CN104540528A - 化合物0118的放射性标记类似物及其与pet和/或spect成像相结合以测定含化合物0118的药物是否为患者的候选癌症治疗的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于测定化合物0118是否为患者的候选治疗的方法，其包括经由处理器处理患有癌症的患者的所关注的组织的图像数据，以测定化合物0118的放射性标记类似物是否存在于所述图像数据中表示的所述所关注的组织中，并响应于测定化合物0118的所述放射性标记类似物以预定量存在于所述图像数据中表示的所述所关注的组织中产生表明化合物0118是所述患者的候选治疗的信号，其中化合物0118的所述放射性标记类似物在所述所关注的组织中的存在表明具有半乳凝素-1分子靶标的癌症亚型的存在，所述亚型是可用化合物0118治疗的亚型。
Description
概括来说，下文涉及放射性示踪剂，并且结合正电子成像术(PET)和/或单光子发射计算机断层显像(SPECT)成像进行描述。
分子成像(MI)技术在临床，特别是肿瘤学上已经成为诊断程序的不可或缺的部分。除了诊断应用以外，也证明分子成像对于患者分层、肿瘤分期和治疗监测是有价值的，从而成为个体化医疗的标志之一。
尽管例如计算机断层显像(CT)和磁共振成像(MRI)的技术提供高分辨率解剖学图像，但例如SPECT和PET的核成像技术是高灵敏度的技术，该技术允许检测纳摩尔到皮摩尔浓度的放射性标记分子(所谓的“放射性示踪剂”)。迄今为止，已经研发了多种不同的放射性示踪剂，其靶向疾病特异性分子标记和过程，例如，某些受体的空间分布、上调和/或下调，以及从正常代谢模式的偏离。除了对于检测神经变性疾病、炎症和血管疾病的日益增加的重要性以外，肿瘤学仍然是核成像的重要应用领域。
[18F]氟脱氧葡萄糖([18F]FDG；葡萄糖代谢)是世界范围内最广泛使用的PET放射性示踪剂，但用于肿瘤学的PET放射性示踪剂的列表正在稳步增加，其它的放射性示踪剂是[18F]氟化物(骨扫描)、[18F]脱氧氟胸苷([18F]FLT；增殖)、[18F]氟米索硝唑([18F]FMISO；缺氧)、[11C]胆碱(脂类代谢)、[11C]甲硫氨酸(氨基酸代谢)等。除了传统地用于诊断程序以外，核成像示踪剂对于患者分层以及作为伴随诊断的具有增加的重要性。例如，靶向特定分子靶标的放射性示踪剂允许选择会最受益于某种类型的治疗并且具有较低的药物特异性毒性风险的患者，从而有助于研发更有效和更安全的治疗。
癌症管控不仅在诊断领域，而且在治疗领域取得了进展，其中许多新药被监管机构批准并且已经可用于临床常规治疗。除了传统的细胞抑制剂例如DNA烷化剂(顺铂、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等)、抗代谢药(甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、氟尿苷等)、包括拓扑异构酶毒素在内的DNA剪切剂(博来霉素、柔红霉素、多柔比星)、DNA结合剂(更生霉素)和纺锤体毒素(长春新碱、长春碱、紫杉醇、多西他赛)以外，文献表明，目前有近900种对抗癌症的新药和疫苗处于临床试验。这些药物中的许多药物针对特定的分子靶标，所述靶标仅存在于癌症的某些(亚)型中，其需要谨慎选择可能受益于特定药物的患者群体。这对于相应受体的表达是治疗成功的重要前提的基于抗激素(例如抗雌激素和抗孕激素)的癌症疗法特别重要。然而，此外，对于大多数的目前市场上、临床试验中和临床前开发中的抗血管发生药物而言也是如此。
癌症的抗血管发生治疗依赖于剥夺快速生长的肿瘤细胞所需的血液供应。基于其作用方式，抗血管发生药物可以分为两大类：直接作用的血管发生抑制(angiostatic)化合物和通过阻断血管发生信号转导间接作用的血管发生抑制剂。后者可以通过从循环清除促血管发生生长因子、通过阻断其相应的受体或通过干扰受体活化后下游细胞内信号转导通路进行。第一子类的最突出的实例是贝伐珠单抗()，其为由FDA批准的第一个血管发生抑制剂，它是结合到血管内皮生长因子(VEGF)，从而阻止与VEGF受体相互作用并抑制内皮细胞增殖和血管发生的人源化的单克隆抗体。其它FDA批准的单克隆抗体包括靶向HER2/neu受体的曲妥珠单抗()，以及结合表皮生长因子受体(EGFR)的胞外域并且导致VEGF的表达下调的西妥昔单抗()。最后，生长因子受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂越来越多，例如吉非替尼()、埃罗替尼()、凡德他尼(,ZD6474)等。
与上文所讨论的间接作用的抗血管发生药物相反，直接作用的血管发生抑制化合物独立于肿瘤细胞对内皮细胞和调节通路有作用。这些化合物例如抑制内皮细胞增殖的药物(例如血小板因子-4[PF4]，内皮抑素)和抑制细胞外基质分解的药物(例如基质金属蛋白酶的抑制剂，MMP)。尽管目前直接血管发生抑制剂的临床研发与间接血管发生药物相比仍然落后，但预计后一类化合物不易遭受药物诱导的抗性。在过去的十年中，已经基于杀菌通透性增加蛋白(BPI)以及α趋化因子白介素-8和PF4的三维结构设计了β折叠形成肽的文库。这些肽中的一种(称为anginex)显示特别有效的血管发生抑制活性。
在机理上，已发现，anginex阻止活化的内皮细胞连接到细胞外基质，最终导致细胞凋亡。值得注意的是，证明anginex的细胞毒性效果对血管发生性活化的内皮细胞(如在肿瘤脉管系统中发现的那些)具有特异性，而静息内皮细胞(如在正常脉管系统中发现的那些)显然未受到影响。尽管一般作用机制在发现anginex后不久就已知，但文献表明，花了约5年才确定半乳凝素-1为其分子靶标。半乳凝素-1(gal-1)在多种肿瘤的内皮细胞中过表达，并且似乎对于肿瘤血管发生至关重要。此外，最近的证据表明，内皮细胞的血管发生活化也可通过吸收由肿瘤细胞分泌的gal-1发生。总之，所有这些结果突出了anginex和其它靶向gal-1的血管发生抑制性癌症疗法的高潜力。
尽管anginex和其它抗血管发生肽已在体内显示出有希望的抗肿瘤效果，但非肽化合物通常是更优的药物，主要是因为它们允许口服给药，通常没有免疫反应，并且表现出更好的药代动力学性质。使用anginex的三维分子结构作为模板，Dings等人，“Design of nonpeptidic topomimetics ofantiangiogenic proteins with antitumor activities”,J Natl Cancer Inst 98(13):932-936,2006设计了小的非肽基于杯[4]芳烃的表面拓扑模拟物(topomimetic)(其模拟anginex中的重要氨基酸侧链的空间维度和两亲性质)的库。这些化合物中的一种(称为化合物0118)在内皮细胞增殖、内皮细胞迁移和血管发生的体外分析中以及在体内肿瘤生长模型中被证明与anginex等效或甚至比anginex更有效。同时，化合物0118已在毒理学研究中被证明是安全的，并且已经进入临床研究。
除了迄今获得的有希望的临床(前)结果以及对于将化合物0118开发成用于抗血管发生癌症疗法的药物的高期望，化合物0118的放射性标记衍生物被证明是用于肿瘤诊断和/或用于选择适于用化合物0118治疗的患者的高度有价值的PET和/或SPECT成像示踪剂。然而，该化合物的此类放射性标记类似物是未知的。遗憾的是，考虑到一系列类似化合物的迄今已知的结构-活性关系(SAR)(其表明在不显著损失抗血管发生活性下仅容许轻微的修改)，化合物0118的放射性标记类似物的设计是真正困难的任务。此外，该药物分子与其它小分子药物相比的高分子量对相关放射性示踪剂的设计增加了额外的限制，因为需要在放射性标记后分离和移除未反应的前体，以获得高纯度和高比活性的最终放射性示踪剂溶液。
本文中所描述的方面解决上文所提及的问题和/或其它问题。
在一个方面中，用于测定化合物0118是否为患者的候选治疗的方法包括经由处理器处理患有癌症的患者的所关注的组织的图像数据，以测定化合物0118的放射性标记类似物是否存在于所述图像数据中表示的所关注的组织中，并响应于测定化合物0118的放射性标记类似物以预定量存在于所述图像数据中表示的所关注的组织中，产生表明化合物0118是患者的候选治疗的信号，其中化合物0118的放射性标记类似物在所关注的组织中的存在表明具有半乳凝素-1分子靶标的癌症亚型的存在，所述亚型是可用化合物0118治疗的亚型。
在另一方面中，用于监测用化合物0118的癌症治疗的方法包括处理在用化合物0118治疗至少一次后进行的治疗扫描的图像数据，以测定化合物0118的放射性标记类似物是否存在于所述图像数据中表示的所关注的组织中，其中化合物0118的放射性标记类似物在所关注的组织中的存在表明具有半乳凝素-1分子靶标的癌症亚型的存在，所述亚型是可用化合物0118治疗的亚型，并响应于表明化合物0118的放射性标记类似物以预定量存在于所述图像数据中表示的所关注的组织中的治疗扫描的图像数据，产生并呈现建议继续用化合物0118治疗的第一建议信号。
在另一方面中，计算系统包含处理PET或SPECT图像数据中的至少一种并鉴定在图像数据中表示的患者的所关注的组织中存在或不存在预定量的化合物0118的放射性标记类似物的放射性示踪剂鉴定器。所述计算系统还包含建议器，其响应于放射性示踪剂鉴定器鉴定在图像数据中表示的患者的所关注的组织中存在预定量的化合物0118的放射性标记类似物，产生并在视觉上呈现表明化合物0118是患者的候选治疗的第一建议。
在另一方面中，放射性示踪剂包含化合物0118的类似物和放射性标记。在另一方面中，化合物0118的放射性标记类似物包含中心杯[4]芳烃核心和在上边缘的疏水性取代基，其中所述取代基是可通过放射性卤素脱甲锡烷基化从相应的三丁基甲锡烷基前体获得的放射性碘化或放射性溴化衍生物中的一种。在另一方面中，化合物0118的放射性标记类似物包含中心杯[4]芳烃核心和在下边缘的亲水性取代基，其中所述取代基是[18F]氟烷基三唑部分。在另一方面中，化合物0118的放射性标记类似物包含中心杯[4]芳烃核心和在所述杯[4]芳烃核心的亚甲基桥上的平伏位置的取代基，其中所述取代基选自[18F]氟烷基链或[18F]氟烷基三唑部分。
在另一方面中，在杯[4]芳烃核心内的亚甲基桥的平伏位置包含单一取代基的化合物0118的非放射性类似物可以在抗血管发生疗法中具有治疗应用。具体的应用包括但不限于向患者给药治疗有效剂量的化合物，以实现多种病理状态的进展抑制或消退，所述病理状态例如肿瘤发生、糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼、类风湿性关节炎、再狭窄和糖尿病性视网膜病变。
本发明可以采用多种组件和组件排列，以及多种步骤和步骤排列。附图仅是为了说明优选实施方案的目的，而不应被解释为限制本发明。
图1示意性地示出计算系统，其处理来自PET和/或SPECT成像系统的图像数据，并鉴定化合物0118是否为患者的候选治疗或是否仍为患者的候选治疗。
图2示出用于鉴定化合物0118是否为癌症患者的候选治疗的实例方法。
图3示出用于监测用化合物0118的治疗的实例方法。
图4示出化合物0118的一般结构。
图5示出化合物0118的1类放射性标记类似物。例如，R1和R2可独立地为烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基、硫烷氧基、环烷基烷氧基或杂环烷基烷氧基，并且这些基团中的每一个可包含卤素、羟基、巯基、酰胺、酯、(聚)醚、膦酸酯、磺酸酯和/或酮基官能团。然而，优选地，R1和R2选自支化或线性烷基-和/或(聚)-醚链，例如聚乙二醇(PEG)。
图6示出化合物0118的2a类放射性标记类似物。其中，R3可选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基、硫烷氧基、环烷基烷氧基或杂环烷基烷氧基，并且这些基团中的每一个可包含卤素、硝基、亚硝基、酮基、羟基、巯基、酰胺、(聚)醚。
图7示出化合物0118的2b类放射性标记类似物。例如，R4和R5可独立地为烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基、硫烷氧基、环烷基烷氧基或杂环烷基烷氧基，并且这些基团中的每一个可包含卤素、羟基、巯基、酰胺、酯、(聚)醚、膦酸酯、磺酸酯和/或酮基官能团。然而，优选地，R4和R5选自支化或线性烷基-和/或(聚)-醚链，例如聚乙二醇(PEG)。
图8示出化合物0118的3类放射性标记类似物。X表示卤素F、Cl、Br、I、At的所有放射性同位素。
图9示出用于制备1类放射性示踪剂[18F]5的炔前体4和非放射性参比化合物5的合成策略。
图10示出2b类放射性示踪剂[18F]14的炔前体13和非放射性参比化合物14的合成策略。
图11示出[18F]标记的化合物0118的类似物[18F]5的放射合成。
图12示出[18F]5在通过制备型HPLC纯化后的分析型HPLC色谱图。
图13示出可用于抗血管发生疗法的化合物0118的非放射性类似物的一般结构，包括已经制备并在其抗增殖活性方面进行表征的化合物的具体实施例。
图14示出具有单一平伏甲基、正丙基或正戊基取代基的化合物0118类似物(具有图13中描绘的一般结构的一类新的平伏取代的0118类似物的具体实施例)的合成路线。
图15示出以母体化合物0118作为参考，下边缘取代的0118类似物(化合物4、化合物5)以及平伏取代的0118类似物(化合物13、化合物14、化合物18a、化合物18b和化合物18c)对小鼠内皮细胞(2H11)的增殖的效果。
化合物0118是目前处于临床研发的用于具有半乳凝素-1分子靶标的癌症亚型的抗血管发生癌症疗法的候选药物。尽管高度期望，但迄今为止，该化合物的放射性标记类似物仍是未知的。下文详细描述数种此类放射性标记类似物。这些放射性示踪剂保持母体化合物的抗血管发生活性，并且可以高的放射化学纯度和化学纯度获得。
可以使用通过在给药化合物0118的放射性标记类似物之一后经由PET和/或SPECT成像扫描患者产生的图像数据来测定分子靶标(半乳凝素-1)的存在、分布和/或位置(其允许从患者群体鉴定可能受益于用化合物0118的癌症治疗的患者亚组)、有助于渲染用化合物0118的癌症诊断和/或监测用化合物0118的癌症疗法。
图1示意性地示出了PET扫描仪100和SPECT扫描仪102。
PET扫描仪100包含一个或多个围绕PET检查区域106布置的γ辐射检测器环104。检测器环104检测响应于在检查区域106中发生的正电子湮灭事件108而产生的511keVγ射线。PET处理器110通过沿响应线(LOR)鉴定在时间上符合地(或接近时)探测到的光子来鉴定符合γ对，并产生表明其的逐事件或列表模式数据。数据还可以包括飞行时间(TOF)信息，从而允许估计沿LOR的事件的位置。PET重建器112重建所获得的PET数据，从而产生PET图像。PET控制台114允许用户控制PET扫描仪100。
SPECT 102成像系统包含一个或多个γ辐射检测器116(示出两个)。所述一个或多个γ辐射检测器116检测从SPECT检查区域发射并且具有在诊断能量范围(例如40-140keV)内的能量的γ射线118。γ辐射检测器116通过围绕检查区域旋转γ辐射检测器116获取相对于检查区域多个角度的投影。SPECT重建器120重建所述投影，并产生表示在目标或对象中发射γ射线的放射性同位素的分布的体积数据。SPECT控制台122允许用户控制SPECT扫描仪102。
计算系统132处理图像数据，包括PET图像数据(例如来自PET扫描仪100和/或其它PET扫描仪)、SPECT图像(例如来自SPECT扫描仪102和/或其它SPECT扫描仪)和/或其它图像数据。在一个实例中，这包括处理图像数据，以鉴定由癌细胞摄取的放射性示踪剂(例如由高葡萄糖利用细胞例如癌细胞摄取的FDG，或其它示踪剂)的存在(或不存在)、化合物0118的一种或多种放射性标记类似物的存在(或不存在)等。对于后者，这可以在用化合物0118治疗癌症之前和/或期间进行。
计算系统132包括图像渲染引擎134，其经由显示器136渲染PET、SPECT和/或其它模态的图像。来自不同模态的图像可以同时和/或单独显示。此外，图像可表示不同的时间点，例如治疗前、治疗和/或治疗后的图像。在不同时间点获得的图像可以用以测定表明癌症是否已经收缩、生长或保持不变的信息(例如计算数值)。在一个实例中，图像渲染引擎134在包括用于操纵图像例如缩放、平移、旋转、分割等的工具的交互式图形用户界面(GUI)中渲染图像。
计算系统132还包括放射性示踪剂鉴定器138，其由图像数据鉴定一种或多种放射性示踪剂的存在(或不存在)。这可包括测定所鉴定的放射性示踪剂的浓度、位置和/或分布。此类放射性示踪剂的实例是化合物0118的放射性标记类似物。放射性示踪剂鉴定器138产生表明放射性示踪剂是否存在和/或所鉴定的放射性示踪剂的浓度、位置和/或分布的信号。所述信号可以通过显示器136在显示或不显示其它信息(例如图像)下以人可读形式(例如文本)呈现为通知和/或传送到另一个装置。
计算系统132还包括建议器140，其基于放射性示踪剂鉴定器140的输出以及一组一条或多条预定规则142产生建议信号。规则142可由临床医生基于以前的研究和/或以其它方式确定。作为实例，规则可以表明，某一浓度、分布、位置等表明放射性示踪剂的存在或不存在。所述建议可以采取信号的形式，所述信号通过显示器136在显示或不显示其它信息(例如图像、放射性示踪剂的浓度、位置和/或分布等)下以人可读形式(例如文本)呈现为通知和/或传送到另一个装置。
作为另一非限制性实例，在给药化合物0118的放射性标记类似物之后放射性示踪剂鉴定器140鉴定到化合物0118的放射性标记类似物的特定吸收的情况下，建议器142可以显示建议化合物0118作为候选癌症治疗或建议继续使用化合物0118用于癌症治疗的建议。在给药化合物0118的放射性标记类似物之后放射性示踪剂鉴定器140鉴定到特定不存在化合物0118的放射性标记类似物的情况下，建议器142不建议化合物0118作为候选癌症治疗(或建议不使用化合物0118用于癌症治疗)或建议中断使用化合物0118作为癌症治疗。
计算系统132可通过一个或多个执行计算机可读指令的处理器来实现，所述指令在计算机可读存储介质(例如物理存储器)上进行编码、嵌入、存储等。另外地或作为另外的选择，计算系统132可通过一个或多个执行计算机可读指令的处理器结合其它介质(例如由信号、载波和/或其它暂时性介质)所携带的计算机可读指令来实现。在另一实施方案中，计算系统132的一个或多个组件可以在一个或多个其它计算系统中实现。
图2示出用于鉴定化合物0118是否为癌症患者的候选治疗的实例方法。
在202，进行有助于鉴定患者是否患有癌症的程序。所述程序可以是一个和/或多个FDG-PET成像程序。
在204，基于所述程序的结果，测定患者可能患有癌症。例如，计算系统132在处理FDG-PET图像之后可鉴定存在表明癌症可能性的水平的FDG。
在206，向患者给药化合物0118的放射性标记类似物。
在208，在允许充分摄取放射性标记类似物的预定时间段之后，通过PET和/或SPECT成像程序扫描患者。
在210，测定放射性标记类似物是否存在于图像数据中。
如果存在预定水平的放射性标记类似物，则在212，化合物0118被鉴定为癌症患者的候选治疗。
在214，向患者给药化合物0118以治疗癌症。
如果不存在放射性标记类似物，则在216，化合物0118被鉴定为不是癌症患者的候选治疗。
图3示出用于监测用化合物0118治疗的实例方法。
在302，开始用化合物0118对鉴定为用化合物0118治疗癌症的候选者的患者进行治疗。
在304，当完成用化合物0118的第一治疗周期并且留出足够时间以使化合物0118从患者身体清除之后，向患者给药化合物0118的放射性标记类似物。
在306，在允许充分摄取放射性标记类似物的预定时间段之后，通过PET和/或SPECT成像程序扫描患者。
在308，测定放射性标记类似物是否存在于图像数据中。
如果放射性标记类似物存在于图像数据中，则在310，建议继续使用化合物0118。
在另一个实施方案中，进一步推敲该决定。例如，这个动作可包括测定治疗的有效性并部分依据其作出决定。在这种情况下，如果放射性标记类似物存在于图像数据中并且癌症已经收缩，则建议使用化合物0118。然而，如果癌症已经生长，则不建议继续使用化合物0118。
如果测定放射性标记类似物不存在于图像数据中，则在312，进行有助于鉴定患者是否仍患有癌症的程序。
在314，基于所述程序的结果，测定患者是否仍患有癌症。
如果患者不再患有癌症，则在316，建议中断使用化合物。
如果患者仍患有癌症，则在318，鉴定化合物0118不再为候选治疗。
应理解，这里所描述的方法中动作的顺序不是限制性的。因此，本文中涵盖其它顺序。此外，可以省略一个或多个动作和/或可以包括一个或多个附加动作。
此外，上述方法中的一个或多个动作可以通过计算机可读存储介质上编码或嵌入的计算机可读指令实现，当由计算机处理器执行时，所述指令使所述处理器进行所描述的动作。另外地或作为另外的选择，计算机可读指令中的至少一个由信号、载波或其它暂时性介质携带。
接下来讨论化合物0118的合适的放射性标记类似物的非限制性实例。
这里所描述的放射性示踪剂是化合物0118的模拟物，并且已经基于一系列类似分子的已知的结构-活性关系(SAR)进行设计，所有所述放射性示踪剂的特征在于中心杯[4]芳烃核心，其在上边缘具有疏水性取代基，并且在下边缘具有亲水性碱性取代基。简单地说，用线性和支化烷基链(例如正丙基、异丁基和叔丁基)的上边缘取代导致抗血管发生活性急剧降低，从而非常不赞成依赖于在上边缘引入放射性标记合成子的放射性标记策略。尽管对于空间限制而言，在杯[4]芳烃核心的一个芳环中直接引入单一放射性核素仍然可以容许，但该选择仅对于放射性核素可行，所述放射性核素可以通过定向亲电取代，例如使用相应的三烷基甲锡烷基前体的放射性卤素脱甲锡烷基化反应来引入。这种方法可以得到化合物0118的放射性碘化和放射性溴化类似物，例如用于PET成像的124I(t1/2＝4.2天)、用于SPECT成像的123I(t1/2＝13.2小时)和用于PET成像的76Br(t1/2＝16.2小时)。
遗憾的是，76Br的广泛使用目前受其差的可得性限制，而124I的相当长的半衰期和与之相关的高辐射剂量阻碍这种放射性核素在临床中的广泛使用。显然，半衰期为110min、正电子能量比较低并且可得性优异的18F仍然是优先选择的PET放射性核素。然而，与其它放射性卤素不同，在化合物0118的一个芳环上直接引入18F具有挑战性，因为通常使用的亲核芳族放射性氟化反应仅对于活化的缺电子芳族系统有效地进行。由于SAR排除了延长的烷基链，因此，可通过更简便的脂族放射性氟化获得的单一上边缘[18F]氟甲基被认为是最终的选择。然而，已知苄基氟在体外和体内的稳定性是有限的，特别是在富电子芳族系统的情况下，从而使得这种方法不太有利。
作为上边缘取代的另外的选择，[18F]标记的合成子也可以在化合物0118的杯[4]芳烃核心的下边缘或平伏位置引入。尽管后一类化合物迄今未知，但已经制备在下边缘上具有不同的亲水性碱性取代基的化合物0118衍生物，并在体外和体内进行了表征，表明下边缘取代基的某些变化是容许的，而不会完全损失抗血管发生活性。基于这一认识，已经制备化合物0118的密切模拟物，其中4个下边缘取代基中的一个被替换为包含炔或叠氮化物官能团的取代基，分别用相应的[18F]氟炔和[18F]氟叠氮化物通过Huisgen1,3-偶极环加成反应获得[18F]氟烷基三唑标记的化合物0118类似物。最重要的是，已经制备这一类化合物的一个特别的代表(化合物5)，并且其在内皮细胞增殖测定中表现出与化合物0118相当的抗血管发生效力，从而证实了这种方法的有效性。此外，已经证明[18F]氟烷基三唑化合物0118类似物(化合物[18F]5)的成功放射合成。
图4示出化合物0118的一般结构，并且图5、图6、图7和图8概括化合物0118的放射性标记类似物的一般结构。放射性标记类似物可以分成多达三种不同种类：图5示出1类类似物(包括三唑区域异构体)，其中化合物0118的下边缘取代基中的一个被替换为[18F]氟烷基三唑部分。图6示出用平伏[18F]氟烷基链改性的2a类类似物。图7示出用平伏[18F]氟烷基三唑部分改性的2b类类似物(包括三唑区域异构体)。图5、图6和图7中的取代基R1、R2、R3、R4和R5可例如独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基、硫烷氧基、环烷基烷氧基或杂环烷基烷氧基，并且这些基团中的每一个可包含卤素、羟基、巯基、酰胺、酯、(聚)醚、膦酸酯、磺酸酯和/或酮基官能团。然而，优选地，R1、R2、R3、R4和R5选自支化或线性烷基-和/或(聚)-醚链，例如聚乙二醇(PEG)。图8示出化合物0118的3类上边缘放射性卤化的类似物，特别是但不限于通过放射性卤素脱甲锡烷基化从相应的三丁基甲锡烷基前体获得的放射性碘化和放射性溴化衍生物。通常，图8中的取代基X表示卤素F、Cl、Br、I、At的所有放射性同位素。
下文提供数个非限制性实施例。
实施例I：
在下边缘具有单一炔官能团的化合物0118类似物(化合物4)(属于“1类”放射性示踪剂的[18F]标记的化合物0118类似物的前体)的合成和“点击”反应以形成相应的[19F]参比化合物5。图9示出制备炔官能化的化合物0118类似物(化合物4)、[19F]参比化合物5和4-甲苯磺酸2-叠氮基乙酯前体8的合成策略。第一步是用4-溴丁-1-炔选择性烷基化四羟基杯[4]芳烃，以获得单烷基化的杯[4]芳烃2。在该步骤中，主要的难题是缓慢的反应速率和伴随形成难以移除的双烷基化的副产物。使用更具反应性的4-碘丁-1-炔代替4-溴丁-1-炔以及顺序加入多份甲醇钠的优化方法使得能够制备化合物2(26％分离收率)和原料1的3:1混合物。由于移除剩余的原料被证明是困难的，因此，该混合物未经进一步纯化直接用于下一步骤。在碳酸钾存在下用过量溴乙酸乙酯进行处理得到化合物3，在通过硅胶柱色谱法重复纯化后收率为67％，但物质仍包含杂质。将部分纯化的物质与N,N-二甲基乙二胺反应，并通过制备型HPLC对粗物质进行纯化，以获得纯度>99％的目标化合物4。粗品4与新鲜制备的2-氟乙基叠氮化物的铜催化的叠氮化物-炔环加成反应(CuAAC)，随后制备型HPLC获得纯度>99％的参比化合物5。
一般方法。除非另有说明，否则所有反应都在干燥的玻璃器皿中在氮气中进行。在具有来自Oxford Instruments的7.05特斯拉磁体和在300MHz下(1H-NMR)的间接检测探针的Varian VNMRS光谱仪或具有来自OxfordInstruments的7.05特斯拉磁体，包含四核可自动变换探针的Varian MP300光谱仪上记录NMR光谱。化学位移值参考残留质子溶剂峰(CDCl3：对于1H，δ7.26，并且对于13C，δ77.0)以δ(ppm)报告。1H-NMR多重性缩写如下：s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。13C-NMR多重性(q＝季，t＝叔，s＝仲且p＝伯)使用附加质子试验法(APT)进行区分。制备型HPLC在系统A上进行：仪器：Agilent 1100系列，其具有UV检测器，并且配备有Gemini NX C18100A Axia(100×30mm,5μm)柱。流速：40.0mL/min。UV检测：215nm、254nm；流动相：在MilliQ(溶剂A)和乙腈(溶剂B)中的20mM碳酸氢铵的线性梯度。梯度详情：50％B(0min→3min)，50％B→95％B(3min→9min)，95％B(9min→10min)。进样量：25μL。分析型HPLC-MS在两个不同的系统上进行。系统B：Agilent 1100系列，其具有UV检测器和HP 1100质量TOF检测器，并且配备有Kinetex C18(50×2.10mm；2.6μm)柱、可变波长UV检测器和API ES TOF正和负质量检测。柱温：35℃。流速：0.60mL/min。进样量：1μL。流动相：9.65g乙酸铵，2250mL H2O，150mL甲醇，100mL乙腈(洗脱液A)；9.65g乙酸铵，250mL H2O，1350mL甲醇，900mL乙腈(洗脱液B)。系统C：Agilent 1100系列，其具有UV检测器和HP 1100MSD质量检测器，并且配备有Waters XBridge-C18(50×4.6mm,3.5μm)柱。柱温：22℃。流速：1.0mL/min。进样量：0.2μL。流动相：如对于系统B所述。所有试剂(包括无水溶剂)均从Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)和Acros(Geel,Belgium)获得，并且未经进一步纯化即使用。25,26,27,28-四羟基杯[4]芳烃从Carbosynth Limited(Compton,UK)购得。4-甲基苯磺酸2-氟乙酯来自Molekula(Gillingham,UK)。
25,26,27-三羟基-28-(3’-丁炔基氧基)杯[4]芳烃(2)。向在乙腈(220mL)中的25,26,27,28-四羟基杯[4]芳烃1(4g,9.42mmol)中加入新鲜制备的NaOMe(600mg,11.12mmol)。将混合物回流30min，冷却，并加入在乙腈(40mL)中的4-碘丁-1-炔(3.29g,24mmol)。(4-碘丁-1-炔由NaI(7.2g,48mmol)和4-溴丁-1-炔(3.2g,24mmol)在乙腈(40mL)中回流1h新鲜制备)。将混合物回流过夜，并通过1H-NMR检测转化率(24％)。加入另外的NaOMe(400mg,7.41mmol)，并将混合物回流整个周末(转化率为32％)。加入另外的NaOMe(400mg,7.41mmol)，并将混合物再回流搅拌另外48h。NMR分析显示转化率为39％。加入另外的新鲜制备的NaOMe(400mg,7.41mmol)，并将混合物回流另外48h。转化率为49％，并且还形成5％双烷基化物质。然后，通过蒸发溶剂对混合物进行后处理。向残渣中加入二氯甲烷(100mL)，并将混合物用水(3×50mL)洗涤。在蒸发有机溶剂后，分离灰白色固体。以与未反应的25,26,27,28-四羟基杯[4]芳烃的混合物的形式分离标题化合物。将物质在乙酸乙酯(15mL)中搅拌，并将固体过滤。将母液蒸发，并分离1.5g粗产物。根据1H-NMR，该样品包含约75％标题化合物(对应于1.16g，2.43mmol的2，收率为26％)和25％原料。固体未经进一步纯化即用于下一步骤。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ＝9.7(s,1H),9.17(s,2H),7.09(m,8H,ArH),6.90(m,1H,ArH),6.69(m,3H,ArH),4.43(d,2H,J＝13.0Hz),4.29(m,4H),3.49(d,4H,J＝12.9Hz),3.06(dt,2H,J1＝2.7Hz,J2＝6.6Hz),2.23(t,1H,J＝2.7Hz)。13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ＝151.32(q),151.05(q),149.45(q),134.34(q),129.69(q),129.23(q),129.11(q),129.02(q),128.66(q),128.59(t),128.49(t),126.58(q),122.20(t)121.15(t),80.42(q),74.60(t),71.28(s),32.15(s),31.66(s),20.35(s)。
25,26,27-三[(乙氧基羰基)甲氧基]-28-(3’-丁炔基氧基)杯[4]芳烃(3)。向25,26,27-三羟基-28-(3’-丁炔基氧基)杯[4]芳烃2(1.5g，纯度为75％，对应于2.43mmol的2)在乙腈(20mL)中的溶液中加入K2CO3(964mg,6.98mmol)。将混合物搅拌30min，然后加入过量溴乙酸乙酯(2.63g,15.75mmol)。将混合物加热到70℃，持续96hr。冷却后，蒸发乙腈。将残渣在二氯甲烷(100mL)中溶解。将有机层用水(2×50mL)洗涤。分离，然后蒸发有机层。通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷)对不纯的化合物进行纯化。分离出数个不纯的流份。第一批合并的流份(900mg)包含产物和副产物。第二批合并的流份富含产物(1g)，并且第三批(500mg)是主要包含四乙酯的流份的合并物。将第一批再次通过柱色谱法(在硅胶上用二氯甲烷)进行纯化，以移除副产物，然后用乙酸乙酯:庚烷＝1:2洗脱产物。分离到约450mg富含产物的混合物。将该物质与1g批料合并。将总共1.45g物质再次通过硅胶柱色谱(使用乙酸乙酯:庚烷＝6:1，然后乙酸乙酯:庚烷＝4:1的混合物)进行纯化，获得标题化合物(1.2g,1.63mmol,67％)。遗憾的是，1H-NMR分析表明仍存在一些杂质。300mg批料未经进一步纯化即用于下一步骤。将剩余部分(900mg)再次通过重复的硅胶柱色谱法(首先使用二氯甲烷，然后乙酸乙酯:庚烷＝1:4，然后甲苯:乙酸乙酯＝95:5)进行纯化，获得纯的标题化合物(30mg，0.04mmol)和稍微较不纯的流份(260mg，0.35mmol)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ＝6.79-6.68(m,6H,ArH),6.57-6.53(m,6H,ArH),4.85(d,2H J＝13.6Hz),4.8(s,2H),4.66(d,2H,J＝13.5Hz)4.75-4.56(4H),4.28(q,4H,J＝7.2Hz),4.24(q,2H,J＝7.2Hz),4.1(t,2H,J＝7.6Hz),3.24(2×d,4H,J＝13.3Hz),2.92(dt,2H,J1＝2.6Hz,J2＝7.6Hz),1.97(t,1H,J＝2.6Hz),1.27-1.36(m,9H)。13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ＝170.41(q),170.11(q),156.59(q),156.34(q),155.53(q),135.62(q),135.10(q),134.61(q),134.25(q),128.93(t),128.77(t),128.68(t),128.57(t),123.07(t),122.93(t),82.19(q),72.74(s),71.79(s),71.70(s),69.36(t),60.96(s),60.79(s),31.48(s),31.29(s),20.03(s),14.50(p),14.44(p)。分析型HPLC-MS在系统C上进行(参见一般方法)。梯度：20％B→95％B(0min→1.5min)，95％B(1.5min→4.0min)。保留时间：3.65min。纯度>99.99％(UV：215nm、254nm)。MS：对于C44H46O10的计算值：734.31；MS(API ES TOF Pos)：m/z 752([M-NH4]+,757([M-Na]+)。
25,26,27-三-N-(N,N-二甲基-2-氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基-28-(3’-丁炔基氧基)杯[4]芳烃(4)。在氮气中，向25,26,27-三[(乙氧基羰基)甲氧基]-28-(3’-丁炔基氧基)-杯[4]芳烃3(300mg,0.41mmol)中加入N,N-二甲基乙二胺(5mL)。将混合物在室温下搅拌1hr，然后在50℃下搅拌48hr。通过在减压下蒸发移除过量的N,N-二甲基乙二胺。将220mg样品溶解在四氢呋喃中(未稳定化，粗品的浓度为70mg/mL)，并通过制备型HPLC在系统A上进行纯化(参见一般方法)。将包含产物的流份(tR＝6.4min；宽峰)集中并在旋转蒸发器上蒸发以移除乙腈。通过冷冻干燥移除水，获得灰白色泡沫状的纯的目标化合物(110mg,128μmol，化学收率为38％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ＝6.74-6.67(d,6H,ArH),6.6-6.47(m,6H,ArH),4.57(d,2H J＝13.9Hz),4.56-4.33(m,4H),4.52(s,2H),4.40(d,2H,J＝14.1Hz),4.14(t,2H,J＝7.3Hz),3.56-3.40(m,6H),3.28(d,2H,14.2Hz),3.26(d,2H,13.8Hz),2.75(dt,2H,J＝7.3Hz,J＝2.7Hz),2.53(t,4H,6.6Hz),2.45(t,2H,6.5Hz),2.26(s,12H),2.2(s,6H),2.09(t,1H,J＝2.6Hz)。13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ＝169.58(q),169.46(q),156.11(q),155.60(q),155.47(q),135.21(q),134.92(q),133.94(q),133.80(q),129.18(t),129.00(t),128.85(t),128.71(t),123.29(t),123.22(t),81.81(q),74.31(s),74.15(s),72.61(s),70.47(t),58.31(s),58.18(s),57.98(s),45.51(p),45.44(p),45.29(p),37.26(s),37.17(s),35.65(s),31.32(s),31.07(s),19.94(s)。分析型HPLC-MS在系统B上进行。梯度：20％B→90％B(0min→1.0min)，90％B→100％B(1.0min→3.5min)，100％B(3.5min→4.0min)。保留时间：2.03min。纯度为99.64％(UV：218nm)。MS：对于C50H64N6O7的计算值：860.48；MS(API ES TOF Pos)：m/z 431([1/2M]+),861(M+),883([M-Na]+)。MS(API ES TOF Neg)：m/z 859(M-1),919([M-CH3COO]-)。
2-氟乙基叠氮化物(6)。向4-甲基苯磺酸2-氟乙酯(640mg,2.93mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入叠氮化钠(570mg,8.8mmol)。将混合物在室温下搅拌72hr。反应后接着进行TLC(硅胶)庚烷:乙酸乙酯＝2:1。将反应混合物过滤，并将包含标题化合物的滤液未经分离即用于后续反应。警告：试图分离纯的2-氟乙基叠氮化物可能会导致爆炸。
25,26,27-三-N-(N,N-二甲基-2-氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基-28-{2’-[1-(2-氟乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]乙基氧基}杯[4]芳烃(5)。在N2气氛下，向Cu(II)SO4.5H2O(21.34mg,0.086mmol)和(L)-抗坏血酸(30.29mg,0.172mmol)在水(1mL)中的溶液中加入粗品25,26,27-三-N-(N,N-二甲基-2-氨基乙基)氨基甲酰基氧基甲氧基-28-(3’-丁炔基氧基)杯[4]芳烃4(50mg,0.057mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.7mL)中的溶液。加入在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的2-氟乙基叠氮化物(5.09mg,0.057mmol)后，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发到干燥。将固体残渣用二氯甲烷(5mL)和水(5mL)处理。加入数滴NaOH(1M)。分层，并且将水层再次用二氯甲烷(5mL)萃取。将合并的有机层用水(5mL)洗涤。分离，然后将有机层在真空中蒸发。将粗物质(40mg)在四氢呋喃中溶解(未稳定化，60mg/mL，进样量为25μL)，并通过制备型HPLC在系统A上进行纯化(参见一般方法)。将包含产物的流份(tR＝6.8min；宽峰)集中并在旋转蒸发器上蒸发以移除乙腈。通过冷冻干燥来移除水。分离到15mg(15.7μmol，化学收率为27.7％)白色固体形式的目标化合物。以相同的方式合成更大的批次(50mg)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.96(m,1H),7.64(m,2H),7.60(s,1H),6.67(s,6H),6.59-6.41(m,6H),4.79(dt,2JHF＝46.9Hz,3JHH＝4.6Hz,2H),4.74-4.48(m,8H),4.27(d,J＝14.2Hz,4H),4.26-4.18(m,2H),3.55-3.33(m,6H),3.28(t,J＝6.9Hz,2H),3.23(d,J＝13.9Hz,4H),2.51-2.40(m,6H),2.22(s,6H),2.20(s,12H)。13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ＝169.55(q),169.16(q),156.33(q),145.02(q),134.52(q),134.27(q),134.17(q),134.08(q),129.30(t),128.76(t),128.49(t),123.23(t),123.03(t),122.92(t),122.76(t),122.74(t),82.69(s),82.55(q),80.40(s),74.49(s),73.87(s),73.77(s),58.27(s),58.11(s),50.63(s),50.37(s),45.41(p),37.14(s),31.33(s),30.98(s),26.76(s)。19F-NMR(CDCl3)δ＝-150.75--151.23(m,1F)。分析型HPLC-MS在系统B上进行(参见一般方法)。梯度：20％B→95％B(0min→1.5min)，95％B(1.5min→4.0min)。保留时间：2.41min。纯度为99.82％(UV：224nm)。MS：对于C52H68FN9O7的计算值：949.52；MS(API ES TOF Pos)：m/z 475([1/2M]+),950(M+),977([M-Na]+)。
4-甲基苯磺酸2-叠氮基乙酯(8)。在室温下，向2-叠氮基乙醇7(2.61g,30mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中连续加入三乙胺(4.54g,45mmol)和甲苯磺酰氯(5.72g,30mmol)。温度首先下降到17℃，然后升高到30℃。将溶液在室温下搅拌4h。将混合物用1N NaOH水溶液(2×50mL)洗涤。将有机层浓缩成7g浅黄色油。通过柱色谱法(200g SiO2，庚烷/乙酸乙酯4/1)对产物进行纯化。获得5.5g(22.8mmol,76％)无色油。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝7.81(d,2H,J＝8.5Hz),7.36(d,2H,J＝8.5Hz),4.16(t,2H,J＝5.0Hz),3.48(t,2H,J＝5.0Hz),2.46(s,3H)。分析型HPLC-MS在系统C上进行(参见一般方法)。梯度：30％B(0min→1min)，30％B→100％B(1min→5min)，100％B(5min→9min)。纯度为99.96％(UV：236nm、264nm)。
实施例II：
具有单一平伏炔取代基的化合物0118类似物(化合物13)(属于“2b类”放射性示踪剂的[18F]标记的化合物0118类似物的前体)的合成和“点击”反应以形成相应的[19F]参比化合物14。图10示出制备前体13和参比化合物14的合成策略。目标化合物14以6-步骤反应顺序从四羟基杯[4]芳烃1开始制备。关键步骤是四甲氧基杯[4]芳烃9在一个亚甲基桥的平伏位置的选择性单烷基化以得到中间体10，其使用与对于四甲氧基-对-叔丁基杯[4]芳烃的烷基化所述的类似方法实现。尽管研究了许多不同的条件，但平伏单烷基化的最大转化率为约80％，并且通过硅胶柱色谱法移除未反应的原料导致产物显著损失，使分离收率降低到37％(色谱法前为72％)。用二氯甲烷中的三溴化硼脱保护，然后在碳酸钠存在下与过量溴乙酸乙酯反应，得到四乙酯12，经2步的分离收率为36％。与过量N,N-二甲基乙二胺一起回流得到“点击”前体13，使其在CuSO4/抗坏血酸存在下与新鲜制备的2-氟乙基叠氮化物反应，从商购可得的四羟基杯[4]芳烃以8％的总收率获得参比化合物14。
一般方法。除非另有说明，否则所有反应都在干燥的玻璃器皿中在氮气气氛下进行。NMR光谱在Bruker DPX300光谱仪上记录。化学位移值以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS：对于1H，δ＝0ppm，并且对于13C，δ＝0ppm)的ppm报告。1H-NMR多重性缩写如下：s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，bs＝宽单峰。13C-NMR多重性(q＝季，t＝叔，s＝仲且p＝伯)使用DEPT脉冲序列进行区分。制备型柱色谱法在使用来自Grace(Deerfield,IL)的预填充硅胶柱的CombiflashCompanion设备(Teledyne Isco)上进行。制备型HPLC使用Agilent 1200设备进行，所述设备配备有C18 Zorbax柱(21.2×150mm，5μm颗粒)并且应用在水(A)中的乙腈(B)(两者均包含0.1％TFA)的线性梯度。流速：10mL/min。UV检测：215nm、254nm。梯度详情：30％B(0min→5min)，30％B→50％B(5min→12min)，50％B(12min→15min)，50％B→95％B(15min→16min)，95％B(16min→18min)，95％B→30％B(18min→19min)，30％B(19min→22min)。进样量：0.5mL。所有试剂(包括无水溶剂)均从Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)和Acros(Geel,Belgium)获得，并且未经进一步纯化即使用。25,26,27,28-四羟基杯[4]芳烃从Carbosynth Limited(Compton,UK)购得。4-甲基苯磺酸2-氟乙酯来自Molekula(Gillingham,UK)。
25,26,27,28-四甲氧基杯[4]芳烃(9)。将25,26,27,28-四羟基杯[4]芳烃1(7.5g,17.7mmol)在无水四氢呋喃:N,N-二甲基甲酰胺的10:1混合物(165mL)中溶解。将NaH(12g在矿物油中的60％分散液，300mmol)与正戊烷一起研磨，以移除矿物油。在轻缓氮气流中干燥，然后将NaH加入在四氢呋喃/N,N-二甲基甲酰胺中的前体溶液中，然后加入MeI(33mL,531mmol)。将反应混合物回流2小时，用甲醇(10mL)处理以处置过量的NaH，并在真空中蒸发。将固体在水(300mL)与二氯甲烷(300mL)之间分配。分层，并将水层再次用二氯甲烷(300mL)萃取。将合并的有机层用水(150mL)反萃取，用MgSO4干燥，并在真空中蒸发。通过与二氯甲烷共蒸发有效地移除痕量的MeI和N,N-二甲基甲酰胺。收率：8.3g(17.3mmol,98％)白色到浅黄色固体。1H-NMR(300MHz，用NaI饱和的CD3CN)δ7.34(d,J＝7.7Hz,8H),6.92(t,J＝7.7Hz,4H),4.28(d,J＝12.5Hz,4H),4.14(s,12H),3.60(d,J＝12.5Hz,4H)。13C-NMR(75MHz，用NaI饱和的CD3CN)δ＝153.80(q),136.33(q)130.26(t),126.77(t),65.58(p),29.75(s)。
25,26,27,28-四甲氧基-2-(丙-2’-炔-1’-基)杯[4]芳烃(10)。将25,26,27,28-四甲氧基杯[4]芳烃9(1g,2.08mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中溶解。将溶液在冰浴中冷却，并逐滴加入正-BuLi(7.8mL 1.6M在己烷中的正-BuLi，12.5mmol)。将所得暗红色溶液搅拌20min，然后加入至炔丙基溴(2.78mL80重量％在甲苯中的溶液，25.0mmol)在无水四氢呋喃(15mL)中的搅拌的预冷却(冰浴)溶液中。将反应混合物在冰浴中搅拌1h，升温到室温(约20min)，用饱和KHSO4水溶液(10mL)猝灭，并在真空中蒸发。将粗产物在二氯甲烷(200mL)和水(100mL)中溶解。将有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，并通过短的硅胶柱过滤，以移除高极性的杂质(TLC上的基线斑点)。粗产物(950mg)的1H-NMR表明转化率为约80％(对应于771mg，1.49mmol，纯的10的收率为72％)。通过柱色谱法(在硅胶上使用0-10％在庚烷中的乙酸乙酯的梯度)对粗产物进行纯化。将包含产物的流份集中，在真空中蒸发，并与二氯甲烷共蒸发以移除痕量的庚烷。收率：402mg(0.78mmol,37％)白色固体。1H-NMR(300MHz，用NaI饱和的CD3CN)δ＝7.43(dd,J＝7.9,1.4Hz,2H),7.35(d,J＝7.7Hz,6H),6.97(t,J＝7.7Hz,2H),6.92(t,J＝7.7Hz,2H),4.95(t,J＝8.6Hz,1H),4.28(d,J＝12.5Hz,2H),4.27(d,J＝12.5Hz,1H),4.18(s,6H),4.14(s,6H),3.62(d,J＝12.5Hz,2H),3.60(d,J＝12.5Hz,1H),3.15(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.5Hz,2H),2.33(t,J＝2.5Hz,1H)。13C-NMR(75MHz，用NaI饱和的CD3CN)δ＝153.86(q),153.63(q),138.38(q),136.36(q),136.34(q),136.30(q),130.44(t),130.33(t),130.29(t),127.06(t),126.90(t),126.83(t),83.98(q),71.42(t),65.91(p),65.54(p),35.88(t),29.90(s),29.73(s),23.90(s)。
25,26,27,28-四羟基-2-(丙-2’-炔-1’-基)杯[4]芳烃(11)。将25,26,27,28-四甲氧基-2-(丙-2’-炔-1’-基)杯[4]芳烃10(379mg,0.73mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液冷却到-78℃。20min后，逐滴加入1.0M BBr3在二氯甲烷中的溶液(4.75mL,4.75mmol)，并将反应混合物在-78℃下保持1h。然后，移除冷却浴，并继续搅拌1h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(120mL)猝灭，并加入另外的二氯甲烷(120mL)。将有机层用水(120mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。将粗产物(定量收率)通过硅胶柱色谱使用5-30％在庚烷中的乙酸乙酯的梯度进行纯化，获得白色固体形式的纯的目标化合物(36mg,0.078mmol,11％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ＝10.10(s,4H),7.08-7.02(m,8H),6.78(t,J＝7.7Hz,2H),6.73(t,J＝7.7Hz,2H),4.85(t,J＝7.5Hz,1H),4.26(d,J＝13.9Hz,3H),3.54(d,J＝13.9Hz,3H),3.07(d,J＝7.5Hz,2H),1.90(t,J＝2.4Hz,1H)。13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ149.98(q),148.96(q),130.29(q),129.17(t),129.09(t),129.03(t),128.44(q),128.33(q),128.28(q),124.54(t),122.61(t),122.41(t),82.45(q),69.56(t),35.47(t),31.94(s),31.84(s),22.32(s)。
25,26,27,28-四[(乙氧基羰基)甲氧基]-2-(丙-2’-炔-1’-基)杯[4]芳烃(12)。向25,26,27,28-四羟基-2-(丙-2’-炔-1’-基)杯[4]芳烃11(660mg，约1.4mmol在纯10脱保护后获得的粗品11)在无水乙腈(25mL)中的溶液中加入微细粉末状无水Na2CO3(1.45g,13.7mmol)。将所得悬浮液在30℃下搅拌1h，加入溴乙酸乙酯(1.52mL,13.7mmol)，并将反应混合物回流24hr。在冷却到室温后，通过过滤移除盐，并将滤液在真空中浓缩。将残渣在二氯甲烷(100mL)和水(100mL)中溶解。分层，并将水层用二氯甲烷(2×50mL)洗涤两次。将合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤，并在真空中蒸发。通过色谱柱在硅胶上使用30-60％在庚烷中的乙酸乙酯的梯度对粗产物进行纯化，获得浅黄色玻璃状固体形式的纯的目标化合物(401mg,0.50mmol,36％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ＝6.70-6.58(m,12H),5.36(t,J＝7.9Hz,1H),4.95-4.72(m,11H),4.25(q,J＝7.1Hz,4H),4.20(q,J＝7.1Hz,4H),3.25(d,J＝13.7Hz,1H),3.23(d,J＝13.7Hz,2H),2.82(dd,J1＝7.9,J2＝2.6Hz,2H),1.93(t,J＝2.6Hz,1H),1.30(t,J＝7.1Hz,6H),1.29(t,J＝7.1Hz,6H)。13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ＝170.20(q),170.05(q),155.93(q),155.79(q),136.66(q),134.65(q),134.64(q),134.59(q),128.98(t),128.55(t),128.41(t),124.88(t),122.98(t),122.84(t),83.60(q),71.73(s),71.26(s),69.72(t),60.56(s),60.50(s),36.04(t),31.64(s),31.38(s),23.67(s),14.24(p),14.19(p)。
25,26,27,28-四-N-(N,N-二甲基-2-氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基-2-(丙-2’-炔-1’-基)杯[4]芳烃(13)。在N2中，向25,26,27,28-四[(乙氧基羰基)甲氧基]-2-(丙-2’-炔-1’-基)杯[4]芳烃(12)(351mg,0.435mmol)中加入N,N-二甲基乙二胺(7.5mL)，并将混合物在室温下搅拌5天。将过量的N,N-二甲基乙二胺在真空中蒸发，并通过与乙腈(2×50mL)重复共蒸发来移除剩余的痕量物质。将粗物质(430mg)与乙醚(20mL)一起研磨，并在高真空中干燥数小时，获得灰白色固体形式目标化合物(369mg,0.378mmol,87％)。根据1H-NMR，该物质的纯度>90％。将一部分物质(约200mg)在乙腈与水的混合物(约8mL)中溶解，并通过制备型HPLC进行纯化(参见一般方法)。将包含产物的流份(宽峰；tR＝8.0-10.5min)集中，在旋转蒸发器上蒸发以移除乙腈，并冻干，获得浅黄色固体形式的化合物13的TFA盐(170mg,119μmol)。将固体在二氯甲烷(60mL)中溶解，并用饱和NaHCO3水溶液(60mL)充分萃取。将有机相用MgSO4干燥，过滤，并蒸发，获得游离四胺形式的目标化合物13。收率：68mg(69.7μmol)白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.86(bs,2H),7.64(bs,2H),6.70-6.51(m,12H),5.29(t,J＝7.6Hz,1H),4.75(d,J＝14.3Hz,2H),4.52(d,J＝14.2Hz,3H),4.36(d,J＝14.3Hz,6H),3.58-3.38(m,8H),3.26(dd,J＝28.1,14.1Hz,3H),2.73(dd,J1＝7.8Hz,J2＝2.4Hz,2H),2.55-2.46(m,8H),2.23(d,J＝2.3Hz,24H),1.96(t,J＝2.4Hz,1H)。13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ＝169.60(q),169.53(q),156.07(q),155.75(q),136.84(q),134.54(q),133.85(q),133.81(q),129.35(t),128.89(t),128.84(t),125.51(t),123.27(t),123.23(t),83.19(q),74.37(s),74.13(s),70.05(t),58.12(s),58.08(s),45.31(p),37.09(s),37.06(s),36.45(t),31.41(s),31.03(s),23.56(s)。
25,26,27,28-四-N-(N,N-二甲基-2-氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基-2-{[1-(2-氟乙基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]甲基}杯[4]芳烃(14)。在N2气氛下，向Cu(II)SO4.5H2O(67mg,0.268mmol)和(L)-抗坏血酸(92mg,0.522mmol)在水(3mL)中的搅拌溶液中加入粗品25,26,27,28-四-N-(N,N-二甲基-2-氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基-2-(丙-2’-炔-1’-基)杯[4]芳烃(13)(169mg,0.173mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液。加入新鲜制备的2-氟乙基叠氮化物(6)在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液(3.6mL 0.0588M溶液，0.212mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后，将反应混合物在真空中蒸发，并将残渣用二氯甲烷(15mL)和Na2CO3水溶液(15mL)处理。分层，并将水层再次用二氯甲烷(2×15mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，获得目标化合物(133mg,0.125mmol,72％)。将粗物质在乙腈与水的混合物(约2.5mL)中溶解，并通过制备型HPLC进行纯化(参见一般方法)。将包含产物的流份(宽峰；tR＝7.0-9.5min)集中，在旋转蒸发器上部分蒸发以移除乙腈，并冻干，获得白色固体形式的化合物14的TFA盐(116mg,76μmol,44％)。将固体在二氯甲烷(30mL)中溶解，并用饱和NaHCO3水溶液(30mL)充分萃取。分层，并将水层再次用二氯甲烷(30mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，并蒸发，获得游离四胺形式的目标化合物14。收率：48mg(45μmol,26％)白色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.10-7.60(m,4H),7.69(s,1H),6.70-6.52(m,12H),5.51(t,J＝8.0Hz,1H),4.77(dt,2JHF＝46.8Hz,3JHH＝4.6Hz,2H),4.66-4.35(m,11H),4.24-4.12(m,2H),3.50-3.20(m,13H),2.53-2.40(m,8H),2.23(s,24H)。13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ＝169.60(q),169.56(q),155.95(q),155.74(q),146.81(q),137.16(q),134.45(q),133.90(q),129.03(t),128.96(t),128.76(t),125.89(t),123.27(t),123.21(t),82.70(s),80.42(s),74.13(s),73.95(s),58.16(s),58.00(s),50.57(s),50.30(s),45.34(p),45.23(p),37.05(s),36.97(s),36.33(p),31.31(s),31.09(s),30.18(s)。
实施例III：
属于“1类”放射性示踪剂的[18F]标记的化合物0118类似物[18F]5的放射合成。图11示出用于[18F]5的放射合成的2步反应顺序。中间体2-[18F]氟乙基叠氮化物通过4-甲基苯磺酸2-叠氮基乙酯的亲核脂族放射性氟化制备，并通过与乙腈共蒸馏进行纯化。然后，与杯[4]芳烃-炔前体4的铜催化的叠氮化物-炔环加成反应(CuAAC)获得放射性示踪剂[18F]5，将其通过制备型HPLC进行纯化，并配制于二甲基亚砜中。
一般方法。放射合成在定制设计的“Modular-Lab”系统上进行。组成该“Modular-Lab”系统的单个模块商购自Eckert & Ziegler Eurotope GmbH(Berlin,Germany)，并且符合GMP、GLP、GAMP 5和CFR21第11部分的要求。该系统的核心由两个Peltier反应器模块(PRM)构成，所述模块能够将温度控制在-40℃到+150℃。两者均配备有磁力搅拌器、温度和放射性传感器、气动反应器升降器和反应器照相机。反应在来自Alltech(GraceDiscovery Sciences,Deerfield,IL)的3mL硼硅玻璃V-小瓶中进行，所述小瓶配备有来自Eckert & Ziegler的反应器头和EPDM平压密封件。用于传送液体的连接由FEP和PTFE管制成。溶剂使用由流动控制器模块调节的恒定氩气流蒸发。将排出的放射性蒸气在用液氮冷却的铅屏蔽真空阱中冷凝，随后通过活性炭过滤器。液体传送使用真空或氩气的正压力(1.5bar)，或两者进行。用于组装系统的阀模块是两位三通和两位两通电磁阀模块(LVM型SMC阀)、单一活塞模块以及用于气体传送和最终放射性药物配制步骤的活塞歧管模块。半制备型HPLC纯化在SymmetryPrep C18柱(7μm,7.8×300mm,Waters公司，Milford,MA)上进行，所述SymmetryPrep C18柱整合到HPLC模块中，所述模块配备有电驱动的6端口多通道阀、OmronE3X-DA-S流体传感器、制备型样品环管、串联的放射性检测器与WellChrom固定波长检测器K-200(λ＝254nm；Knauer GmbH,Berlin,Germany)，以及两个WellChrom HPLC泵K120(Knauer GmbH)。将整个系统置于热室中，而PLC(可编程逻辑控制器)、冷却单元、冷阱和真空泵都位于热室后面的操作廊中。所有过程都在PC上使用来自Eckert & Ziegler的专用的Modular-Lab软件界面远程控制，它允许简单的设置交互式过程面板、灵活的编程，并且提供符合GMP的批记录，包括温度、活性和UV痕迹。
用于监测反应进程和粗产物的组成以及用于最终示踪剂产物的质量控制的分析型HPLC分析在Agilent 1100系列系统上进行，所述系统具有二元泵以及串联的可变波长UV检测器(预设置到271nm，其为[19F]5的λmax)和Gabi-Star放射性检测器(Raytest GmbH,Straubenhardt,Germany)。将样品注射到Symmetry C18柱(5μm,3.9×150mm,Waters公司，Milford,USA)上，所述柱用在水(A)中的乙腈(B)(两者均包含0.1％TFA)的线性梯度以1mL/min进行洗脱。使用两种不同的梯度来分析中间体2-[18F]氟乙基叠氮化物(梯度I：3min 50％B，然后在7min内线性梯度到75％B，在1min内线性梯度到95％B，然后等度洗脱2min)以及分析最终的[18F]标记的化合物0118类似物和“点击”反应混合物(梯度II：3min 30％B，然后在5min内线性梯度到40％B，等度洗脱2min，在1min内线性梯度到95％B，然后等度洗脱2min)。原料、中间体和目标化合物的放射性和UV-保留时间(tR)如下：4-甲基苯磺酸2-叠氮基乙酯8(梯度1：5.50min；梯度2：12.42min)；2-[18F]氟乙基叠氮化物[18F]6(梯度1：2.87min；梯度2：4.53min)；杯[4]芳烃-炔前体4(梯度2：7.52min)；杯[4]芳烃-氟乙基三唑参比化合物[19F]5(梯度2：6.87min)；放射性示踪剂[18F]5(梯度2：7.23min)。
[18F]带电的QMA柱、[18F]-中间体以及最终产物的放射性在校准的数字电离室(VIK-202型号，Veenstra Instruments,Joure,The Netherlands)中测量。所有试剂(包括无水溶剂)均从Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)和Acros(Geel,Belgium)获得，并且未经进一步纯化即使用。无水乙腈和Kryptofix 222来自Merck(Darmstadt,Germany)。水通过Milli-Q水过滤系统(Millipore,Billerica,MA)进行纯化和去离子(18MΩcm)。用于固相萃取的Sep-PlusLight C8柱从Waters(Milford,MA)购得，用于过滤粗品“点击”反应混合物的注射器式过滤器(GD/X注射器式过滤器，PTFE，0.45μm，具有硼硅酸盐预过滤器)来自Whatman(Kent,UK)。
[18F]5的放射合成：[18F]F-从BV Cyclotron VU(Amsterdam,TheNetherlands)购得。它通过在IBA 18/9回旋加速器中的18O(p,n)18F核反应产生，随后捕获在QMA柱(Waters Sep-Plus Light QMA；碳酸盐形式)上以便运输。到达我们的机构后(在EOB后约1-2个半衰期)，将[18F]F-使用1mL乙腈/水(9/1，v/v)从阴离子交换柱洗脱到3mL V-小瓶中，所述小瓶包含Kryptofix 222(13mg,34μmol)和K2CO3(2mg,14μmol)。将溶液在氩气流(约70mL/min)和减压下在70℃下干燥5min，在100℃下干燥2min，并在110℃下干燥6min(4min升降位置“向上”和2min升降位置“向下”)。为移除残余的水，加入无水乙腈(0.9mL)，并将所述溶液再次在70℃下干燥2min，并在110℃下干燥3min(2min升降位置“向上”和1min升降位置“向下”)。将该共蒸发循环重复一次。
冷却到40℃后，将在乙腈(0.7mL)中的4-甲基苯磺酸2-叠氮基乙酯(5μl)加入K[18F]F-K222残渣中，使其在80℃下反应15min，并将中间体2-[18F]氟乙基叠氮化物在90℃下在恒定氩气流(20mL/min)下共蒸馏到包含在DMSO(500μL)中的杯[4]芳烃-炔前体4(2.6mg,3.0μmol)的预冷却到-30℃的3mL V-小瓶中。10min后，反应器中的集成放射性检测器表明蒸馏完成，并在剂量校准器中测量收集于接收器小瓶中的放射性。2-[18F]氟乙基叠氮化物的衰变校正的分离的放射化学收率为48±4％(n＝2)。上述实验中的馏出物(在接收器小瓶中不具有杯[4]芳烃-炔前体4)的HPLC分析表明，在UV痕迹中不存在4-甲基苯磺酸2-叠氮基乙酯(原料)，并且放射化学纯度>99％。在这些实验中，在乙腈中的2-[18F]氟乙基叠氮化物馏出物的体积为约300-400μL。
然后，向2-[18F]氟乙基叠氮化物和杯[4]芳烃-炔前体4的混合物中加入新鲜制备的由溶解在水(150μL)中的硫酸铜(II)五水合物(2.3mg,9.0μmol)和溶解在0.5M磷酸钠缓冲液pH 6(100μL)中的(+)-L-抗坏血酸钠(17.8mg,90μmol)组成的用于Huisgen环加成反应的试剂混合物。将混合物加热到80℃，持续15min，用被0.1％TFA酸化的水(1.5mL)稀释，取出小份样品并立即在液氮中冷冻以用于稍后的HPLC分析，以测定在“点击”反应中的转化率(98％,n＝2)。使粗品溶液通过Whatman GD/X注射器式过滤器，并经由制备型样品环管加载到C18半制备型HPLC柱(用在水(洗脱液A)中的30％乙腈(洗脱液B)预调节，两者均用0.1％TFA酸化)上。流速在1min内从2mL/min逐步增加到7mL/min，并用30％B持续洗脱3.5min，然后在5min内从30％B线性梯度到40％B，随后用40％B等度洗脱7min。[18F]5的保留时间为9.1min。将产物流份(总体积为约1.5-2mL)转移到包含水(35mL)的盖有隔膜的瓶中。将纯化的放射性示踪剂[18F]5捕获在C8Sep-柱上，用水(9mL)冲洗，用乙醇(1mL)洗脱到3mL V-小瓶中，在80℃下在氩气流中蒸发到干燥，并再溶解在二甲基亚砜中以获得期望的目标浓度，以便随后用于体外和体内研究。[18F]5的衰变校正的总放射化学收率为19.6±2.6％(n＝2)，并且总合成时间约为2h。通过HPLC分析评估的放射化学和化学纯度分别为>99％和>93％(图12)。
实施例IV：
属于“2b类”放射性示踪剂的[18F]标记的化合物0118类似物[18F]14的放射合成。[18F]14基本上遵循与对于实施例III中的[18F]5所述相同的方法，但对于最终示踪剂的制备型HPLC纯化使用25％B到35％B的线性梯度(所有其它参数未改变；[18F]14的保留时间为8.9min)成功地制备。
实施例V：
具有单一平伏甲基(化合物18a)、正丙基(化合物18b)或正戊基(化合物18c)取代基的化合物0118类似物的合成，所述化合物是一类新的具有图13中所示的一般结构的平伏取代的0118类似物的具体实例。用于从四羟基杯[4]芳烃1开始制备这些化合物的5步合成路线在图14中描绘。对于一般方法，参见实施例II。
用于制备25,26,27,28-四甲氧基-2-烷基杯[4]芳烃(15a-c)的一般程序：将25,26,27,28-四甲氧基杯[4]芳烃(9)(2.00g,4.16mmol)在无水THF(100mL)中溶解。将澄清的黄色溶液冷却到-20℃，并经30min逐滴加入正BuLi(11.7mL 1.6M在己烷中的正BuLi，18.7mmol)。将所得血红色溶液搅拌45min。加入烷基碘(37.4mmol)，并将已经变为橙褐色的溶液搅拌1h，同时升温到室温。用饱和KHSO4水溶液(20mL)猝灭并蒸发大部分THF，然后加入水(80mL)，并将产物用二氯甲烷(2×80mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(80mL)洗涤，在MgSO4上干燥，并通过短的硅胶柱过滤，以移除高极性的杂质(TLC上的基线斑点)，然后通过另外的80mL二氯甲烷，并在真空中蒸发。
25,26,27,28-四甲氧基-2-甲基杯[4]芳烃(15a)。用碘甲烷(2.4mL)烷基化获得灰白色固体形式的标题化合物(1.96g,3.96mmol,95％)。1H-NMR(300MHz，用NaI饱和的CD3CN)δ＝7.41(dd,3J＝7.9Hz,4J＝1.5Hz,2H),7.34(d,3J＝7.7Hz,4H),7.31(dd,3J＝7.7Hz,4J＝1.5Hz,2H),6.96(t,3J＝7.7Hz,2H),6.92(t,3J＝7.7Hz,2H),4.88(q,3J＝7.5Hz,1H),4.28(d,2J＝12.5Hz,2H),4.27(d,2J＝12.5Hz,2H),4.14(s,6H),4.12(s,6H),3.60(d,2J＝12.5Hz,3H),1.71(d,3J＝7.5Hz,3H)。HRMS(ESI,m/z)：对于C33H34O4H+的计算值([M-H]+)：495.2530，实测值：495.2553。
25,26,27,28-四甲氧基-2-丙基杯[4]芳烃(15b)。用1-碘丙烷(3.7mL)烷基化获得浅黄色固体形式的标题化合物(1.82g,3.48mmol,84％)。1H-NMR(300MHz，用NaI饱和的CD3CN)δ＝7.40-7.28(m,8H),6.99-6.88(m,4H),4.69(t,3J＝8.1Hz,1H),4.27(d,3J＝12.5Hz,3H),4.14(s,6H),4.12(s,6H),3.60(d,2J＝12.5Hz,2H),3.59(d,2J＝12.5Hz,1H),2.20-2.02(m,2H),1.44-1.24(m,2H),0.99(t,3J＝7.2Hz,3H)。13C-NMR(75MHz，用NaI饱和的CD3CN)δ＝153.89(q),153.79(q),140.00(q),136.41(q),136.37(q),136.16(q),130.29(t),129.89(t),126.99(t),126.79(t),65.68(p),65.56(p),36.88(s),36.04(t),29.92(s),29.77(s),22.60(s),14.60(p)。HRMS(ESI,m/z)：对于C35H38O4H+的计算值([M-H]+)：523.2843，实测值：523.2818。
25,26,27,28-四甲氧基-2-戊基杯[4]芳烃(15c)。用1-碘戊烷(4.9mL)烷基化获得白色固体形式的标题化合物(1.91g,3.47mmol,83％)。1H-NMR(300MHz，用NaI饱和的CD3CN)δ＝7.39-7.28(m,8H),6.99-6.88(m,4H),4.67(t,3J＝8.1Hz,1H),4.27(d,2J＝12.5Hz,3H),4.14(s,6H),4.11(s,6H),3.60(d,2J＝12.5Hz,2H),3.59(d,2J＝12.5Hz,1H),2.20-2.02(m,2H),1.43-1.23(m,6H),0.86(t,3J＝7.2,Hz,3H)。13C-NMR(75MHz，用NaI饱和的CD3CN)δ＝153.87(q),153.79(q),140.00(q),136.40(q),136.35(q),136.15(q),130.28(t),129.89(t),126.97(t),126.78(t),65.66(p),65.55(p),36.20(t),34.51(s),32.46(s),29.91(s),29.75(s),29.08(s),22.97(s),14.26(p)。HRMS(ESI,m/z)：对于C37H42O4H+的计算值([M-H]+)：551.3156，实测值：551.3176。
用于制备25,26,27,28-四羟基-2-烷基杯[4]芳烃(16a-c)的一般程序：将25,26,27,28-四甲氧基-2-烷基杯[4]芳烃(15a-c)(1.3-2.9mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中溶解，并冷却到-78℃。经由注射器逐滴加入1.0M BBr3在二氯甲烷中的溶液(8.5-18.7mL，6.5当量)，并将所得混合物在-78℃下搅拌1h，然后升温到室温。在室温下30min后，将反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)猝灭。分层，并将有机层用水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥，然后使萃取物通过薄层硅胶柱，然后用二氯甲烷(200mL)冲洗，并在真空中蒸发。
25,26,27,28-四羟基-2-甲基杯[4]芳烃(16a)。用1.0M在二氯甲烷中的BBr3(15.3mL,15.3mmol)将25,26,27,28-四甲氧基-2-甲基杯[4]芳烃(15a)(1.16g,2.35mmol)脱甲基获得白色泡沫形式的标题化合物(0.776g,1.77mmol,75％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ＝10.15(s,4H),7.18-6.98(m,8H),6.77(t,3J＝7.5Hz,2H),6.72(t,3J＝7.7Hz,2H),4.74(q,3J＝7.2Hz,1H),4.26(d,2J＝13.9Hz,1H),4.25(d,2J＝13.9Hz,2H),3.53(d,2J＝13.9Hz,3H),1.71(d,3J＝7.2Hz,3H)。HRMS(ESI,m/z)：对于C29H26O4H+的计算值([M-H]+)：439.1904，实测值：439.1895。
25,26,27,28-四羟基-2-丙基杯[4]芳烃(16b)。用1.0M在二氯甲烷中的BBr3(18.7mL,18.7mmol)将25,26,27,28-四甲氧基-2-丙基杯[4]芳烃(15b)(1.50g,2.87mmol)脱甲基获得白色泡沫形式的标题化合物(1.28g,2.74mmol,95％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ＝10.12(s,4H),7.19-6.88(m,8H),6.80-6.64(m,4H),4.53(t,3J＝7.8Hz,1H),4.26(d,2J＝13.9Hz,1H),4.25(d,2J＝13.8Hz,2H),3.53(d,2J＝13.9Hz,3H),2.22-2.05(m,2H),1.42-1.23(m,2H),0.95(t,3J＝7.3Hz,3H)。HRMS(ESI,m/z)：对于C31H30O4H+的计算值([M-H]+)：467.2217，实测值：467.2214。
25,26,27,28-四羟基-2-戊基杯[4]芳烃(16c)。用1.0M在二氯甲烷中的BBr3(8.5mL,8.5mmol)将25,26,27,28-四甲氧基-2-戊基杯[4]芳烃(15c)(720mg,1.31mmol)脱甲基获得白色泡沫形式的标题化合物(594mg,1.20mmol,92％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ＝10.11(s,4H),7.15-6.95(m,8H),6.80-6.65(m,4H),4.49(t,3J＝7.7Hz,1H),4.26(d,2J＝13.9Hz,1H),4.25(d,2J＝13.9Hz,2H),3.53(d,2J＝13.9Hz,3H),2.22-2.08(m,2H),1.40-1.25(m,6H),0.92-0.83(m,3H)。HRMS(ESI,m/z)：对于C33H34O4H+的计算值([M-H]+)：495.2530，实测值：495.2508。
用于制备25,26,27,28-四[(乙氧基羰基)甲氧基]-2-烷基杯[4]芳烃(17a-c)的一般程序：将25,26,27,28-四羟基-2-烷基杯[4]芳烃(16a-c)(0.49-1.61mmol)在干燥乙腈(15mL)中溶解，然后加入微细粉末状无水Na2CO3(4.9-16.1mmol，约10当量)。将所得悬浮液在30℃下搅拌1h，加入溴乙酸乙酯(4.9-16.1mmol，10当量)，并将反应混合物回流20h。将溶剂在真空中蒸发，并将残渣在二氯甲烷(30mL)与水(30mL)之间分配。将水层用二氯甲烷(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，并在真空中蒸发以获得粗产物，将其通过硅胶柱色谱使用在庚烷中的15-30％乙酸乙酯梯度进行纯化，获得纯的目标化合物。
25,26,27,28-四[(乙氧基羰基)甲氧基]-2-甲基杯[4]芳烃(17a)。前体和试剂：25,26,27,28-四羟基-2-甲基杯[4]芳烃(16a)(367mg,0.84mmol)；Na2CO3(887mg,8.4mmol)；溴乙酸乙酯(0.93mL,8.4mmol)。粗收率：黄色油(536mg,0.68mmol,81％)。硅胶柱色谱法后的收率：白色固体(155mg,0.20mmol,24％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ＝6.68-6.57(m,12H),5.25(q,3J＝7.2Hz,1H),4.91(d,2J＝13.5Hz,1H),4.83(d,2J＝13.7Hz,2H),4.76-4.72(m,8H),4.22(q,3J＝7.2Hz,4H),4.21(q,3J＝7.2Hz,4H),3.23(d,2J＝13.7Hz,3H),1.54(d,3J＝7.2Hz,3H),1.30(t,3J＝7.2Hz,6H),1.29(t,3J＝7.2Hz,6H)。13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ＝170.19(q),170.07(q),155.86(q),155.53(q),139.57(q),134.85(q),134.56(q),134.23(q),128.49(t),128.43(t),125.03(t),122.95(t),122.82(t),71.52(s),71.31(s),60.54(s),60.48(s),31.51(s),31.44(s),30.97(t),20.45(p),14.21(p)。HRMS(ESI,m/z)：对于C45H50O12H+的计算值([M-H]+)：783.3375，实测值：783.3378。
25,26,27,28-四[(乙氧基羰基)甲氧基]-2-丙基杯[4]芳烃(17b)。前体和试剂：25,26,27,28-四羟基-2-丙基杯[4]芳烃(16b)(228mg,0.49mmol)；Na2CO3(518mg,4.9mmol)；溴乙酸乙酯(0.54mL,4.9mmol)。粗收率：黄色油(373mg,0.46mmol,94％)。硅胶柱色谱法后的收率：白色固体(122mg,0.15mmol,31％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ＝6.67-6.55(m,12H),5.02(t,3J＝7.7Hz,1H),4.89(d,2J＝13.5Hz,2H),4.86(d,2J＝13.7Hz,1H),4.85-4.68(m,8H),4.23(q,3J＝7.2Hz,4H),4.20(q,3J＝7.2Hz,4H),3.24(d,2J＝13.7Hz,1H),3.22(d,2J＝13.5Hz,2H),1.88(q,3J＝7.3Hz,2H),1.48(sext,3J＝7.3Hz,2H),1.30(t,3J＝7.2Hz,6H),1.28(t,3J＝7.2Hz,6H),0.98(t,3J＝7.3Hz,3H)。13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ＝170.24(q),169.97(q),155.93(q),155.73(q),138.22(q),134.75(q),134.61(q),134.50(q),128.48(t),128.43(t),128.31(t),125.29(t),122.94(t),122.77(t),71.50(s),71.15(s),60.49(s),60.44(s),36.63(s),36.39(t),31.69(s),31.39(s),21.47(s),14.48(p),14.24(p),14.19(p)。HRMS(ESI,m/z)：对于C47H54O12H+的计算值([M-H]+)：811.3688，实测值：811.3675。
25,26,27,28-四[(乙氧基羰基)甲氧基]-2-戊基杯[4]芳烃(17c)。前体和试剂：25,26,27,28-四羟基-2-戊基杯[4]芳烃(16c)(500mg,1.01mmol)；Na2CO3(1.07g,10.1mmol)；溴乙酸乙酯(1.12mL,10.1mmol)。粗收率：黄色油(472mg,0.56mmol,56％)。硅胶柱色谱法后的收率：白色固体(138mg,0.16mmol,16％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ＝6.70-6.55(m,12H),4.99(t,3J＝7.7Hz,1H),4.90(d,2J＝13.5Hz,2H),4.85(d,2J＝13.8Hz,1H),4.85-4.68(m,8H),4.23(q,3J＝7.2Hz,4H),4.19(q,3J＝7.2Hz,4H),3.24(d,2J＝13.8Hz,1H),3.22(d,2J＝13.5Hz,2H),1.88(q,3J＝7.3Hz,2H),1.51-1.38(m,2H),1.38-1.26(m,4H),1.30(t,3J＝7.2Hz,6H),1.28(t,3J＝7.2Hz,6H),0.88(t,3J＝7.1Hz,3H)。13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ＝170.27(q),169.98(q),155.96(q),155.73(q),138.20(q),134.72(q),134.63(q),134.54(q),128.56(t),128.48(t),128.43(t),128.29(t),125.29(t),122.95(t),122.77(t),71.52(s),71.14(s),60.50(s),60.45(s),36.66(t),34.33(s),32.29(s),31.69(s),31.39(s),28.04(s),22.63(s),14.24(p),14.20(p),14.10(p)。HRMS(ESI,m/z)：对于C49H58O12Na+的计算值([M-Na]+)：861.3820，实测值：861.3856。
用于制备25,26,27,28-四-N-(N,N-二甲基-2-氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基-2-烷基杯[4]芳烃(18a-c)的一般程序：将25,26,27,28-四[(乙氧基羰基)甲氧基]-2-烷基杯[4]芳烃(17a-c)(0.22-0.60mmol)在N,N-二甲基乙二胺(10mL)中的溶液在50℃下搅拌48hr。在减压下蒸发过量的N,N-二甲基乙二胺，并将所得晶体与乙醚(第一次10mL，然后5mL)一起研磨两次，并在真空中干燥。然后，将粗产物在0.2M HCl水溶液中溶解，并通过制备型HPLC进行纯化(参见一般方法)。将包含产物的流份集中，在旋转蒸发器上蒸发以移除乙腈，并冻干，获得纯产物的TFA盐。为获得游离四胺，将所述盐在饱和NaHCO3水溶液(30mL)中溶解，并用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，并在真空中蒸发。
25,26,27,28-四-N-(N,N-二甲基-2-氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基-2-甲基杯[4]芳烃(18a)。前体：25,26,27,28-四[(乙氧基羰基)甲氧基]-2-甲基杯[4]芳烃(17a)(176mg,224μmol)。粗收率：灰白色固体(170mg,179μmol,80％)。制备型HPLC：tR(产物)＝8.3-10.8min(宽峰)。制备型HPLC后的收率(TFA-盐)：白色固体(107mg,76μmol,34％)。萃取后的收率(游离四胺)：白色固体(53mg,56μmol,25％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.75(bs,2H),7.61(bs,2H),6.70-6.50(m,12H),4.99(q,3J＝7.2Hz,1H),4.63(d,3J＝14.1Hz,2H),4.53-4.32(m,9H),3.53-3.35(m,8H),3.27(d,2J＝14.1Hz,2H),3.23(d,2J＝12.8Hz,1H),2.50-2.41(m,8H),2.20(bs,24H),1.49(d,3J＝7.2Hz,3H)。13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ＝169.55(q),169.53(q),155.75(q),155.66(q),139.48(q),134.43(q),134.15(q),133.83(q),128.88(t),128.82(t),128.76(t),125.37(t),123.29(t),123.22(t),74.36(s),74.09(s),58.15(s),58.13(s),45.36(p),45.34(p),37.14(s),37.09(s),31.45(t),31.21(s),31.09(s),20.31(p)。HRMS(ESI,m/z)：对于C53H74N8O8H+的计算值([M-H]+)：951.5702，实测值：951.5727。
25,26,27,28-四-N-(N,N-二甲基-2-氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基-2-丙基杯[4]芳烃(18b)。前体：25,26,27,28-四[(乙氧基羰基)甲氧基]-2-丙基杯[4]芳烃(17b)(486mg,599μmol)。粗收率：灰白色固体(584mg,596μmol,99％)。制备型HPLC：tR(产物)＝10.8-12.3min。制备型HPLC后的收率(TFA-盐)：白色固体(343mg,239μmol,40％)。萃取后的收率(游离四胺)：白色固体(158mg,161μmol,27％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.77(bs,2H),7.64(bs,2H),7.71-6.50(m,12H),4.88(t,3J＝7.7Hz,1H),4.64(d,2J＝14.1Hz,2H),4.57-4.32(m,9H),3.52-3.36(m,8H),3.28(d,2J＝14.1Hz,2H),3.22(d,2J＝14.1Hz,1H),2.50-2.41(m,8H),2.21(s,12H),2.20(s,12H),1.91-1.77(m,2H),1.46(sext,3J＝7.2Hz,2H),0.97(t,3J＝7.2Hz,3H)。13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ＝169.55(q),169.52(q),155.95(q),155.62(q),138.27(q),134.51(q),133.95(q),133.80(q),128.89(t),128.79(t),128.68(t),125.74(t),123.19(t),74.22(s),74.01(s),58.13(s),45.33(p),37.12(s),37.06(s),36.90(t),36.45(s),31.33(s),31.15(s),21.60(s),14.46(p)。HRMS(ESI,m/z)：对于C55H78N8O8H+的计算值([M-H]+)：979.6015，实测值：979.6026。
25,26,27,28-四-N-(N,N-二甲基-2-氨基乙基)氨基甲酰基甲氧基-2-戊基杯[4]芳烃(18c)。前体：25,26,27,28-四[(乙氧基羰基)甲氧基]-2-戊基杯[4]芳烃(17c)(268mg,319μmol)。粗收率：灰白色固体(313mg,311μmol,97％)。制备型HPLC：tR(产物)＝12.8-14.0min。制备型HPLC后的收率(TFA-盐)：白色固体(177mg,121μmol,38％)。萃取后的收率(游离四胺)：白色固体(110mg,109μmol,34％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.77(bs,2H),7.63(bs,2H),6.70-6.48(m,12H),4.87(t,3J＝7.5Hz,1H),4.65(d,2J＝14.1Hz,2H),4.56-4.30(m,9H),3.52-3.37(m,8H),3.28(d,2J＝14.1Hz,2H),3.22(d,2J＝14.1Hz,1H),2.52-2.40(m,8H),2.22(s,12H),2.21(s,12H),1.91-1.77(m,2H),1.51-1.36(m,2H),1.36-1.23(m,4H),0.88(t,3J＝7.1Hz,3H)。13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ＝169.55(q),169.50(q),155.97(q),155.61(q),138.30(q),134.51(q),133.94(q),133.80(q),128.88(t),128.79(t),128.68(t),125.72(t),123.21(t),123.18(t),74.24(s),74.00(s),58.14(s),45.33(p),45.31(p),37.24(t),37.14(s),37.05(s),34.26(s),32.30(s),31.34(s),31.14(s),28.35(s),22.73(s),14.15(p)。HRMS(ESI,m/z)：对于C57H82N8O8H+的计算值([M-H]+)：1007.6328，实测值：1007.6350。
实施例VI：
下边缘取代的0118类似物(化合物4、化合物5)以及平伏取代的0118类似物(化合物13、化合物14、化合物18a、化合物18b、化合物18c)的抗血管发生活性的评价。图15示出使用[3H]胸苷掺入测定法作为读出(Dings等人，J Natl Cancer Inst 2006,98(13),932-936)，这些新型0118类似物对MA148人卵巢癌细胞的增殖的抑制效果。简单地说，图15表明，所有平伏取代的0118类似物都比母体化合物0118更有效地抑制MA148细胞增殖。特比地，化合物13、化合物14和化合物18b似乎比0118更有效至少三倍，在0.5μM的浓度下导致细胞增殖的大于70％抑制。此外，下边缘取代的类似物化合物5似乎也是MA148细胞增殖的更有效的抑制剂，而化合物4至少等效。
已经参考优选实施方案对本发明进行描述。在阅读和理解前面的详细描述后，他人可想到修改和改变。本发明意欲解释为包括所有此类修改和改变，只要它们在所附权利要求或其等同物的范围之内。
Claims (45)
1.用于测定化合物0118是否为患者的候选治疗的方法，其包括：
经由处理器处理患有癌症的患者的所关注的组织的图像数据，以测定化合物0118的放射性标记类似物是否存在于所述图像数据中表示的所述所关注的组织中；以及
响应于测定化合物0118的所述放射性标记类似物以预定量存在于所述图像数据中表示的所述所关注的组织中，产生表明化合物0118是所述患者的候选治疗的信号，
其中化合物0118的所述放射性标记类似物在所述所关注的组织中的存在表明具有半乳凝素-1分子靶标的癌症亚型的存在，所述亚型是可用化合物0118治疗的亚型。
2.权利要求1的方法，其还包括：
在视觉上呈现所述图像数据和表明化合物0118是所述患者的候选治疗的通知。
3.权利要求1-2中任一项的方法，其中响应于测定化合物0118的所述放射性标记类似物未以所述预定量存在于所述图像数据中表示的所述所关注的组织中，所述信号表明化合物0118不是候选治疗。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其还包括：
基于来自在权利要求1的所有动作之前进行的对所述患者的初始扫描的图像数据测定所述患者患有癌症。
5.权利要求4的方法，其中所述初始扫描包括基于[18F]氟脱氧葡萄糖、[18F]氟化物、[18F]脱氧氟胸苷、[18F]氟米索硝唑、[11C]胆碱或[11C]甲硫氨酸的PET扫描中的一种或多种。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其还包括：
处理在用化合物0118治疗至少一次后进行的后续扫描的图像数据，以测定化合物0118的所述放射性标记类似物是否存在于所述图像数据中表示的所述所关注的组织中；以及
响应于表明化合物0118的所述放射性标记类似物未以所述预定量存在于所述图像数据中表示的所述所关注的组织中的所述后续扫描的图像数据，产生并呈现建议停止用化合物0118治疗的建议信号。
7.权利要求6的方法，其还包括：
基于来自所述所关注的组织的第二后续扫描的图像数据测定所述所关注的组织中不存在所述癌症；以及
产生并呈现表明所述癌症不再存在于所述所关注的组织中的通知。
8.权利要求6的方法，其还包括：
基于所述所关注的组织的第二后续扫描测定所述所关注的组织中存在所述癌症；以及
产生并呈现表明化合物0118不再有效治疗所述癌症的通知。
9.权利要求1-5中任一项的方法，其还包括：
处理在用化合物0118治疗至少一次后所述患者的后续扫描的图像数据，以测定化合物0118的所述放射性标记类似物是否存在于所述图像数据中表示的所述所关注的组织中；以及
响应于表明化合物0118的所述放射性标记类似物以所述预定量存在于所述图像数据中表示的所述所关注的组织中的所述后续扫描的图像数据，产生并呈现建议继续用化合物0118治疗的建议信号。
10.权利要求9的方法，其还包括：
比较所述扫描的图像数据和所述后续扫描的图像数据；
基于所述比较测定所述癌症的几何变化；以及
呈现表明所述几何变化的通知。
11.用于监测用化合物0118的癌症治疗的方法，其包括：
处理在用化合物0118治疗至少一次后进行的治疗扫描的图像数据，以测定化合物0118的放射性标记类似物是否存在于所述图像数据中表示的所关注的组织中，其中化合物0118的所述放射性标记类似物在所述所关注的组织中的存在表明具有半乳凝素-1分子靶标的癌症亚型的存在，所述亚型是可用化合物0118治疗的亚型；以及
响应于表明化合物0118的所述放射性标记类似物以预定量存在于所述图像数据中表示的所述所关注的组织中的所述治疗扫描的图像数据，产生并呈现建议继续用化合物0118治疗的第一建议信号。
12.权利要求11的方法，其还包括：
比较所述治疗扫描的图像数据和之前扫描的图像数据；
基于所述比较测定所述癌症的几何变化；以及
呈现表明所述几何变化的通知。
13.权利要求11-12中任一项的方法，其还包括：
响应于表明化合物0118的所述放射性标记类似物未以所述预定量存在于所述图像数据中表示的所述所关注的组织中的所述治疗扫描的图像数据，产生并呈现建议停止用化合物0118治疗的第二建议信号。
14.权利要求13的方法，其还包括：
基于对所述所关注的组织的后续扫描测定所述所关注的组织中不存在所述癌症；以及
产生并呈现表明所述癌症不再存在于所述所关注的组织中的通知。
15.权利要求13的方法，其还包括：
基于所述所关注的组织的后续扫描测定所述所关注的组织中存在所述癌症；以及
产生并呈现表明化合物0118不再有效治疗所述癌症的通知。
16.权利要求11-15中任一项的方法，其还包括：
基于来自在权利要求11的所有所述动作之前进行的初始扫描的图像数据测定所述患者患有癌症。
17.权利要求16的方法，其中所述初始扫描包括基于[18F]氟脱氧葡萄糖、[18F]氟化物、[18F]脱氧氟胸苷、[18F]氟米索硝唑、[11C]胆碱或[11C]甲硫氨酸的扫描中的一种或多种。
18.权利要求16-17中任一项的方法，其还包括：
处理所述所关注的组织的治疗前扫描的图像数据，以测定化合物0118的所述放射性标记类似物是否存在于所述图像数据中表示的所述所关注的组织中；以及
响应于测定化合物0118的所述放射性标记类似物以预定量存在于所述图像数据中表示的所述所关注的组织中，产生表明化合物0118是所述患者的候选治疗的第一信号。
19.权利要求18的方法，其还包括：
响应于测定化合物0118的所述放射性标记类似物未以所述预定量存在于所述图像数据中表示的所述所关注的组织中，产生表明化合物0118不是所述患者的候选治疗的第二信号。
20.计算系统(132)，其包含：
放射性示踪剂鉴定器(138)，其处理PET或SPECT图像数据中的至少一种，并鉴定在所述图像数据中表示的患者的所关注的组织中存在或不存在预定量的化合物0118的放射性标记类似物；以及
建议器(140)，其响应于所述放射性示踪剂鉴定器鉴定在所述图像数据中表示的患者的所关注的组织中存在所述预定量的化合物0118的放射性标记类似物，产生并在视觉上呈现表明化合物0118是所述患者的候选治疗的第一建议。
21.权利要求20的计算系统，其中响应于所述放射性示踪剂鉴定器鉴定在所述图像数据中表示的患者的所关注的组织中不存在所述预定量的化合物0118的放射性标记类似物，所述建议器产生并在视觉上呈现表明化合物0118不是所述患者的候选治疗的第二建议。
22.权利要求20-21中任一项的计算系统，其中所述放射性示踪剂鉴定器在用化合物0118治疗所述患者之前鉴定所述预定量的化合物0118的所述放射性标记类似物的存在。
23.权利要求20-22中任一项的计算系统，其中所述放射性示踪剂鉴定器在用化合物0118治疗所述患者期间鉴定存在或不存在所述预定量的化合物0118的所述放射性标记类似物。
24.权利要求23的计算系统，其中响应于所述放射性示踪剂鉴定器在用化合物0118治疗所述患者期间鉴定存在所述预定量的化合物0118的所述放射性标记类似物，所述建议器建议继续用化合物0118治疗。
25.权利要求23的计算系统，其中响应于所述放射性示踪剂鉴定器在用化合物0118治疗所述患者期间鉴定不存在所述预定量的化合物0118的所述放射性标记类似物，所述建议器建议中断用化合物0118治疗。
26.权利要求20-25中任一项的计算系统，其中所述放射性示踪剂鉴定器鉴定所述图像数据中表示的患者的所述所关注的组织中化合物0118的所述放射性标记类似物的量、浓度或分布中的至少一种，并在视觉上呈现所鉴定的所述量、所述浓度或所述分布中的至少一种。
27.权利要求20-26中任一项的计算系统，其中化合物0118的所述放射性标记类似物在所述所关注的组织中的存在表明具有半乳凝素-1分子靶标的癌症的存在，所述癌症是可用化合物0118治疗的癌症。
28.放射性示踪剂，其包含：
化合物0118的类似物；以及
放射性标记。
29.权利要求28的放射性示踪剂，其中所述放射性示踪剂是治疗性的。
30.化合物0118的放射性标记类似物，其包含：
中心杯[4]芳烃核心；以及
在所述杯[4]芳烃的上边缘的疏水性取代基，
其中所述取代基是可通过放射性卤素脱甲锡烷基化从相应的三丁基甲锡烷基前体获得的放射性碘化或放射性溴化衍生物中的一种。
31.化合物0118的放射性标记类似物，其包含：
中心杯[4]芳烃核心；以及
在下边缘的亲水性取代基，
其中所述取代基是放射性标记。
32.权利要求31的化合物0118的放射性标记类似物，其中所述放射性标记包含[18F]氟烷基三唑部分。
33.式I的化合物0118的放射性标记类似物：
其包含：
中心杯[4]芳烃核心；以及
在所述杯[4]芳烃核心的亚甲基桥上处于平伏位置的取代基R。
34.权利要求33的化合物0118的放射性标记类似物，其中所述取代基R选自[18F]氟烷基链或[18F]氟烷基三唑部分。
35.式I的化合物0118的非放射性类似物：
其包含：
中心杯[4]芳烃核心；以及
在所述杯[4]芳烃核心的亚甲基桥上处于平伏位置的取代基R。
36.权利要求35的化合物0118的放射性标记类似物，其中所述取代基R是线性或支化的烷基、炔基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基、硫烷氧基、环烷基烷氧基或杂环烷基烷氧基。
37.权利要求36的化合物0118的放射性标记类似物，其中基团R包含卤素、羟基、巯基、酰胺、酯、(聚)醚、膦酸酯、磺酸酯和/或杂芳基。
38.大分子结构，其包含两个或更多个式I的化合物0118的非放射性类似物的拴系部分：
其中单个杯[4]芳烃亚基经由从所述杯[4]芳烃核心的亚甲基桥上的平伏取代基R延伸的连接基彼此连接。
39.权利要求38的大分子结构，其中所述连接基由可变链长的支化和/或直链聚乙烯(PEG)链组成，所述可变链长的支化和/或直链聚乙烯(PEG)链又可以连接到树枝状核心结构和/或合适的生物相容性聚合物。
40.权利要求38和39的大分子结构，其中所述连接基和/或聚合物载体由允许控制释放治疗活性的改性化合物0118实体的生物降解性材料制成，所述材料包含式I的单体化合物0118类似物以及权利要求35、38和39的治疗活性的二聚和多聚结构。
41.权利要求33-40的化合物0118的非放射性和放射性标记类似物，其中应用是治疗性的。
42.权利要求41的类似物，其中所述类似物包括化合物0118的所述类似物的非放射性类似物。
43.抑制患者中的血管发生的治疗方法，其包括给药治疗有效量的权利要求41和44的化合物0118的类似物以及该类似物的制剂。
44.权利要求43的治疗方法，其中治疗应用是抑制患者中的肿瘤发生。
45.权利要求44的治疗方法，其中在患者中的所述治疗应用是抑制糖尿病性视网膜病变、抑制新生血管性青光眼、抑制类风湿性关节炎、抑制再狭窄和抑制糖尿病性视网膜病变。
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