CN104546689A - 一种含有甲硝唑的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种含有甲硝唑的药物组合物，该药物组合物中包括：甲硝唑、卡波姆934、丙二醇、增溶剂、pH调节剂，还包括络合剂，本发明还公开了另外一种含有甲硝唑的药物组合物，该药物组合物包括甲硝唑35-45重量份，卡波姆934？40-50重量份，丙二醇100-120重量份，增溶剂和pH调节剂为枸橼酸钠和L-精氨酸15-20重量份。试验表明，本发明药物组合物制备成阴道凝胶剂，具有更好的安全性和稳定性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有甲硝唑的药物组合物。
背景技术
细菌性阴道炎（BV）是一种由阴道加特纳菌和一些压氧菌的混合感染，导致阴道内微生态平衡失调，引起的阴道分泌物增多，白带有鱼腥臭味及外阴瘙痒灼热的综合征。可分为嗜血杆菌性阴道炎、棒状杆菌阴道炎、压氧菌性阴道病炎、加特纳菌性阴道炎等。本病也可通过性接触传染，在性关系混乱的人群中发病率较高。
细菌性阴道炎发病原因主要包括以下几方面：（1）间接接触感染：接触被细菌污染的公共厕所的坐便器、浴盆、浴池坐椅、毛巾，使用不洁卫生纸，都可以造成感染:（2）性传递：是导致发病的原因之一，女方有症状者至少有10%的男方有细菌性尿道炎。（3）大量服用抗生素：抗生素改变了阴道的微环境，致病的细菌病原体大量繁殖，导致局部的细菌性阴道炎发作。（4）过度讲究卫生：有些女性为了保持卫生，经常采用药用洗液来灌洗阴道，很容易破坏阴道的酸碱环境，容易感染上细菌性阴道炎。临床表现：10%～50%的患者无症状，有症状者自述有鱼腥臭味的灰白色的白带，阴道灼热感、瘙痒。白带增多并不是本病的特有症状，如淋病、霉菌性阴道炎、滴虫性阴道炎都可以出现白带增多的临床症状。本病患者多为育龄妇女，起病缓慢，自觉症状不明显，主要表现为白带增多。阴道分泌物检查有如下特点：（1）pH值达5.0～5.5，比正常高。（2）白带为灰色或灰绿色，均质，如面糊样黏稠度，可有气泡。（3）有烂鱼样恶臭。妇女月经后或性交后恶臭加重，性伴侣生殖器也可发出同样的恶臭味。（4）合并滴虫或念珠菌感染者可出现外阴瘙痒、阴道烧灼感或性交疼痛等。本病常可合并其他阴道性传播疾病，其临床表现可受到合并症的影响而有所不同。当合并淋球菌感染时，阴道分泌物表现为明显脓性并可出现尿痛、排尿困难等尿路刺激症状；合并滴虫感染时，可出现泡沫状阴道分泌物，瘙痒加剧，呈奇痒；合并念珠菌感染时，阴道分泌物可呈现为凝乳状或豆腐渣样。
临床用于治疗细菌性阴道炎常用的制剂为甲硝唑凝胶剂，甲硝唑凝胶剂对革兰氏阴性厌氧杆菌：类杆菌属的脆弱类杆菌、普通类杆菌、吉氏类杆菌、卵圆类杆菌、多形类杆菌等和梭状杆菌属。 革兰氏阳性厌氧杆菌：真杆菌属、梭状芽胞杆菌属。 革兰氏阳性厌氧球菌：消化球菌属和消化链球菌属等都具有很好的抑制作用。在临床应用广泛。
发明内容
申请人在研究中发现，甲硝唑凝胶虽然在临床应用广泛，但其具有一定的刺激性，给患者带来一定的痛苦，而这种刺激性有可能是凝胶辅料或者有关物质增多导致，因此，申请人通过多次创造性试验研究，得到一种新的甲硝唑凝胶，该凝胶是由甲硝唑、卡波姆934、丙二醇、枸橼酸钠、L-精氨酸为原料制备得到，通过刺激性筛选试验获得，其中一定比例的枸橼酸钠和L-精氨酸对于甲硝唑凝胶剂的有关物质变化影响较小，具有更好的安全性以及稳定性。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种含有甲硝唑的药物组合物，该药物组合物包括：甲硝唑、卡波姆934 、丙二醇、增溶剂、pH调节剂。
上述所述的药物组合物含有络合剂。
上述所述的药物组合物包括甲硝唑35-45重量份，卡波姆934 40-50重量份，丙二醇120-140重量份，增溶剂聚山梨酯80 8-12重量份，络合剂依地酸二钠2-3重量份，pH调节剂为氢氧化钠2-4重量份。
上述所述的优选的药物组合物包括甲硝唑35-45重量份，卡波姆934 40-50重量份，丙二醇100-120重量份，增溶剂和pH调节剂为枸橼酸钠和L-精氨酸15-20重量份。
优选枸橼酸钠与L-精氨酸的重量比为1:0.25-0.40。
上述所述的药物组合物制备成药物制剂。
所述的药物制剂包括凝胶剂。
所述的凝胶剂的制备方法为：
（1）取L-精氨酸，50%重量的枸橼酸钠，加水溶解完全，加入卡波姆934，搅拌均匀；
（2）加入剩余50%重量的枸橼酸钠，加水，加热至45℃-55℃；
（3）加入甲硝唑，搅拌均匀，加入丙二醇，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂。
所述的药物组合物在制备治疗细菌性阴道病药物中的应用。
本发明的发明目的是为了获得一种刺激性小、有关物质变化小的凝胶剂，该凝胶剂具有更好的稳定性和安全性，对于临床用药具有重要意义。
下述试验研究是在多次试验基础上，针对本发明保护的技术方案进行的结论性论证试验。
一、刺激性筛选试验
试验1组：甲硝唑37.5g，卡波姆934 45g，丙二醇130g，增溶剂聚山梨酯80 10g，络合剂依地酸二钠2.5g，pH调节剂为氢氧化钠3g。
制备方法：取注射用水2.8kg，加入依地酸二钠，搅拌均匀，加入卡波姆934，搅拌均匀，加入10%氢氧化钠溶液（取氢氧化钠，加入注射用水配制成浓度为10%的溶液），得到备用液体A；取甲硝唑，加入0.78kg注射用水，加热至50℃，加入丙二醇和吐温80，搅拌溶解完全后，加入上述备用液体A中，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂1000支。
试验2组：甲硝唑37.5g，卡波姆934 45g，丙二醇130g，增溶剂聚山梨酯80 10g，络合剂依地酸二钠2.5g，pH调节剂为枸橼酸钠6.5g。
制备方法：取注射用水2.8kg，加入依地酸二钠，搅拌均匀，加入卡波姆934，搅拌均匀，加入枸橼酸钠，得到备用液体A；取甲硝唑，加入0.78kg注射用水，加热至50℃，加入丙二醇和吐温80，搅拌溶解完全后，加入上述备用液体A中，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂1000支。
试验3组：甲硝唑37.5g，卡波姆934 45g，丙二醇130g，增溶剂聚山梨酯80 10g，络合剂依地酸二钠2.5g，pH调节剂为L-精氨酸9.0g。
制备方法：取注射用水2.8kg，加入依地酸二钠，搅拌均匀，加入卡波姆934，搅拌均匀，加入L-精氨酸，得到备用液体A；取甲硝唑，加入0.78kg注射用水，加热至50℃，加入丙二醇和吐温80，搅拌溶解完全后，加入上述备用液体A中，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂1000支。
试验4组：甲硝唑37.5g，卡波姆934 45g，丙二醇130g，水杨酸钠14g，L-精氨酸3.92g。
制备方法：取L-精氨酸，50%重量的水杨酸钠，加水2.8kg溶解完全，加入卡波姆934，搅拌均匀；加入剩余50%重量的水杨酸钠，加水0.97kg，加热至50℃；加入甲硝唑，搅拌均匀，加入丙二醇，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂1000支。
试验5组：甲硝唑37.5g，卡波姆934 45g，丙二醇130g，水杨酸钠14g，L-赖氨酸3.92g。
制备方法：取L-赖氨酸，50%重量的水杨酸钠，加水2.8kg溶解完全，加入卡波姆934，搅拌均匀；加入剩余50%重量的水杨酸钠，加水0.97kg，加热至50℃；加入甲硝唑，搅拌均匀，加入丙二醇，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂1000支。
试验6组：甲硝唑37.5g，卡波姆934 45g，丙二醇130g，枸橼酸钠14g，L-精氨酸3.92g。
制备方法：取L-精氨酸，50%重量的枸橼酸钠，加水2.8kg溶解完全，加入卡波姆934，搅拌均匀；加入剩余50%重量的枸橼酸钠，加水0.97kg，加热至50℃；加入甲硝唑，搅拌均匀，加入丙二醇，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂1000支。
试验方法：试验方法：
试验方法：取雌兔40只，随机分为8组，分别为空白组、机械刺激组、试验1组-试验6组。每天定时以消毒的玻璃套管将凝胶剂缓缓推入阴道深处（机械刺激组只使用玻璃套管不加药物，空白组不使用），给药前用消毒过的玻璃套管刺激使其排尿，给药后将家兔仰卧位固定10min后放回，连续给药7天，给药量为3.75mg/kg。于末次试验后24h内将雌兔处死解剖，肉眼观察并记录阴道充血和炎症情况。取阴道组织，以10%甲醛液固定，分成上、中、下三段，制成5μm石蜡包埋切片，常规染色进行组织学炎症刺激程度判定染色，光镜下观察。按Eckstein标准，以充血、水肿、炎症细胞浸润及上皮细胞坏死4项指标评分。每项刺激程度分别判定为0~4分，0分为无刺激反应，4分为严重损伤，总分在0~9分为可接受，9~10分为边缘值，≥11分为不可接受。
试验结果：各组雌兔阴道溃疡、浸润、水肿和充血评分及总分值见表1。
表1雌兔阴道刺激实验结果
| 组别 | 例数(只) | 充血 | 水肿 | 炎症细胞浸润 | 上皮细胞坏死 | 总分 |
| 空白 | 8 | 0.1 | 0.1 | 0.8 | 0.1 | 1.1 |
| 机械刺激 | 8 | 2.1 | 1.6 | 1.4 | 0.9 | 6.0 |
| 试验1组 | 8 | 3.3 | 3.4 | 2.6 | 2.9 | 12.2 |
| 试验2组 | 8 | 3.2 | 3.1 | 2.5 | 2.7 | 11.5 |
| 试验3组 | 8 | 3.1 | 3.2 | 2.4 | 2.8 | 11.5 |
| 试验4组 | 8 | 2.7 | 3.1 | 1.6 | 1.5 | 8.9 |
| 试验5组 | 8 | 2.6 | 3.2 | 1.6 | 1.5 | 8.9 |
| 试验6组 | 8 | 2.5 | 2.4 | 1.4 | 1.3 | 7.6 |
试验结论：上述试验表明，试验1组至试验3组的刺激性总分大于11，因此申请人舍弃该试验组别，而试验4组至试验6组刺激性总分小于9，申请人保留该3组组别。
二、稳定性试验
试验方法：取试验一中试验4组至试验6组的凝胶剂在温度60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，检测含量和有关物质，试验结果见表2。
【有关物质检测】
色谱条件：固定相：Lichrosorb C18（4.6 mm×150.0mm，5μm）色谱柱；流动相：甲醇-纯化水（15：85）；检测温度：室温；流速1 mL/min；进样量：10μL;检测波长: 318 nm。
取甲硝唑凝胶样品适量（约相当于甲硝唑3.75mg)，置于10 mL容量瓶中，加流动相振摇稀释至刻度,得供试品溶液;精密量取供试品溶液适量，加流动相稀释100倍后得对照溶液。取对照溶液10μL，注入高效液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高约为记录满量程的10%。再分别取上述两种溶液各10μL注入高效液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图如显杂质峰，量取各杂质峰面积之和，计算有关物质的量不大于0.1%。
【含量测定】
色谱条件：方法与有关物质的检查方法相同。
精密称取甲硝唑凝胶适量（约相当于甲硝唑0. 75 mg），置于10 mL容量瓶中，加流动相适量，超声处理10 min后用流动相加至刻度，摇匀，过滤，取续滤液为供试品溶液。另称取甲硝唑对照品适量，用流动相配制成甲硝唑浓度约为75μg/mL的溶液作为对照品溶液。分别精密量取供试品溶液与对照品溶液各10μL,注入色谱仪。记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。
表2 不同制剂稳定性试验结果
试验结论：上述稳定性试验表明，试验4组、试验5组经过高温试验后，其有关物质增加很大，并且不符合质量要求，故应该舍弃。
三、比例筛选试验
试验1组：甲硝唑37.5g，卡波姆934 45g，丙二醇110g，增溶剂和pH调节剂为枸橼酸钠和L-精氨酸18g，枸橼酸钠16.3g，L-精氨酸1.7g。
试验2组：甲硝唑37.5g，卡波姆934 45g，丙二醇110g，增溶剂和pH调节剂为枸橼酸钠和L-精氨酸18g，枸橼酸钠14.4g，L-精氨酸3.6g。
试验3组：甲硝唑37.5g，卡波姆934 45g，丙二醇110g，增溶剂和pH调节剂为枸橼酸钠和L-精氨酸18g，枸橼酸钠14g，L-精氨酸4g。
试验4组：甲硝唑37.5g，卡波姆934 45g，丙二醇110g，增溶剂和pH调节剂为枸橼酸钠和L-精氨酸18g，枸橼酸钠12.86g，L-精氨酸5.14g。
试验5组：甲硝唑37.5g，卡波姆934 45g，丙二醇110g，增溶剂和pH调节剂为枸橼酸钠和L-精氨酸18g，枸橼酸钠12.00g，L-精氨酸6.00g。
制备方法：取L-精氨酸，50%重量的枸橼酸钠，加水2.8kg溶解完全，加入卡波姆934，搅拌均匀；加入剩余50%重量的枸橼酸钠，加水0.97kg，加热至50℃；加入甲硝唑，搅拌均匀，加入丙二醇，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂1000支。
刺激性试验：同试验一，试验结果见表3。
稳定性试验：同试验二，试验结果见表4。
表3 刺激性试验结果
表3雌兔阴道刺激实验结果
| 组别 | 例数(只) | 充血 | 水肿 | 炎症细胞浸润 | 上皮细胞坏死 | 总分 |
| 空白 | 8 | 0.2 | 0.1 | 0.7 | 0.2 | 1.2 |
| 机械刺激 | 8 | 2.2 | 1.7 | 1.4 | 1.0 | 6.3 |
| 试验1组 | 8 | 2.4 | 2.5 | 1.9 | 0.9 | 7.7 |
| 试验2组 | 8 | 2.5 | 2.3 | 1.8 | 0.6 | 7.2 |
| 试验3组 | 8 | 2.4 | 2.4 | 1.8 | 0.7 | 7.3 |
| 试验4组 | 8 | 2.4 | 2.5 | 1.6 | 0.8 | 7.3 |
| 试验5组 | 8 | 2.6 | 2.9 | 2.0 | 1.1 | 8.6 |
试验结论：试验数据表明，枸橼酸钠与L-精氨酸的比例，对于刺激性影响不大。
表4 不同制剂稳定性试验结果
试验小结：上述数据表明，当枸橼酸钠与L-精氨酸的比例小于1:0.25，或者比例大于1:0.40时，经过10天高温后，有关物质大于0.10%，不符合质量标准的要求，因此，申请人确定枸橼酸钠与L-精氨酸的重量比1:0.25-0.40。
制备实施例
实施例1
甲硝唑375g，卡波姆934 450g，丙二醇1100g，增溶剂和pH调节剂为枸橼酸钠和L-精氨酸180g，枸橼酸钠144g，L-精氨酸36g。
制备方法：取L-精氨酸，50%重量的枸橼酸钠，加水28kg溶解完全，加入卡波姆934，搅拌均匀；加入剩余50%重量的枸橼酸钠，加水9.7kg，加热至50℃；加入甲硝唑，搅拌均匀，加入丙二醇，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂10000支。
实施例2
甲硝唑375g，卡波姆934 450g，丙二醇1100g，增溶剂和pH调节剂为枸橼酸钠和L-精氨酸180g，枸橼酸钠140g，L-精氨酸40g。
制备方法：取L-精氨酸，50%重量的枸橼酸钠，加水28kg溶解完全，加入卡波姆934，搅拌均匀；加入剩余50%重量的枸橼酸钠，加水9.7kg，加热至50℃；加入甲硝唑，搅拌均匀，加入丙二醇，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂10000支。
实施例3
甲硝唑375g，卡波姆934 450g，丙二醇1100g，增溶剂和pH调节剂为枸橼酸钠和L-精氨酸180g，枸橼酸钠128.6g，L-精氨酸51.4g。
制备方法：取L-精氨酸，50%重量的枸橼酸钠，加水28kg溶解完全，加入卡波姆934，搅拌均匀；加入剩余50%重量的枸橼酸钠，加水9.7kg，加热至50℃；加入甲硝唑，搅拌均匀，加入丙二醇，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂10000支。
实施例4
甲硝唑350g，卡波姆934 400g，丙二醇1000g，增溶剂和pH调节剂为枸橼酸钠和L-精氨酸150g，枸橼酸钠115.4g，L-精氨酸34.6g。
制备方法：取L-精氨酸，50%重量的枸橼酸钠，加水28kg溶解完全，加入卡波姆934，搅拌均匀；加入剩余50%重量的枸橼酸钠，加水9.9kg，加热至50℃；加入甲硝唑，搅拌均匀，加入丙二醇，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂10000支。
实施例5
甲硝唑450g，卡波姆934 500g，丙二醇1200g，增溶剂和pH调节剂为枸橼酸钠和L-精氨酸200g，其中枸橼酸钠160g，L-精氨酸40g。
制备方法：取L-精氨酸，50%重量的枸橼酸钠，加水28kg溶解完全，加入卡波姆934，搅拌均匀；加入剩余50%重量的枸橼酸钠，加水9.6kg，加热至50℃；加入甲硝唑，搅拌均匀，加入丙二醇，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂10000支。
实施例6
甲硝唑400g，卡波姆934 450g，丙二醇110g，增溶剂和pH调节剂为枸橼酸钠和L-精氨酸175 g，其中枸橼酸钠140g，L-精氨酸35g。
制备方法：取L-精氨酸，50%重量的枸橼酸钠，加水28kg溶解完全，加入卡波姆934，搅拌均匀；加入剩余50%重量的枸橼酸钠，加水9.65kg，加热至50℃；加入甲硝唑，搅拌均匀，加入丙二醇，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂10000支。
实施例7
甲硝唑400g，卡波姆934 450g，丙二醇110g，增溶剂和pH调节剂为枸橼酸钠和L-精氨酸175 g，其中枸橼酸钠125g，L-精氨酸50g。
制备方法：取L-精氨酸，50%重量的枸橼酸钠，加水28kg溶解完全，加入卡波姆934，搅拌均匀；加入剩余50%重量的枸橼酸钠，加水9.65kg，加热至50℃；加入甲硝唑，搅拌均匀，加入丙二醇，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂10000支。
实施例8
甲硝唑400g，卡波姆934 450g，丙二醇110g，增溶剂和pH调节剂为枸橼酸钠和L-精氨酸175 g，其中枸橼酸钠129.6g，L-精氨酸45.4g。
制备方法：取L-精氨酸，50%重量的枸橼酸钠，加水28kg溶解完全，加入卡波姆934，搅拌均匀；加入剩余50%重量的枸橼酸钠，加水9.65kg，加热至50℃；加入甲硝唑，搅拌均匀，加入丙二醇，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂10000支。
实施例9
甲硝唑400g，卡波姆934 450g，丙二醇110g，增溶剂和pH调节剂为枸橼酸钠和L-精氨酸175 g，其中枸橼酸钠136.7g，L-精氨酸38.3g。
制备方法：取L-精氨酸，50%重量的枸橼酸钠，加水28kg溶解完全，加入卡波姆934，搅拌均匀；加入剩余50%重量的枸橼酸钠，加水9.65kg，加热至50℃；加入甲硝唑，搅拌均匀，加入丙二醇，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂10000支。
上述制备实施例进行说明书中的刺激性试验，刺激总分均小于9.0，能够被患者接受；
上述制备实施例进行说明书中的稳定性试验，经过10天高温试验后，有关物质含量均小于0.10%。
制备实施例包括但不限于上述。
Claims (9)
1.一种含有甲硝唑的药物组合物，其特征在于该药物组合物包括：甲硝唑、卡波姆934 、丙二醇、增溶剂、pH调节剂。
2.根据权利要求1所述的一种含有甲硝唑的药物组合物，其中药物组合物含有络合剂。
3.根据权利要求1或2所述的一种含有甲硝唑的药物组合物，药物组合物包括甲硝唑35-45重量份，卡波姆934 40-50重量份，丙二醇120-140重量份，增溶剂聚山梨酯80 8-12重量份，络合剂依地酸二钠2-3重量份，pH调节剂为氢氧化钠2-4重量份。
4.根据权利要求1所述的一种含有甲硝唑的药物组合物，药物组合物包括甲硝唑35-45重量份，卡波姆934 40-50重量份，丙二醇100-120重量份，增溶剂和pH调节剂为枸橼酸钠和L-精氨酸15-20重量份。
5.根据权利要求4所述的一种含有甲硝唑的药物组合物，其中枸橼酸钠与L-精氨酸的重量比为1:0.25-0.40。
6.根据权利要求3、4或5所述的一种含有甲硝唑的药物组合物，其特征在于药物组合物制备成药物制剂。
7.根据权利要求6所述的一种含有甲硝唑的药物组合物，其中药物制剂包括凝胶剂。
8.根据权利要求7所述的一种含有甲硝唑的药物组合物，其中凝胶剂的制备方法为：
（1）取L-精氨酸，50%重量的枸橼酸钠，加水溶解完全，加入卡波姆934，搅拌均匀；
（2）加入剩余50%重量的枸橼酸钠，加水，加热至45℃-55℃；
（3）加入甲硝唑，搅拌均匀，加入丙二醇，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂。
9.根据权利要求3或4所述的一种含有甲硝唑的药物组合物，其特征在于该药物组合物在制备治疗细菌性阴道病药物中的应用。
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