CN104546861A - 一种包含奥达特罗和环索奈德的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥达特罗或其药学上可接受的盐和环索奈德的药物组合物，其可制成可吸入的喷雾剂、气雾剂或粉雾剂。该组合物药物具有协同作用，可减少不良反应的发生，是快速缓解哮喘和COPD各种急性发作的理想措施，是解决支气管痉挛、改善缺氧的重要治疗手段，且操作简便，安全可靠。
Description
技术领域
本发明涉及奥达特罗或其药学上可接受的盐联合吸入环索奈德药物组合物，用于呼吸道疾病或其症状的治疗或预防治疗，尤其是那些伴随阻塞或炎症的疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘的治疗。
发明背景
支气管哮喘，在工业化国家中影响多达10％的个体，其特征在于支气管收缩，慢性支气管炎，气道反应过度，和粘膜水肿。气道改造和改变的非胆碱能、非肾上腺素能神经传递可以引起不可逆的气道阻塞和肺功能减退。在过去20年中支气管炎哮喘作为全世界的主要公众健康问题出现。尽管数据表明目前的哮喘治疗导致死亡率有限的降低，但其持续作为重要的健康护理问题，其仍然是全世界可预防的住院治疗的主导原因之一。随着哮喘发病率的提高，与该疾病相关的成本也显著提高。
慢性阻塞性疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)是一种进行性疾病，包括慢性咳嗽、咳痰、劳累性的呼吸困难和明显的可逆或不可逆的气流进行性减少等一系列症状。尽管COPD是呼吸道疾病死亡的主导原因，并使人们渐渐认识到其是公众健康问题的核心所在，COPD上升的死亡率和大部分心血管疾病死亡率的下降成为公众最为关心的问题。此外，COPD给公众和社会增添了显著的经济负担。
目前，患者存在气道炎症是诱发哮喘的主要原因之一。哮喘的病理生理学涉及分子和细胞相互作用的复杂机理，尽管每个单位因素的影响在患者与患者之间很可能是不同的，其取决于环境和刺激效果。哮喘表型发展中的主要参与者包括引发刺激物如过敏原本身，细胞如上皮细胞和肥大细胞，这些细胞产生包括IL-5，GM-CSF，IL-3，IL-4和IL-13的多种细胞因子和趋化因子如嗜酸细胞活化趋化因子，粘附分子等。哮喘炎症和免疫机理方面的研究进展已表明许多潜在的治疗手段可以防止或逆转哮喘中基础性的异常反应。
目前的治疗和预防方法均聚焦于COPD患者肺功能的改善。药物治疗仍是治疗哮喘的主要手段。患者可利用短效和长效吸入β2-肾上腺素能受体激动剂。目前短效β2-肾上腺素能受体激动剂基于按需使用来用于症状的快速缓解。近些年来，长效的吸入β2-肾上腺素能受体激动剂在哮喘控制中具有日益提高的作用，尤其是针对中重度的哮喘患者。
环索奈德(ciclesonide)，化学名为16α,17-[(1R)-环己基亚甲二氧基]-11β,21-二羟基孕-1,4-二烯-3,20-二酮-21-(2-甲基-氧代丙酮)。是一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应，降低抗体合成，使组胺等变态反应活性介质的释放减少、活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放。是一种可定位活化、吸入用新一代皮质类固醇抗哮喘药，用于治疗成人及4岁以上儿童和青少年不同程度的哮喘以及过敏性鼻炎。
环索奈德直接进入肺部，达到定位活化，具有理想吸入型皮质类固醇药的众多特征，包括与糖皮质激素受体的高亲和力、更好局部抗炎活性和持久作用，完全的首过效应和血浆蛋白的高结合率均有利更好发挥药效和减少全身不良反应。对于轻至中度哮喘病人160μg，每日一次可达良好控制。临床数据显示较其它吸入型皮质类固醇药更好安全性，包括局部副作用事件减少和没有皮质醇抑制作用。环索奈德是哮喘病人又一个行之有效的治疗选择。
奥达特罗(Olodaterol)是一种新型选择性速效β2-肾上腺能受体激动剂，化学名为6-羟基-8-[(1R)-1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯)-1,1-二甲基乙基]氨基]乙基]-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，对β2-肾上腺能受体(简称β2-受体)的选择性高，起效迅速，半衰期长、超过12h，可维持24h的支气管扩张作用。
发明内容
现已发现，通过奥达特罗或其药学上可接受的盐和环索奈德进行联合治疗，即二者的组合产品，可以在治疗炎性或阻塞性气道疾病时获得出人意料的治疗益处，特别是协同的治疗益处。例如，与单独使用奥达特罗或环索奈德进行治疗相比，使用该联合疗法，即二者的组合产品具有显著的抗炎作用，和支气管松弛、膨胀作用；良好的生物利用度，如提高环索奈德的生物利用度；可以明显降低达到给定治疗效果所需的剂量，从而大大减少了可能的不利副作用，并对患者长期治疗具有较好的适应性。
本发明的目的在于提供一种具有显效快，使用方便的治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的药物组合物。本发明的另一目的在于提供本发明药物组合物的制备方法。本发明的药物组合物包括以下两种活性成分：
(1)第一种活性成分为奥达特罗，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(2)第二种活性成分为环索奈德；
其中，奥达特罗药学上可接受的盐为盐酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、枸橼酸盐、或琥珀酸盐。
上述的药物组合物，包含的奥达特罗的日剂量为1～10μg，环索奈德的日剂量为80～320μg。
优选地，包含的奥达特罗的日剂量为1～5μg，环索奈德的日剂量为80～160μg。
更有选地，包含的奥达特罗的日剂量为2.5μg，环索奈德的日剂量为160μg。
上述药物，可以是局部应用的环索奈德和奥达特罗或其药学上可接受的盐。
上述药物，可以是可吸入喷雾剂、气雾剂或粉雾剂。
在特别优选的实施方案中，该药物可以通过定量吸入器(MDI)的形式使用。
上述药物，活性物质存在于固定或自由组合中，用于与赋形剂一起，适于吸入应用的药物形式中同时、顺次或分开给药。
上述药物，在制备成药物制剂时可以包含一种或多种药学可接受的赋形剂，例如：抛射剂、共溶剂、填充剂、非挥发性组分、缓冲剂/pH调节剂、表面活性剂、防腐剂、络合剂、抗氧化剂或它们的组合。
粉雾剂制备方法如下：在室温条件下，取微粉化的环索奈德和奥达特罗混匀；取干燥后并微粉化的乳糖，与上述粉末混匀，然后将该粉末填充到灌装机中制成粉雾剂。
喷雾剂制备方法如下：在室温条件下，取环索奈德和奥达特罗加入溶剂中混匀配料，灌装制成喷雾剂。
气雾剂制备方法如下：在室温条件下，取环索奈德，和奥达特罗加入溶剂中混匀配料，加入抛射剂混匀，搅拌，灌装制成气雾剂。
具体实施方式
在以下实施例中将进一步举例说明本发明。
本发明药物组合物的制备方法，其具体步骤如下：在室温条件下，取处方量微粉化的环索奈德和奥达特罗，取干燥后并微粉化的乳糖，与上述粉末混匀，然后将该粉末填充到灌装机中制成粉雾剂。本发明根据需要还可以制成喷雾剂，气雾剂等制剂形式。
实施例l、粉雾剂 表1
| 编号 | 成分 | 质量/粉雾剂 |
| 1 | 盐酸奥达特罗 | 2.7g |
| 2 | 环索奈德 | 160g |
| 3、 | 乳糖 | 300g |
精密称取处方量微粉化的盐酸奥达特罗和环索奈德(平均粒径l-5μm)、取干燥后并微粉化的乳糖，与上述粉末混匀，然后将该粉末填充到灌装机中制成粉雾剂。
实施例2、粉雾剂 表2
| 编号 | 成分 | 质量/粉雾剂 |
| 1 | 盐酸奥达特罗 | 2.7g |
| 2 | 环索奈德 | 320g |
| 3、 | 乳糖 | 400g |
精密称取处方量微粉化的盐酸奥达特罗和环索奈德(平均粒径l-5μm)、取干燥后并微粉化的乳糖，与上述粉末混匀，然后将该粉末填充到灌装机中制成粉雾剂。
实施例3、粉雾剂 表3
| 编号 | 成分 | 质量/粉雾剂 |
| 1 | 盐酸奥达特罗 | 5.4g |
| 2 | 环索奈德 | 320g |
| 3、 | 乳糖 | 500g |
精密称取处方量微粉化的盐酸奥达特罗和环索奈德(平均粒径l-5μm)、取干燥后并微粉化的乳糖，与上述粉末混匀，然后将该粉末填充到灌装机中制成粉雾剂。
实施例4、喷雾剂 表4
| 编号 | 成分 | 质量/喷雾剂 |
| 1 | 盐酸奥达特罗 | 2.7g |
| 2 | 环索奈德 | 160g |
| 3、 | 乙醇 | 300g |
| 4 | 柠檬酸 | 调节pH至2.5～3.5 |
| 5 | 依地酸二钠 | 1g |
| 6 | 注射用水 | 适量 |
精密称取处方量的盐酸奥达特罗、环索奈德、依地酸二钠，加入处方量的乙醇，搅拌均匀，加入适量注射用水，用柠檬酸调节pH至2.5～4.5,灌装制成喷雾剂。
实施例5、喷雾剂 表5
| 编号 | 成分 | 质量/喷雾剂 |
| 1 | 盐酸奥达特罗 | 2.7g |
| 2 | 环索奈德 | 320g |
| 3、 | 乙醇 | 200g |
| 4 | 柠檬酸 | 调节pH至2.5～4.5 |
| 5 | 依地酸二钠 | 1g |
| 6 | 注射用水 | 适量 |
精密称取处方量的盐酸奥达特罗、环索奈德、依地酸二钠，加入处方量的乙醇，搅拌均匀，加入适量注射用水，用柠檬酸调节pH至2.5～4.5,灌装制成喷雾剂。
实施例6、喷雾剂 表6
| 编号 | 成分 | 质量/喷雾剂 |
| 1 | 盐酸奥达特罗 | 5.4g |
| 2 | 环索奈德 | 320g |
| 3、 | 乙醇 | 250g |
| 4、 | 丙二醇 | 100 |
| 5 | 柠檬酸 | 调节pH至2.5～4.5 |
| 6 | 依地酸钙钠 | 1g |
| 7 | 注射用水 | 适量 |
精密称取处方量的盐酸奥达特罗、环索奈德、依地酸钙钠，加入处方量的乙醇、丙二醇，搅拌均匀，加入适量注射用水，用柠檬酸调节pH至2.5～4.5,灌装制成喷雾剂。
实施例7 气雾剂 表7
称取处方量的油酸乙酸与吐温80，混合均匀，精密加入处方量的盐酸奥达特罗与环索奈德，混合均匀，将所得溶液转移至添加了HFA的混合容器中。
实施例8、气雾剂 表8
| 编号 | 成分 | 质量/气雾剂 |
| 1 | 盐酸奥达特罗 | 2.7g |
| 2 | 环索奈德 | 320g |
| 3 | 丙二醇 | 100g |
| 4 | 乙醇 | 400g |
| 5、 | 1,1,1,2-四氟乙烷(HFA-134(a)) | 适量 |
称取处方量的丙二醇与乙醇，混合均匀，精密加入处方量的盐酸奥达特罗与环索奈德，混合均匀，将所得溶液转移至添加了HFA的混合容器中，将所得溶液混合、再循环并装填入特制容器中。
实施例9、气雾剂 表9
称取处方量的丙二醇与乙醇，混合均匀，精密加入处方量的盐酸奥达特罗与环索奈德，混合均匀，将所得溶液转移至添加了HFA的混合容器中，将所得溶液混合、再循环并装填入特制容器中。
实施例10 试验资料、方法、效果
1、选择COPD患者，然后随机分成人数相等的3组——治疗组和对照组1和对照组2，3组患者的各项指标在治疗前比较均有可比性，治疗组为本发明的药物组合物，对照组l只给药奥达特罗，对照组2只给药环索奈德。
2、方法：三组分别采用以下方法进行治疗：
治疗组，24例，患者入组后应用按实施例制成的环索奈德/奥达特罗粉雾剂(每吸160μg/2.5μg)每次1吸，每日1次，时间为1个月。
对照组1，24例，应用盐酸奥达特罗粉雾剂(每吸5.0μg)，每次l吸，每日1次，时间为1个月。
对照组2，24例，应用环索奈德粉雾剂(每吸160μg)，每次1吸，每日1次，时间为1个月。
吸入前后30min各测PEF(peak expiratory flow；PEF)3次，取最大PEF值，计算改善率。
PEF改善率＝(吸入后PEF-吸入前PEF)/(吸入前PEF)X100％疗程一周，
结束后复查FEV1％(Forced expiratory volume in one second；FEV1)进行比较。
疗效标准：PEF改善率：优秀：＞36％，良好：26％～35％，—般16％～25％，较差：＜15％。
FEV1％改善程度：优秀＞：26％，良好：16％～25％，一般：0～15％。
3、实验数据及结果：
1)各组PEF变化情况见表10
表10各组PEF改善率比较(例，％)
| 组别 | 优秀 | 良好 | 一般 | 差 |
| 对照组1 | 6 | 10 | 5 | 3 |
| 对照组2 | 5 | 10 | 6 | 3 |
| 治疗组 | 9 | 11 | 3 | 1 |
三组PEF改善率比较，治疗组优秀及良好率均高于对照组。
2).各组FEV1％变化情况见表11
表11疗程前后FEV1％增加情况比较(例，％)
| 组别 | 优秀 | 良好 | 一般 |
| 对照组1 | 5 | 14 | 5 |
| 对照组2 | 7 | 13 | 7 |
| 治疗组 | 10 | 11 | 3 |
三组FEV1％均有增加，但是治疗组优秀及良好均高于对照组。
3.各组临床症状变化的情况
对照组1和2吸入10min后喘息开始缓解，疗程结束后咳嗽、咳痰等症状明显好转。治疗组吸入5min后喘息开始明显缓解，疗程结束后咳嗽、咳痰症状以及生命质量各项指标均明显好转。两组患者在治疗期间均无明显口干、心悸及心率和呼吸增快等不良反应。
通过上面的数据和分析，奥达特罗和环索奈德的药物组合物复方制剂两种药物协同作用，减少不良反应的发生，是快速缓解哮喘和COPD各种急性发作的理想措施，是解决支气管痉挛、改善缺氧的重要治疗手段，且操作简便，安全可靠。
Claims (10)
1.一种药物组合物，其特征在于其活性成分是奥达特罗或其药学上可接受的盐和环索奈德，其中奥达特罗药学上可接受的盐为盐酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、枸橼酸盐、或琥珀酸盐；所述的奥达特罗的日剂量为1～10μg，环索奈德的日剂量为80～320μg。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的奥达特罗药学上可接受的盐为盐酸盐，奥达特罗的日剂量为1～5μg，环索奈德的日剂量为80～160μg。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的奥达特罗的日剂量为2.5μg，环索奈德的日剂量为160μg。
4.一种治疗呼吸道疾病的药物，其特征在于包含局部应用的环索奈德和奥达特罗或其药学上可接受的盐，其中奥达特罗药学上可接受的盐为盐酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、枸橼酸盐、或琥珀酸盐；所述的奥达特罗的日剂量为1～10μg，环索奈德的日剂量为80～320μg。
5.根据权利要求4所述的药物，其特征在于所述的奥达特罗药学上可接受的盐为盐酸盐，奥达特罗的日剂量为2.5μg，环索奈德的日剂量为160μg。
6.根据权利要求4或5所述的药物，其特征在于其制备方法如下：在室温条件下，取环索奈德和奥达特罗，加入一种或多种药学可接受的赋形剂混匀，按常规工艺制成可吸入喷雾剂、气雾剂或粉雾剂。
7.根据权利要求4或5所述的药物，其中，活性物质奥达特罗或其药学上可接受的盐和环索奈德存在于固定或自由组合中，用于与赋形剂一起，适于吸入应用的药物形式中同时、顺次或分开给药。
8.根据权利要求4或5所述的药物，其以定量吸入器的形式使用。
9.根据权利要求6或7所述的药物，其特征在于所述的赋形剂为抛射剂、共溶剂、填充剂、非挥发性组分、缓冲剂/pH调节剂、表面活性剂、防腐剂、络合剂、抗氧化剂或它们的组合。
10.根据权利要求1所述的组合物在制备治疗哮喘或或鼻炎COPD的药物中的应用。
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014016548A2 (en) * | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
| CN103919788A (zh) * | 2014-03-11 | 2014-07-16 | 熊妲妮 | 一种治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的药物组合物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 向左娟等: "慢性阻塞性肺疾病的发病机制和临床药物研究进展", 《药学与临床研究》 * |
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