CN1045203C - S-烷基取代的高半胱氨酸亚磺酰亚胺的制备方法 - Google Patents

S-烷基取代的高半胱氨酸亚磺酰亚胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(Ⅰ)化合物的制备方法，
取代基R同说明书中的定义。
本发明采用丙烯醛为起始原料，一步反应不需分离中间体，再经氨化的产品，得率60%左右。

Description

S-烷基取代的高半胱氨酸亚磺酰亚胺的制备方法
本发明涉及S-烷基取代的高半胱氨酸亚磺酰亚胺的新的制备方法。
肿瘤增敏药物是一类增加临床上肿瘤放疗或化疗效应的新型药物。国外的研究工作起始于六十年代关于烷基亚磺酰亚胺的制备方法国外也有报道，文献：Hayashik:Chen pharmacol Bull 1960；8(3)：177.报道采用下列合成路线进行制备：
1．以β-烷磺基乙醇为原料，通过溴化、烃化、水解成烷基硫代丁氨酸后再氨化反应而得。
此方法需四步反应完成，其中溴化反应所用试剂PBr3来源困难，价格贵，反应要求条件高。
2．文献：Kolenbrander HM:Can J Chem 1969,47:3271报道
以高半胱氨酸为原料，经多步反应得产品
Figure C9611642400051
Figure C9611642400052
此方法步骤繁多，原料高半胱氨酸价格昂贵，来源困难，反应中用甲醇钠及碘代烷，为危险性原料，不仅价贵，也增加了反应操作中的危险度。
本发明的目的是提供一种简便易行的烷基亚磺酰亚胺的制备方法。
本发明涉及通式(Ⅰ)化合物的制备方法：
Figure C9611642400053
其中R代表烷基。
该方法包括：
(1)丙烯醛+烷基硫醇：→烷基硫代丙醛(Ⅰ)
(3)Ⅱ+NaN3→S-烷基取代的高半胱氨酸亚磺酰亚胺(产物)
式Ⅰ化合物中的取代基R可以是直链或支链烷基，优选C1～C10烷基，例如：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。更优选的取代基R是C1～C4烷基，例如：甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基。最优选的取代基R是正丁基。
本方法采用原料丙烯醛与烷基硫醇预反应，反应一般在0～60℃，更优选在5℃～35℃的温度进行。
本方法将反应物直接加入含碳酸铵(或碳酸氢铵)的醇溶液中，与氰化钠反应后再与氢氧化钠回流，其反应过程连续进行，不需要分离中间体后再反应。其反应与回流的温度优选在80℃～105℃温度下进行，时间以16～24小时为最佳。
本反应中烷基硫代丁氨酸为固体，其与叠氮钠反应优选在0℃～70℃温度进行，选择在含少量浓硫酸的氯仿溶液中进行。
本反应所采用原料的投料比例为：
原    料               摩尔比
烷基硫醇                 1
丙烯醛                1.2～2.0
碳酸铵(或碳酸氢铵)    1.5～2.5
氰化钠                0.4～1.0
叠氮钠                0.5～1.0
根据本发明方法，可制备下列化合物：
R基           分子式                             熔点(℃)甲基                 212～214乙基        
Figure C9611642400071
       197～199丙基                210～211丁基                215～217戊基              224～226己基        
Figure C9611642400075
       223～225庚基        
Figure C9611642400076
       221～222辛基        
Figure C9611642400077
       226～228壬基        
Figure C9611642400078
       230～232癸基               大于300这些化合物的元素分析(C，H，N)实验值与理论值偏差均小于0.3％，红外光谱
Figure C9611642400082
3300(=NH)；1660，1520(-NH+ 3)；1580，1420(=C-O)；1020(-S=O)；690(C-S-C)，其中C4化合物，即丁胱亚磺酰亚胺具有肿瘤放射增敏及化学增敏活性，可作为肿瘤增敏药物用于临床。
本发明用下列实施例更详细地说明：实施例1：(1)16.38克甲硫醇与19.3克丙烯醛在30～35℃温度反应2小时，升温反应1小时后将上述反应物加入含40克碳酸钠的醇溶液内，加9.3克氰化钠回流24小时。(2)反应完毕加氢氧化钠溶液回流后，酸化得甲硫代丁氨酸，溶点217～219℃(分解)，元素分析：计算值(％)：C 40.27；H 7.38；N 9.39，实验值(％)：C 40.40；H 7.50；N 9.20，(3)2.26克甲硫代丁氨酸加入含少量浓硫酸的氯仿溶液中，分次加入4.6克叠氮钠，回流，反应结束后水提取、纯化即得产品甲基亚磺酰亚胺。溶点212～214℃(分解)，得率65.4％，元素分析：计算值(％)：C 33.33； H 6.66；N 15.55；实验值(％)：C 33.20；H 6.70；N 15.35。实施例2：(1)1.0mol正丁硫醇与1.2mol丙烯醛于30～35℃反应2小时，升温反应1小时后将上述反应物加入含1.5mol碳酸氢钠的醇溶液中，加0.55mol 氰化钠反应回流18小时，(2)反应完毕加氢氧化钠溶液回流后，酸化即得丁基硫代丁氨酸，溶点217～219℃(分解)，元素分析：计算值(％)：C 50.23；H 8.96；N 7.32；实验值(％)：C 50.35；H 8.68；N 7.33，(3)0.1mol丁基硫代丁氨酸加入含少量浓硫酸的氯仿溶液中，分次加入0.5mol固体叠氮钠，回流，反应结束后水提取、纯化即得产品丁胱亚磺酰亚胺。溶点215～217℃(分解)，得率60.7％，元素分析：计算值(％)：C 43.52 ；H 8.03；N 12.81；实验值(％)：C 43.52；H 8.03；N 12.81,HNMR(D2O溶剂)显示如下结果：8ppm,3.9(1H),t；3.4(4H),m；2.3(2H),m；1.7-0.9(7H),m。实施例3：(1)49.8克辛基硫醇与19.3克丙烯醛在30～35℃反应2小时，升温反应1小时后将上述反应物加入含40克碳酸氢钠的醇溶液中，加9.3克氰化钠反应回流18小时。(2)反应完毕，加氢氧化钠溶液回流后，酸化得辛基硫代丁氨酸，溶点215～217℃(分解)，元素分析：计算值(％)：C 58.06；H 10.48；N 5.64；实验值(％)：C 58.50；H 10.70；N 5.36。(3)3.76克辛基硫代丁氨酸加入含少量浓硫酸的氯仿溶液中，分次加入4.6克叠氮钠回流，反应结束后水提取、纯化即得辛基亚磺酰亚胺，溶点226～228℃(分解)，得率56.4％，元素分析：计算值(％)：C 51.80；H 9.35；N 10.07；实验值(％)：C 51.62；H 9.40；N 10.10。

Claims (8)

1．制备通式(Ⅰ)化合物的方法
Figure C9611642400021
其中R代表C1-C10烷基该方法包括下列步骤：
(1)丙烯醛加烷基硫醇在0℃～60℃条件下反应生成烷基硫代
   丙醛。
(2)烷基硫代丙醛加入含碳酸铵或碳酸氢铵的醇溶液中，与氰
   化钠反应后再与氢氧化钠回流，生成烷基硫代丁氨酸，反
   应与回流的温度为80℃～105℃，时间为16～24小时。
(3)烷基硫代丁氨酸在含少量浓硫酸的氯仿溶液中与叠氮钠在
   0℃～70℃条件下反应，得产品S-烷基取代的高半胱氨酸
   亚磺酰亚胺。
上述反应所用原料的投料比例为：
  原料               摩尔比
烷基硫醇               1
丙烯醛              1.2～2.0
碳酸铵或碳酸氢铵    1.5～2.5
氰化钠              0.4～1.0
叠氮钠              0.5～1.0
2．根据权利要求1的方法，其特征在于其中取代基R可以是直链或支链烷基。
3．根据权利要求1或2的方法，其特征在于其中取代基R是C1-C4烷基。
4．根据权利要求1或2的方法，其特征在于其中取代基R是C4烷基。
5．根据权利要求1的方法，其特征在于丙烯醛与烷基硫醇的反应温度是5℃～35℃。
6．根据权利要求1的方法，其特征在于其中步骤(2)中的反应过程连续进行，不需要分离中间体后再反应。
7．根据权利要求1的方法，其特征在于烷基硫代丁氨酸为固体。
8．根据权利要求1的方法，其特征在于烷基硫代丁氨酸与叠氮钠的反应温度为50℃～60℃。
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