甲基丙烯酸甲酯、实施例1所得复合材料的红外吸收光谱对比图；
图9a是本发明实施例1所得复合材料的扫描电子显微镜图；
图9b是采用机械共混法制备的纳米羟基磷灰石-聚甲基丙烯酸甲酯复合材料的扫描电子显微镜图。
具体实施方式
本发明提供一种生物硬组织替代和修复材料及其制备方法，采用原位沉析与原位聚合的反应方式，将羟基磷灰石的反应原料硝酸钙、磷酸氢二铵分散在聚合物单体中，使得无机纳米粒子与聚合物同时反应，一次性聚合成型，纳米羟基磷灰石在生成的过程中，经卵磷脂改性通过表面化学键参与到有机材料的聚合过程中，使得无机纳米粒子更好地均匀分散在复合材料中保持基体性能的稳定的同时也使复合材料具有更好的界面结合。之后在羟基磷灰石-聚甲基丙烯酸甲酯预聚体中通过机械共混的方法，加入聚乳酸，使材料混合均匀，共聚成羟基磷灰石-聚甲基丙烯酸甲酯-聚乳酸三元复合材料。该复合材料界面结合良好，羟基磷灰石粒子均匀的包裹在有机聚合物基体中形成微相分离结构；具有良好的热稳定性；三元复合材料兼备三种材料的优点，具有良好的生物相容性、比密度低、强度高、生物降解性好，很好地弥补了单种材料的缺陷。
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
准确量取31.8g甲基丙烯酸甲酯（MMA）单体于烧杯中，再称量0.265g的卵磷脂（卵磷脂和 HA的质量比为1:6）加入甲基丙烯酸甲酯单体中，用玻璃棒搅拌均匀，加入到装有电动搅拌棒的四口烧瓶中，保持均匀快速搅拌。分别研磨Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4细粉，并准确称量2.36gCa(NO3)2·4H2O和0.79g(NH4)2HPO4（其中Ca/P摩尔比n（Ca）/n(P)=1.67），缓慢加入到四口烧瓶中。准确称量0.095g过氧化苯甲酰引发剂及适量NaOH加入到四口烧瓶中，保持PH为10，水浴加热至70℃，保温反应3h，使Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4粉体原位沉析出羟基磷灰石的过程中，同时原位聚合得到聚甲基丙烯酸甲酯预聚体。水浴加热至85℃，反应20～30min，慢速搅拌，反应至具有一定程度的粘稠，使用循环水式真空泵抽真空，反应10min左右，抽出微量未反应单体及氯仿溶液，停止加热搅拌。
将反应所得产物倒入模具中，置于真空干燥箱，加热到60℃固化6h，再升温到85℃固化6h。固化后即得质量比为5:100的HA-PMMA复合材料。
所得HA-PMMA复合材料用X射线衍射法测试，实验仪器选用德国Bruker公司型号为D8-ADVANCE的X射线衍射仪，调节扫描条件为扫描角度范围0- 80°，扫描速率5°/min，最后用波长λ＝0.154的X射线对样品进行扫描出图。为确定反应产物中包含羟基磷灰石，用X射线衍射法对比纯相羟基磷灰石的XRD图谱，参见图4，考察原位聚合法生成的产物与纯相羟基磷灰石各衍射峰、晶面是否对应，从而确定产物成分。HA-PMMA复合材料中羟基磷灰石的对应晶面如（102），（210），（211），（300），（202），（310）等均可分辨出存在特征峰，其中（211），（112），（300）晶面的衍射峰为其主要衍射峰，很好的与标准羟基磷灰石的峰对应，证明了本实施例原位聚合法合成的无机产物为羟基磷灰石。
HA-PMMA复合材料用Nicolet公司740型傅立叶变换红外光谱仪和Nic Plan红外显微镜对反应后的粉体进行FTIR分析，分辨率为4cm-1,扫描次数为128,测定范围为4000～650cm-1。为确定反应产物中包含羟基磷灰石，用红外吸收光谱法对比纯相PMMA的红外吸收光谱图，参见图5，波数为2997cm-1和2951cm-1处的2个吸收峰是C-H振动吸收峰，波数为1731cm-1处强的吸收峰为C=O的吸收峰，结合1242cm-1、1193cm-1处的C-O-C的吸收峰，说明所采用的材料为PMMA。在HA-PMMA复合材料的红外吸收光谱图上，波数为3421cm-1处吸收峰归属于O-H键的振动吸收引起的，而1034cm-1处的吸收峰由 PO3 4-中的P-O的振动吸收引起,进一步证实所合成的粉体为HA。可以看出，在HA-PMMA复合材料的红外吸收光谱图上，不仅有PMMA及HA的特征吸收峰，而且在波数为3421cm-1处出现了新的吸收峰，它们归属于O-H的振动吸收峰，表明经改性后羟基磷灰石通过羟基增强了与PMMA基体的界面结合。
HA- PMMA复合材料与纯相PMMA的热失重曲线对比，参见图6和图7，聚甲基丙烯酸甲酯的热失重包含两个失重峰，第一个失重峰对应温度为180℃，峰值较小，热失重速率较低，是由于聚甲基丙烯酸甲酯有机体内含有的未反应完全的单体及部分聚合度较低的小分子受热挥发导致；第二个失重峰对应温度为370℃，失重速率较快，对应于大规模PMMA的C-C长分子主链的无规则断链反应，并从体系中扩散出来。对比纯聚甲基丙烯酸甲酯，羟基磷灰石颗粒的加入能使聚甲基丙烯酸甲酯的热分解向高温移动，而且复合材料最终热失重量也低于纯聚甲基丙烯酸甲酯，表明羟基磷灰石的加入提高了复合材料的热稳定性。有两个原因：一是经过卵磷脂修饰的纳米羟基磷灰石颗粒上带有含氧极性官能团-OH，这些基团增强了纳米羟基磷灰石颗粒与聚甲基丙烯酸甲酯分子之间的作用力，其与PMMA的长分子链存在较强的交互作用，会使得体系的热容增加，有机相聚甲基丙烯酸甲酯首先要吸收一定的能量破坏它与羟基磷灰石颗粒之间的作用力，才能够再开始进行自身的分解过程，这便使得作为复合材料基体的PMMA热分解温度有相当程度的升高；二是纳米羟基磷灰石颗粒的微相分离结构对三维空间中的聚甲基丙烯酸甲酯分子有阻隔和保护作用，限制了层间聚甲基丙烯酸甲酯分子的活动性，延缓了热分解反应的进行，从而提高了复合材料的热稳定性。
HA- PMMA复合材料选用日本日立公司型号为S-570的扫描电子显微镜，观察复合材料中生成的羟基磷灰石的形貌，参见图9a，羟基磷灰石颗粒大小均匀，分散性好，与聚合物基体无明显的相界面，粒度为300～500nm。对比采用机械共混法制备的HA-PMMA复合材料的扫描电镜图，参见图9b，羟基磷灰石微粒在基体中分散性较差，颗粒大小不均匀，局部区域出现团聚现象。
实施例2
准确量取31.8g甲基丙烯酸甲酯（MMA）单体于烧杯中，再称量0.265g的卵磷脂（卵磷脂和 HA的质量比为1:6）加入甲基丙烯酸甲酯单体中，用玻璃棒搅拌均匀，加入到装有电动搅拌棒的四口烧瓶中，保持均匀快速搅拌。分别研磨Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4细粉，并准确称量2.36gCa(NO3)2·4H2O和0.79g(NH4)2HPO4（其中Ca/P摩尔比n（Ca）/n(P)=1.67），缓慢加入到四口烧瓶中。准确称量0.095g过氧化苯甲酰引发剂及适量NaOH加入到四口烧瓶中，保持PH为10，水浴加热至70℃，保温反应3h，使Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4粉体反应原位沉析出羟基磷灰石的过程中，同时原位聚合得到聚甲基丙烯酸甲酯预聚体。水浴加热至85℃，反应20～30min，待反应物稍微出现粘稠后，立即用室温水进行冷却使聚合反应停止。将1.59g聚乳酸搅拌溶于20ml氯仿溶液中，加入到入预聚体中，50℃条件下水浴均匀搅拌30min，然后迅速将体系升温至85℃，慢速搅拌，反应至具有一定程度的粘稠，使用循环水式真空泵抽真空，反应10min左右，抽出微量未反应单体及氯仿溶液，停止加热搅拌。
将反应所得产物倒入模具中，置于真空干燥箱，加热到60℃固化6h，再升温到85℃固化6h。固化后即得质量比为5:5:100的HA-PLA-PMMA复合材料。
HA-PLA-PMMA复合材料经60℃下6h去泡处理后，表观均匀无气泡产生。
HA-PLA-PMMA复合材料微观结构形貌参见图1，羟基磷灰石将有机聚合物包裹住，无明显的相界面，与聚合物基体有良好的化学键结合，同时实现均匀的微相分离。
HA-PLA-PMMA复合材料的热失重曲线参看图2，第一个失重峰在150℃，此阶段主要是未反应的单体及部分聚合度较低的小分子的挥发；第二个失重峰发生在290℃，此阶段主要是聚乳酸的热分解，主要反应是聚乳酸通过分子内酯交换反应生成低聚物和乳酸分子，同时还有消除反应和自由基反应发应，生成丙烯酸、乙醛、一氧化碳等小分子；第三个失重峰出现在370℃，对应于大规模PMMA的C-C长分子主链的无规则断链反应，并从体系中扩散出来。
对HA-PLA-PMMA复合材料切片进行EDS面扫描分析测试，元素分布变化如图3所示，由图可见，除C、H、O外，复合材料中主要含有Ca、P两种成分，P原子的临界激发能为2KeV左右，Ca为3.7KeV左右，EDS数据（见表1）结果显示，复合材料中Ca、P元素的原子百分比分别为65.88%和34.12%，即Ca/Pi摩尔比n（Ca）/n(P)=1.93，与纯羟基磷灰石的Ca/P摩尔比1.67相近，属误差范围之内。结合实施例1的XRD分析可证得复合材料中确实原位生成了羟基磷灰石。
用HA-PMMA-PLA复合材料的红外吸收光谱图与纯相PLA、纯相PMMA、卵磷脂改性后的HA-PMMA复合材料的红外吸收光谱图对比，参见图8。在纯相PLA的红外谱图中，2997cm-1、2947cm-1及1394cm-1处为C-H的伸展振动吸收峰；在1740cm-1处产生新的吸收峰, 属于PLA 中羰基-C=O的弯曲振动引起； 在1132和1270cm-1处为 C-O对称伸缩振动吸收峰； 1455cm-1处的吸收为CH3的弯曲振动峰； 在3429 cm-1处有微弱的聚乳酸端羟基O-H的伸缩振动吸收峰。而在HA-PMMA-PLA复合材料的FTIR谱上，包含了所有纯相PLA及PMMA的振动吸收峰，及HA的特征峰；且在波数为3421cm-1处出现了新的吸收峰，归属于O-H的振动吸收峰，表明经改性后羟基磷灰石通过羟基增强了与PMMA基体的界面结合。
综合实施例1和实施例2，用本发明方法制备出了纳米羟基磷灰石-聚甲基丙烯酸甲酯-聚乳酸三元复合材料，羟基磷灰石的合成与单体的聚合在同一相中，羟基磷灰石粒子均匀的包裹在有机聚合物基体中形成微相分离结构，无明显的相界面，与聚合物基体有良好的化学键结合；其中羟基磷灰石粒径为300～500nm；具有材料性质均一、界面相容性好、热稳定性好的优点；复合材料经热处理后，呈乳白色，表观光滑、均一，无明显气泡，兼备三种材料的优点，具有良好的生物相容性、比密度低、强度高、生物降解性好。
实施例3
准确量取31.8g甲基丙烯酸甲酯（MMA）单体于烧杯中，再称量0.53g的卵磷脂（卵磷脂和 HA的质量比为1:6）加入甲基丙烯酸甲酯单体中，用玻璃棒搅拌均匀，加入到装有电动搅拌棒的四口烧瓶中，保持均匀快速搅拌。分别研磨Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4细粉，并准确称量4.72gCa(NO3)2·4H2O和1.58g(NH4)2HPO4（其中Ca/P摩尔比n（Ca）/n(P)=1.67），缓慢加入到四口烧瓶中。准确称量0.095g过氧化苯甲酰引发剂及适量NaOH加入到四口烧瓶中，保持PH为10，水浴加热至70℃，保温反应3h，使Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4粉体原位沉析出羟基磷灰石的过程中，同时原位聚合得到聚甲基丙烯酸甲酯预聚体。水浴加热至85℃，反应20～30min，待反应物稍微出现粘稠后，立即用室温水进行冷却使聚合反应停止。将1.59g聚乳酸搅拌溶于20ml氯仿溶液中，加入到入预聚体中，50℃条件下水浴均匀搅拌30min，然后迅速将体系升温至85℃，慢速搅拌，反应至具有一定程度的粘稠，使用循环水式真空泵抽真空，反应10min左右，抽出微量未反应单体及氯仿溶液，停止加热搅拌。
将反应所得产物倒入模具中，置于真空干燥箱，加热到60℃固化6h，再升温到85℃固化6h。固化后即得质量比为10:5:100的HA-PLA-PMMA复合材料。
实施例4
准确量取31.8g甲基丙烯酸甲酯（MMA）单体于烧杯中，再称量0.53g的卵磷脂（卵磷脂和 HA的质量比为1:6）加入甲基丙烯酸甲酯单体中，用玻璃棒搅拌均匀，加入到装有电动搅拌棒的四口烧瓶中，保持均匀快速搅拌。分别研磨Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4细粉，并准确称量4.72gCa(NO3)2·4H2O和1.58g(NH4)2HPO4（其中Ca/P摩尔比n（Ca）/n(P)=1.67），缓慢加入到四口烧瓶中。准确称量0.095g过氧化苯甲酰引发剂及适量NaOH加入到四口烧瓶中，保持PH为10，水浴加热至70℃，保温反应3h，使Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4粉体原位沉析出羟基磷灰石的过程中，同时原位聚合得到聚甲基丙烯酸甲酯预聚体。水浴加热至85℃，反应20～30min，待反应物稍微出现粘稠后，立即用室温水进行冷却使聚合反应停止。将3.18g聚乳酸搅拌溶于20ml氯仿溶液中，加入到入预聚体中，50℃条件下水浴均匀搅拌30min，然后迅速将体系升温至85℃，慢速搅拌，反应至具有一定程度的粘稠，使用循环水式真空泵抽真空，反应10min左右，抽出微量未反应单体及氯仿溶液，停止加热搅拌。
将反应所得产物倒入模具中，置于真空干燥箱，加热到60℃固化6h，再升温到85℃固化6h。固化后即得质量比为10:10:100的HA-PLA-PMMA复合材料。
实施例5
准确量取31.8g甲基丙烯酸甲酯（MMA）单体于烧杯中，再称量0.265g的卵磷脂（卵磷脂和 HA的质量比为1:6）加入甲基丙烯酸甲酯单体中，用玻璃棒搅拌均匀，加入到装有电动搅拌棒的四口烧瓶中，保持均匀快速搅拌。分别研磨Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4细粉，并准确称量2.36gCa(NO3)2·4H2O和0.79g(NH4)2HPO4（其中Ca/P摩尔比nCa/nP=1.67），缓慢加入到四口烧瓶中。准确称量0.095g过氧化苯甲酰引发剂及适量NaOH加入到四口烧瓶中，保持PH为10，水浴加热至70℃，保温反应3h，使Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4粉体原位沉析出羟基磷灰石的过程中，同时原位聚合得到聚甲基丙烯酸甲酯预聚体。水浴加热至85℃，反应20～30min，待反应物稍微出现粘稠后，立即用室温水进行冷却使聚合反应停止。将3.18g聚乳酸搅拌溶于20ml氯仿溶液中，加入到入预聚体中，50℃条件下水浴均匀搅拌30min，然后迅速将体系升温至85℃，慢速搅拌，反应至具有一定程度的粘稠，使用循环水式真空泵抽真空，反应10min左右，抽出微量未反应单体及氯仿溶液，停止加热搅拌。
将反应所得产物倒入模具中，置于真空干燥箱，加热到60℃固化6h，再升温到85℃固化6h。固化后即得质量比为5:10:100的HA-PLA-PMMA复合材料。
实施例6
准确量取31.8g甲基丙烯酸甲酯（MMA）单体于烧杯中，再称量0.265g的卵磷脂（卵磷脂和 HA的质量比为1:6）加入甲基丙烯酸甲酯单体中，用玻璃棒搅拌均匀，加入到装有电动搅拌棒的四口烧瓶中，保持均匀快速搅拌。分别研磨Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4细粉，并准确称量2.36gCa(NO3)2·4H2O和0.79g(NH4)2HPO4（其中Ca/P摩尔比nCa/nP=1.67），缓慢加入到四口烧瓶中。准确称量0.095g过氧化苯甲酰引发剂及适量NaOH加入到四口烧瓶中，保持PH在9～11，水浴加热至70℃，保温反应3h，使Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4粉体原位沉析出羟基磷灰石的过程中，同时原位聚合得到聚甲基丙烯酸甲酯预聚体。水浴加热至85℃，反应20～30min，待反应物稍微出现粘稠后，立即用室温水进行冷却使聚合反应停止。将1.59g聚乳酸搅拌溶于20ml氯仿溶液中，加入到入预聚体中，50℃条件下水浴均匀搅拌30min，然后迅速将体系升温至85℃，慢速搅拌，反应至具有一定程度的粘稠，使用循环水式真空泵抽真空，反应10min左右，抽出微量未反应单体及氯仿溶液，停止加热搅拌。
将反应所得产物倒入模具中，置于真空干燥箱，加热85℃固化6h。固化后即得质量比为5:5:100的HA-PLA-PMMA复合材料。
实施例7
准确量取31.8g甲基丙烯酸甲酯（MMA）单体于烧杯中，再称量0.265g的卵磷脂（卵磷脂和 HA的质量比为1：6）加入甲基丙烯酸甲酯单体中，用玻璃棒搅拌均匀，加入到装有电动搅拌棒的四口烧瓶中，保持均匀快速搅拌。分别研磨Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4细粉，并准确称量2.36gCa(NO3)2·4H2O和0.79g(NH4)2HPO4（其中Ca/P摩尔比nCa/nP=1.67），缓慢加入到四口烧瓶中。准确称量0.095g过氧化苯甲酰引发剂及适量NaOH加入到四口烧瓶中，保持PH为10，水浴加热至70℃，保温反应3h，使Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4粉体原位沉析出羟基磷灰石的过程中，同时原位聚合得到聚甲基丙烯酸甲酯预聚体。水浴加热至85℃，反应20～30min，待反应物稍微出现粘稠后，立即用室温水进行冷却使聚合反应停止。将1.59g聚乳酸搅拌溶于20ml氯仿溶液中，加入到入预聚体中，50℃条件下水浴均匀搅拌30min，然后迅速将体系升温至85℃，慢速搅拌，反应至具有一定程度的粘稠，使用循环水式真空泵抽真空，反应10min左右，抽出微量未反应单体及氯仿溶液，停止加热搅拌。
将反应所得产物倒入模具中，置于真空干燥箱，室温下固化6h，加热85℃固化6h。固化后即得质量比为5:5:100的HA-PLA-PMMA复合材料。
实施例6和实施例7所得复合材料表观形貌均出现气孔，与实施例2比较，其中实施例6复合材料的气泡较多较大，实施例7复合材料的气泡较少较小。
实施例8
准确量取31.8g甲基丙烯酸甲酯（MMA）单体于烧杯中，再称量0.053g的卵磷脂（卵磷脂和 HA的质量比为1:6）加入甲基丙烯酸甲酯单体中，用玻璃棒搅拌均匀，加入到装有电动搅拌棒的四口烧瓶中，保持均匀快速搅拌。分别研磨Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4细粉，并准确称量0.47gCa(NO3)2·4H2O和0.15g(NH4)2HPO4（其中Ca/P摩尔比n（Ca）/n(P)=1.82），缓慢加入到四口烧瓶中。准确称量0.080g偶氮二异丁腈引发剂及适量NaOH加入到四口烧瓶中，保持PH在9～11，水浴加热至70℃，保温反应3h，使Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4粉体反应原位沉析出羟基磷灰石的过程中，同时原位聚合得到聚甲基丙烯酸甲酯预聚体。水浴加热至85℃，反应20～30min，待反应物稍微出现粘稠后，立即用室温水进行冷却使聚合反应停止。将1.59g聚乳酸搅拌溶于20ml二甲基亚砜溶液中，加入到入预聚体中，50℃条件下水浴均匀搅拌30min，然后迅速将体系升温至85℃，慢速搅拌，反应至具有一定程度的粘稠，使用循环水式真空泵抽真空，反应10min左右，抽出微量未反应单体及氯仿溶液，停止加热搅拌。
将反应所得产物倒入模具中，置于真空干燥箱，加热到60℃固化6h，再升温到85℃固化6h。固化后即得质量比为1:1:100的HA-PLA-PMMA复合材料。
实施例9
准确量取31.8g甲基丙烯酸甲酯（MMA）单体于烧杯中，再称量1.325g的卵磷脂（卵磷脂和 HA的质量比为1:6）加入甲基丙烯酸甲酯单体中，用玻璃棒搅拌均匀，加入到装有电动搅拌棒的四口烧瓶中，保持均匀快速搅拌。分别研磨Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4细粉，并准确称量11.8gCa(NO3)2·4H2O和4.34g(NH4)2HPO4（其中Ca/P摩尔比n（Ca）/n(P)=1.52），缓慢加入到四口烧瓶中。准确称量0.095g偶氮二异丁腈引发剂及适量NaOH加入到四口烧瓶中，保持PH在9～11，水浴加热至70℃，保温反应3h，使Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4粉体反应原位沉析出羟基磷灰石的过程中，同时原位聚合得到聚甲基丙烯酸甲酯预聚体。水浴加热至85℃，反应20～30min，待反应物稍微出现粘稠后，立即用室温水进行冷却使聚合反应停止。将7.95g聚乳酸搅拌溶于50ml二甲基亚砜溶液中，加入到预聚体中，50℃条件下水浴均匀搅拌30min，然后迅速将体系升温至85℃，慢速搅拌，反应至具有一定程度的粘稠，使用循环水式真空泵抽真空，反应10min左右，抽出微量未反应单体及氯仿溶液，停止加热搅拌。
将反应所得产物倒入模具中，置于真空干燥箱，加热到60℃固化6h，再升温到85℃固化6h。固化后即得质量比为25:25:100的HA-PLA-PMMA复合材料。
实施例10
准确量取31.8g甲基丙烯酸甲酯（MMA）单体于烧杯中，再称量0.053g的卵磷脂（卵磷脂和 HA的质量比为1:6）加入甲基丙烯酸甲酯单体中，用玻璃棒搅拌均匀，加入到装有电动搅拌棒的四口烧瓶中，保持均匀快速搅拌。分别研磨Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4细粉，并准确称量0.47gCa(NO3)2·4H2O和0.16g(NH4)2HPO4（其中Ca/P摩尔比n（Ca）/n(P)=1.67），缓慢加入到四口烧瓶中。准确称量0.095g过氧化苯甲酰引发剂及适量gKOH加入到四口烧瓶中，保持PH在9～11，水浴加热至70℃，保温反应3h，使Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4粉体反应原位沉析出羟基磷灰石的过程中，同时原位聚合得到聚甲基丙烯酸甲酯预聚体。水浴加热至85℃，反应20～30min，待反应物稍微出现粘稠后，立即用室温水进行冷却使聚合反应停止。将7.95g聚乳酸搅拌溶于50ml氯仿溶液中，加入到预聚体中，50℃条件下水浴均匀搅拌30min，然后迅速将体系升温至85℃，慢速搅拌，反应至具有一定程度的粘稠，使用循环水式真空泵抽真空，反应10min左右，抽出微量未反应单体及氯仿溶液，停止加热搅拌。
将反应所得产物倒入模具中，置于真空干燥箱，加热到60℃固化6h，再升温到85℃固化6h。固化后即得质量比为1:25:100的HA-PLA-PMMA复合材料。
实施例11
准确量取31.8g甲基丙烯酸甲酯（MMA）单体于烧杯中，再称量1.325g的卵磷脂（卵磷脂和 HA的质量比为1:6）加入甲基丙烯酸甲酯单体中，用玻璃棒搅拌均匀，加入到装有电动搅拌棒的四口烧瓶中，保持均匀快速搅拌。分别研磨Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4细粉，并准确称量11.8gCa(NO3)2·4H2O和3.95g(NH4)2HPO4（其中Ca/P摩尔比n（Ca）/n(P)=1.67），缓慢加入到四口烧瓶中。准确称量0.11g偶氮二异丁腈引发剂及适量NaOH加入到四口烧瓶中，保持PH在9～11，水浴加热至70℃，保温反应3h，使Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4粉体反应原位沉析出羟基磷灰石的过程中，同时原位聚合得到聚甲基丙烯酸甲酯预聚体。水浴加热至85℃，反应20～30min，待反应物稍微出现粘稠后，立即用室温水进行冷却使聚合反应停止。将0.32g聚乳酸搅拌溶于10ml氯仿溶液中，加入到预聚体中，50℃条件下水浴均匀搅拌30min，然后迅速将体系升温至85℃，慢速搅拌，反应至具有一定程度的粘稠，使用循环水式真空泵抽真空，反应10min左右，抽出微量未反应单体及氯仿溶液，停止加热搅拌。
将反应所得产物倒入模具中，置于真空干燥箱，加热到60℃固化6h，再升温到85℃固化6h。固化后即得质量比为25:1:100的HA-PLA-PMMA复合材料。
实施例12
准确量取31.8g甲基丙烯酸甲酯（MMA）单体于烧杯中，再称量0.548g的卵磷脂（卵磷脂和 HA的质量比为1:5.8）加入甲基丙烯酸甲酯单体中，用玻璃棒搅拌均匀，加入到装有电动搅拌棒的四口烧瓶中，保持均匀快速搅拌。分别研磨Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4细粉，并准确称量4.72gCa(NO3)2·4H2O和1.58g(NH4)2HPO4（其中Ca/P摩尔比n（Ca）/n(P)=1.67），缓慢加入到四口烧瓶中。准确称量0.11g过氧化苯甲酰引发剂及适量NaOH加入到四口烧瓶中，保持PH在9～11，水浴加热至65℃，保温反应3.5h，使Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4粉体反应原位沉析出羟基磷灰石的过程中，同时原位聚合得到聚甲基丙烯酸甲酯预聚体。水浴加热至80℃，反应20～30min，待反应物稍微出现粘稠后，立即用室温水进行冷却使聚合反应停止。将1.59g聚乳酸搅拌溶于20ml氯仿溶液中，加入到预聚体中，44℃条件下水浴均匀搅拌35min，然后迅速将体系升温至82℃，慢速搅拌，反应至具有一定程度的粘稠，使用循环水式真空泵抽真空，反应10min左右，抽出微量未反应单体及氯仿溶液，停止加热搅拌。
将反应所得产物倒入模具中，置于真空干燥箱，加热到55℃固化7h，再升温到80℃固化7h。固化后即得质量比为10:5:100的HA-PLA-PMMA复合材料。
实施例13
准确量取31.8g甲基丙烯酸甲酯（MMA）单体于烧杯中，再称量0.513g的卵磷脂（卵磷脂和 HA的质量比为1:6.2）加入甲基丙烯酸甲酯单体中，用玻璃棒搅拌均匀，加入到装有电动搅拌棒的四口烧瓶中，保持均匀快速搅拌。分别研磨Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4细粉，并准确称量4.72gCa(NO3)2·4H2O和1.58g(NH4)2HPO4（其中Ca/P摩尔比n（Ca）/n(P)=1.67），缓慢加入到四口烧瓶中。准确称量0.08g过氧化苯甲酰引发剂及适量NaOH加入到四口烧瓶中，保持PH在9～11，水浴加热至75℃，保温反应2.5h，使Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4粉体反应原位沉析出羟基磷灰石的过程中，同时原位聚合得到聚甲基丙烯酸甲酯预聚体。水浴加热至90℃，反应20～30min，待反应物稍微出现粘稠后，立即用室温水进行冷却使聚合反应停止。将3.18g聚乳酸搅拌溶于30ml氯仿溶液中，加入到预聚体中，50℃条件下水浴均匀搅拌30min，然后迅速将体系升温至85℃，慢速搅拌，反应至具有一定程度的粘稠，使用循环水式真空泵抽真空，反应10min左右，抽出微量未反应单体及氯仿溶液，停止加热搅拌。
将反应所得产物倒入模具中，置于真空干燥箱，加热到65℃固化5h，再升温到90℃固化5h。固化后即得质量比为10:10:100的HA-PLA-PMMA复合材料。
Claims (10)
1.一种生物硬组织替代和修复材料，其特征在于，其组分按质量比包括：
纳米羟基磷灰石，1～25份；
聚甲基丙烯酸甲酯，100份；
聚乳酸，1～25份；
引发剂，0.25～0.35份；
偶联剂，0.16～4.31份，
所述材料为利用先在同一相中合成羟基磷灰石与聚甲基丙烯酸甲酯的预聚体，再与聚乳酸聚合的方法制得的纳米羟基磷灰石-聚乳酸-聚甲基丙烯酸甲酯三元复合材料。
2.如权利要求1所述的一种生物硬组织替代和修复材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）按所述配比，将生成羟基磷灰石的前驱体硝酸钙和磷酸氢二铵分散在甲基丙烯酸甲酯单体与偶联剂的混合溶液中，再加入引发剂，加热混合溶液，使羟基磷灰石的原位沉析与聚甲基丙烯酸甲酯的原位聚合同时进行，生成预聚体；
（2）按所述配比，将聚乳酸溶于有机溶剂中与所得预聚体进行共混聚合，加热，生成分散均匀、相容性良好的纳米羟基磷灰石-聚乳酸-聚甲基丙烯酸甲酯三元复合材料原液；
（3）最后将所得三元复合材料原液注入模具中真空加热固化，加工成型。
3.根据权利要求2所述的一种生物硬组织替代和修复材料的制备方法，其特征在于，所述引发剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈。
4.根据权利要求2所述的一种生物硬组织替代和修复材料的制备方法，其特征在于所述偶联剂为卵磷脂，其添加质量和羟基磷灰石的质量比为1:5.8～6.2。
5.根据权利要求2所述的一种生物硬组织替代和修复材料的制备方法，其特征在于所述步骤（1）中的混合溶液在加热前加入碱性试剂，使混合溶液的PH在9～11。
6.根据权利要求5所述的一种生物硬组织替代和修复材料的制备方法，其特征在于所述步骤（1）中的混合溶液在加热前加入NaOH，使混合溶液的PH为10。
7.根据权利要求2所述的一种生物硬组织替代和修复材料的制备方法，其特征在于所述步骤（2）中所述有机溶剂为二甲基亚砜、氯仿或丙酮中的一种或多种混合液。
8.根据权利要求2所述的一种生物硬组织替代和修复材料的制备方法，其特征在于所述步骤（1）和步骤（2）中的加热方式均为水浴加热。
9.根据权利要求2-8中任意一项所述的一种生物硬组织替代和修复材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）按所述配比，量取甲基丙烯酸甲酯单体和卵磷脂，混合，搅拌，使混合均匀；分别称取Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4细粉，其摩尔比n（Ca）/n(P)=1.67±0.15，分批加入到混合溶液中；依次量取引发剂和碱性试剂，分批加入混合溶液中，使混合溶液的PH在9～11，将混合溶液加热至70℃±5℃，保温反应3 h±0.5h；
（2）将步骤（1）所得混合体系升温至85℃±5℃，搅拌，待反应物出现粘稠后，立即冷却降温至25℃±5℃，按所述配比，量取聚乳酸并溶于有机溶剂中混匀，加入混合体系中，升温至50℃±6℃，反应30min±5min，然后将混合体系升温至85℃±3℃，同时对混合体系抽真空减压，抽出未反应单体及有机溶剂，待混合体系无气泡后停止反应；
（3）将三元复合材料原液于真空干燥箱加热到55～65℃固化5～7h，再升温到80～90℃固化5～7h。
10.根据权利要求9所述的一种生物硬组织替代和修复材料的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，三元复合材料原液加热到60℃固化6h，再升温到85℃固化6h。
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| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160817 Termination date: 20210114 |