CN104519880A - 营养产品 - Google Patents
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Abstract
本发明通常涉及用于治疗与线粒体功能障碍相关的障碍、包括癫痫的饮食疗法领域。
Description
发明领域
本发明通常涉及用于治疗与线粒体功能障碍相关的障碍、包括癫痫的饮食疗法领域。
发明背景
癫痫涵盖了范围广泛的以癫痫发作为特征的神经性障碍。癫痫发作源于许多方面的异常神经活动和表现，包括惊厥和意识丧失。在许多情况下，癫痫可以通过使用抗惊厥药物进行管理。然而，对于一定比例的癫痫患者而言，用常规的药物治疗可能对癫痫发作的影响最小。尽管手术是治疗患有某些癫痫发作患者的一种选择，但是对于许多个体来说，可以通过侵入较少的生酮饮食实现成功管理。
生酮饮食具有高脂肪和低碳水化合物含量，以及足够的蛋白质用于生长和修复；维生素和矿物质水平通常不足，可能需要将其作为补充剂提供。生酮饮食的功能是迫使身体代谢脂肪而不是碳水化合物作为其能量来源。在低碳水化合物饮食的条件下，脂肪在肝脏被分解成脂肪酸和酮体，并且这些化合物在进一步的代谢途径被利用，产生三磷酸腺苷(ATP)作为化学能量来源。
研究表明，生酮饮食在治疗儿童和成人的顽固性癫痫中有明显的益处。短期试验已经表明，那些研究中大约有一半在6个月后至少减少50％的癫痫发作，并且有近三分之一达到至少减少90％。在某些情况下，生酮饮食对于降低开出的抗癫痫药物的水平是足够有效的，并且能改善生活质量。
生酮饮食必须被严格控制，以确保有效地预防癫痫发作，同时保持足够的营养价值。在医疗监督下基于个例对饮食进行开发和优化，并且所有的食物都必须经仔细的测定和制备。饮食偏差可能会导致患者在短时间内再次经历新的癫痫发作。
虽然生酮饮食是明显有效的，但是它对于儿童和成人难以管理。目前关于生酮饮食的方法是非常严格的，这可能会导致顺应性差，特别是成人。此外，这样的饮食会导致许多副作用(包括消化系统问题、血清脂质水平增加、嗜睡、生长缓慢和骨折风险增加)，并且完全不适合于某些患者。生酮饮食中活性组分的确定是抑制癫痫发作的主要原因，因此能够极大地简化治疗，并且改善明显数量的癫痫患者的生活质量。
没有人知道饮食是如何工作的。在机体内发生了影响大脑化学的代谢改变。有一种理论将饮食的抗癫痫发作作用归因于生酮饮食会产生酮。酮是脂肪分解的产物。机体正常情况下燃烧葡萄糖作为能量。机体可以使用这些酮作为能量来源代替葡萄糖。
尽管对于生酮饮食有效性的生化基础尚不清楚，但是许多研究已强调了与线粒体功能的改变以及增加的线粒体生源说有关[Bough,K.J.等人，Ann.Neurol.60,223-235(2006)]。
线粒体是存在于体内几乎所有细胞的细胞器。它们在许多细胞过程中起关键作用，最显著的是能量代谢。能量供给通过电子传递链(ETC)的整合功能实现，其接收来自关键代谢途径的还原等同物，例如三羧酸(TCA)循环和脂肪酸β-氧化。
受损的线粒体功能可能源自细胞核和线粒体DNA的遗传性或获得性突变，并且还可能是由于暴露于环境因素引起。线粒体功能障碍与广泛的临床病症相关，其通常会影响具有高能量要求的器官，例如肌肉、肝、肾和脑。脑中缺乏ATP形式的能量会导致神经性损伤，其可能包括癫痫发作。事实上，线粒体功能障碍已经与某些遗传和获得性癫痫相关联，虽然它也与许多其它疾病状态有关，包括糖尿病、痴呆包括阿尔茨海默病和帕金森病。
因此，生酮饮食的作用、线粒体功能的增加和生源说，以及癫痫发作的缓解之间存在多个直接联系。由于生酮饮食的实施存在许多挑战，靶向于相同生物机制的产品显然是非常需要的。
发明概述
生酮饮食具有许多特性的代谢作用，包括酮体形成的增加和中链脂肪酸血浆水平的升高。酮体水平和癫痫发作控制之间的相关性是未知的，并且对脂肪酸浓度增加的影响的研究相对较少。
我们已确定，由于生酮饮食，中链脂肪酸癸酸在血浆中的浓度增加，在其内MCT形成了一部分，它对体外细胞的线粒体功能和可用性(availability)有直接的影响。
因此，癸酸可能有益于治疗癫痫，特别是目前需要生酮饮食的患者，与遗传线粒体功能障碍有关的疾病，以及患有获得性线粒体障碍的患者，包括患有糖尿病、帕金森病和痴呆包括阿尔茨海默病的那些。
发明描述
根据本发明的第一方面，提供了适合人消耗的组合物，该组合物包含比例为2:1wt/wt的癸酸和辛酸，或者基本上不含辛酸，并且任选基本上不含任何其它的饱和脂肪酸。
在其它的实施方案中，癸酸与辛酸的比例为至少2:1wt/wt，至少3:1wt/wt，至少4:1wt/wt，至少5:1wt/wt，至少6:1wt/wt，至少9:1wt/wt，至少10:1wt/wt，至少15:1wt/wt，至少20:1wt/wt，至少30:1wt/wt，至少40:1wt/wt，至少50:1wt/wt，至少60:1wt/wt，至少70:1wt/wt，至少80:1wt/wt，至少85:1wt/wt，至少90:1wt/wt，至少95:1wt/wt，至少98:1wt/wt或至少99:1wt/wt。因此，在一个实施方案中，组合物不含或基本上不含辛酸。
在一个实施方案中，癸酸大于脂肪酸含量的总重量的50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％或59％，至少为脂肪酸含量的总重量的60％，至少为脂肪酸含量的总重量的65％，至少为脂肪酸含量的总重量的70％，至少为脂肪酸含量的总重量的80％，至少为脂肪酸含量的总重量的90％，或者至少为脂肪酸含量的总重量的99％或100％。因此，本发明可以应用包含纯的或基本上纯的癸酸的产品。
因此，本发明还设想了一种组合物，其不含或基本上不含单-或多-不饱和脂肪酸。
根据本发明的第二方面，提供了适合人消耗的组合物，该组合物具有0.2-0.3:1的生酮比例。其它的实施方案包括但不限于0.5:1、1:1至5:1的比例，优选至多4:1，并且其中大多数脂肪是癸酸。在一个实施方案中，该组合物具有2:1至4:1的生酮比例。所述的“生酮比例”是指脂质与碳水化合物和蛋白质重量总和的重量比例。
根据本发明的第三方面，提供了适合人消耗的组合物，该组合物包含蛋白质、脂肪和碳水化合物，其提供每100g干物质2500至3100kJ，并且其中至少50％的脂肪是癸酸。
在本发明第三方面的组合物的一个实施方案中，至少55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％的脂肪是癸酸。
在本发明第三方面的组合物的一个实施方案中，组合物不包含任何单-和/或多不饱和脂肪酸。
在本发明组合物的一个实施方案中，提供了每100g干物质2520至3780kJ。在本发明组合物的另一个实施方案中，提供了每100g干物质2520至3180kJ。
在本发明组合物的一个实施方案中，脂质与蛋白质和碳水化合物总和的重量比为1.0:1、2.0:1、5.0:1，或者2.0-5.0:1，或者2.4-4.0:1，或者2.6-3.8:1。
在本发明组合物的一个实施方案中，组合物是人食品的形式。
在本发明组合物的一个实施方案中，组合物是用来递送每天至少约5g/L至150g/L癸酸剂量的形式。在可选择的实施方案中，剂量为每天约5g/L、10g/L、15g/L、20g/L、30g/L、40g/L、50g/L、60g/L、70g/L、80g/L、90g/L、100g/L、110g/L、120g/L、130g/L、140g/L、150g/L、175g/L、200g/L、225g/L、250g/L或500g/L癸酸。
在本发明组合物的一个实施方案中，组合物是完整营养食品的形式。
在本发明组合物的一个实施方案中，组合物是粉末形式。
在本发明组合物的一个实施方案中，组合物是喷雾干燥形式。
在本发明组合物的一个实施方案中，组合物是适合强化食物或饮料的形式。
在本发明组合物的一个实施方案中，组合物是食品的形式。
在本发明组合物的一个实施方案中，组合物是水包油型乳剂的形式。
本发明的组合物可以是油、蛋黄酱、人造黄油、低脂肪涂抹食品、乳制品包括酸乳、干酪涂抹食品、加工干酪、乳制品甜点、调味乳、乳油、发酵乳产品、干酪、黄油、浓缩乳产品、冰淇淋混合物、大豆产品、巴氏杀菌液体蛋、烘焙产品、糖果产品、糖果棒、巧克力棒、高脂肪棒、液体乳液、喷雾干燥粉末、冻干粉末、UHT布丁、巴氏杀菌布丁、凝胶、果冻、酸乳或者具有脂肪基或含水填充剂的食物的形式。
根据本发明的第四方面，提供了癸酸在制备用于治疗与线粒体功能障碍相关的疾病的药物中的用途。为免生疑问，“药物”包括本发明的任何组合物，包括营养补充剂或完整营养产品。
根据本发明的第五方面，提供了用于治疗与线粒体功能障碍相关的疾病的癸酸。
因此，我们提供了根据本发明的癸酸的用途，其中疾病是癫痫、糖尿病、帕金森病、痴呆包括阿尔茨海默病或者线粒体功能的先天性缺陷。
因此，我们还提供了根据本发明的癸酸的用途，其中癫痫的治疗包括控制癫痫发作。
根据本发明的第六方面，提供了治疗或预防与线粒体功能障碍相关的疾病的方法，该方法包括对需要的患者施用有效量的癸酸。
根据本发明的第七方面，提供了影响细胞线粒体含量的方法，该方法包括给细胞施用癸酸。
根据本发明的第八方面，提供了影响细胞线粒体功能的方法，该方法包括给细胞施用癸酸。
根据本发明的第九方面，提供了影响细胞线粒体可用性的方法，该方法包括给细胞施用癸酸。
根据本发明的第十方面，提供了调节细胞能量供应的方法，该方法包括给细胞施用癸酸。
根据本发明第六至第十方面的任一方法，其中疾病是癫痫、糖尿病、帕金森病、痴呆包括阿尔茨海默病或者线粒体功能的先天性缺陷。
在一个实施方案中，癫痫的治疗包括控制癫痫发作。
根据本发明的第十一方面，提供了根据本发明第四至第十方面任一癸酸、方法或用途，其中癸酸以根据本发明第一至第三方面中任一组合物的形式施用。
根据本发明的第十二方面，提供了根据本发明第四至第十方面任一癸酸、方法或用途，其中每天施用至少约5g/L至250g/L或者至少约5g/L至500g/L剂量的癸酸。
因此，本发明通常可以概括为涉及用于治疗与线粒体功能障碍相关的疾病的癸酸。
癸酸又称为发酸(capric acid)，并且是分子式为CH3(CH2)8COOH的饱和脂肪酸。其在此又被称为“C10”。
详述
通过阐述与生酮饮食益处相关的机制，我们通过提供高度有效的产品克服了现有组合物相关的一些问题，所述产品可以配制用来增加其适口性和传递特别水平的C10。此外，它允许通过使用经典生酮饮食严格范围以外的C10治疗疾病。
简单地说，传统版本的生酮饮食使用比例来确定和描述脂肪含量。因此，生酮比例表示脂肪的克数与蛋白质和碳水化合物组合的克数之间的关系。对于4:1的比例，每1g组合的蛋白质和碳水化合物有四倍克数的脂肪。该比例传统上用来调节酮病的程度，较高的比例理论上会刺激更大的酮病。生酮饮食的MCT版本使用来自脂肪的能量百分比来确定和描述脂肪含量。其它两个版本的生酮饮食即所谓的修饰的Atkins饮食和低血糖(GI)指数饮食，其鼓励人们摄入大量的脂肪。在后面的这两种饮食中，既不正式计算脂肪的比例也不正式计算脂肪的百分比，尽管通常的生酮比例为约1:1。在生酮饮食的所有4个版本中，来自脂肪的总能量百分比为50-92％，但通常是70-90％。无论是采用了哪种饮食形式的情况，都必须摄取大量的脂肪以达到效果，这可能会严重影响患者的依从性。然而，按照本发明的教导，有可能采用在这些传统比例外的饮食来达到临床益处，条件是脂肪含量含有适合水平的根据本发明的癸酸。
如果本发明作为生酮饮食的部分被递送，比例或总脂肪含量在治疗过程中可以改变，以实现营养目的和优化临床益处。所述比例可以是1.0:1、1.5:1、2.0:1、2.5:1、3.0:1、3.5:1、4.0:1、4.5:1或5.0:1的范围。
在一个实施方案中，比例为2.25:1至3.9:1。在另一个实施方案中，比例为2.26-3.8:1或2.7-3.4:1。在进一步的实施方案中，比例是3.21:1、3.23:1、3.24:1、3.25:1、3.26:1、3.27:1、3.28:1或3.29:1。
应牢记的是，两个相同年龄和体重的不同个体，以相同的比例或脂肪量可能会经历不同水平的临床益处。因此，临床医生可能希望改变比例以达到最佳的临床益处。因此，在治疗的开始和结束以及治疗过程中对比例或总脂肪含量进行微调和改变，例如来增加顺应性，是在本发明的范围之内的。
癸酸天然存在于例如椰子油和棕榈仁油中，并且可以设想，这些产品可以形成饮食的关键基础。通常，癸酸占椰子油的脂肪酸组合物的约5至8％。因此，可以设想，食物组合物中的脂肪酸组合物包含约5至8％的癸酸。相反地，辛酸占椰子油的脂肪酸组合物的约4.6％至10％。由于本发明已确定C8不如C10，可以设想食物组合物中的脂肪酸组合物包含小于10％、理想地小于4.6％的辛酸。
应该理解的是，本发明中可用的脂质级分可以是甘油三酯、二酰基-甘油酯、单酰基-甘油酯、磷脂、溶血-磷脂、胆固醇和糖脂的形式，甘油三酯通常是优选的。
可以设想这样的情况，其中C10作为混合产品被递送至患者。在这种情况下，可以理解根据本发明，饱和脂肪酸的使用量是相对高的。特别是基于脂肪酸，每100g脂质优选23至50、更优选25-45并且甚至更优选33-44g。饱和脂肪酸具有8至24个碳原子。优选饱和脂肪酸的主要部分是癸酸(C10:0)。因此，癸酸提供了每100g脂质例如15-50、优选18-45、更优选23-44g。一个特别的实施方案包括每100g脂质30-37g癸酸。椰子油或棕榈油为至少50％、优选70至90脂质级分的优选来源。所述脂质级分的剩余部分可以选自例如中链甘油三酯来源，例如分级的椰子油、夏威夷果油、棕榈油或棕榈仁油，或长链甘油三酯来源，例如红花油、芝麻子油、大豆油(其可从大豆中获得)、葵花子油、高油酸葵花子油、玉米油、低芥酸菜子油、核桃油、月见草油、花生油、棉子油、菜子油、橄榄油、鱼油、棕榈油精或藻油，或其混合物，优选豆油(优选2至30)、中链甘油三酯(与具有8-12个碳原子的脂肪酸；0至14)，海洋油(优选为0至14wt.％，更优选2至12wt.％)，和磷脂，单-和二-甘油酯。
本发明优选不包含单不饱和和/或多不饱和脂肪酸。但是，如果存在，单不饱和脂肪酸的量适宜地为每100g脂质(基于脂肪酸)25至48、优选28-43、更优选30-40g。如果存在，多不饱和脂肪酸(即具有两个或更多个不饱和键)的量是每100g脂质16-40、优选20-30g，其中的反式脂肪酸已被排除。优选的是，脂质级分还包含Ω-3多不饱和脂肪酸。特别地，多不饱和脂肪酸占多于0.5、优选1.0-10wt.％。反式脂肪酸的量为每100g脂质低于20、优选0-10、更优选0.2-4g。
MCT油是通常包含大于90wt％脂肪酸的食品级油。传统上，这些脂肪酸由具有8、10或12个碳原子的饱和脂肪酸组成。当本发明中应用MCT油时，优选使用的是其中大多数饱和脂肪酸是癸酸的MCT基油。
优选地，癸酸占本发明可用组合物的脂肪酸含量的至少51％、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100wt％。
在本发明可用组合物的一个实施方案中，饱和脂肪酸C10与C8的比例为60:40、65:35、70:30、75:25、80:20、85:15、90:10、95:5或100:0。
LCT油被定义为包含15％具有20或更多个碳原子的脂肪酸的食品级油。本发明可使用LCT油，但优选以每100g为1％、0.5％或0.1％或更低的水平。
通常，本发明的C10组合物可以通过口服途径或进入胃肠道的其它途径或通过非肠道途径施用。这些施用模式的形式可以包括常规形式，液体溶液剂或混悬剂，注射前适合成为液体的溶液剂或混悬剂的固体形式，或作为乳剂。
因此，本发明的C10组合物可以配制成适合的形式，其可以是剂型。所述形式通常适合于口服施用，但是本发明也适合胃管饲。适合的形式可以包括片剂、锭剂、胶囊剂、凝胶帽、散剂、颗粒剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、包衣颗粒、喷雾干燥的颗粒和丸剂，其包含本发明的C10组合物，和任选的一种或多种适合的可药用载体。在一些实施方案中，C10组合物可以被插入或混入食物物质中。在一些实施方案中，本发明的C10组合物是营养产品的形式。对于营养产品，我们通常是指当该物质欲用来补充饮食的情况；尽管在目前的情况中，组合物可以是这样的形式，使得其欲成为唯一的产品或膳食或饮食，即所谓的“完整”营养产品。因此，本发明可以以营养补充剂、食物、饮料的形式施用于个体。优选的食物类型是医用食物，例如在医生监督下被消耗的制剂中的食物，其欲用于疾病或病征的特别的饮食管理，例如上面提及的生酮饮食。
如上所述，本发明可以以适合人类的完整营养的产品，或作为油乳剂或补充剂或任何其它的方便产品形式获得。该产品可以适用于婴儿、儿童和成人。所述的产品还包含根据本发明教导的脂质级分，可以任选包含蛋白质级分、可消化的碳水化合物级分、可用和/或不可用的碳水化合物、氮级分，以及任选的维生素级分，矿物质/痕量元素级分，或适合提供营养补充剂或完整营养食品的其它组分。
蛋白质级分优选包含大于8个氨基酸的肽，由于潜在的变态反应，它可能使得所述产品不适合于非肠道施用。优选选择具有强乳化性质的蛋白质，例如某些酪蛋白。但是，可用于在水或液体制剂中重构的产品优选包含溶血卵磷脂、酒石酸酯或其组合作为稳定体系，以获得适合饮用的产品。
所述产品优选可以是固体或半固体，例如粉末、棒、布丁等等。半固体的产品应理解为每100g即用产品具有大于40g的固体含量的产品。更优选地，半固体以粉末提供，其可以在水中重构，用作单一的完整食物。所述粉末可以包含初级颗粒、聚集的初级颗粒或多种尺寸颗粒的混合物。这类粉末可以使用本领域中已知的方法，例如喷雾干燥来制备。当使用助剂来改善流动特性时，喷雾干燥是优选的。所述产品还可以是油形式，其可以用于油煎等。
如果需要的话，干产品可以是至少部分可溶于水的，从而允许液体食物的即时形成。优选地，当在20℃以10％(w/v)溶解于水中时，优选至少50wt％、更优选至少75wt％的干物质是可溶的。
可消化碳水化合物的量为每100g干物质0-9、优选3.2-9、更优选4-8.6、甚至更优选5-8.2g。蛋白质的量是每100g干物质5-20、优选13-20、更优选13-18、更优选13.8-17、甚至更优选14.2-16.2g。脂质的量为0，每100g干物质0.1-100g，但也可以是每100g干物质60-80、63-75或65-72g。
包含α-乳清蛋白或含有大量蛋白质的成分是特别适合的。产品的蛋白质级分中存在大于20wt％的α-乳清蛋白，使得容易符合对亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸和半胱氨酸的需要，优良的适口性和消化性。优选大于20％、更优选40-80wt％的蛋白质分级由α-乳清蛋白组成。
可消化的碳水化合物级分可以包括食品级成分，例如葡萄糖浆、麦芽糊精、乳糖、蔗糖、半乳糖、核糖等。当本说明书公开的几个其它技术特征被应用时，虽然可获得功效方面的优良产品，但是如果可消化的碳水化合物级分采用了特定的形式，最好的产品是避免了副作用且获得了功效。当至少20％、优选30-90％的可消化碳水化合物级分由半乳糖或核糖源形成时，似乎是有益的。乳糖被认为是用于此目的的适合成分。特别是当包含此类非葡萄糖可消化碳水化合物的该生酮制剂被消耗时，氧化应激会降低。消化率通过应用Englyst 1999法测定。
蛋白质、脂质和碳水化合物优选来自至少两种不同的来源，例如蛋白质至少部分来自动物，特别是乳来源，但也任选部分来自植物来源，脂质至少部分来自植物来源，以及碳水化合物至少部分来自乳来源，或来自乳(乳糖)和植物(葡萄糖、麦芽糖糊精等)的组合。
微量成分的量遵循建议。然而，上述建议中几种特定成分的量的增加改善了功效并且预防了儿科癫痫中的副作用。
为了维持正常的发育和生长，能量需求可以根据个体的能量需求计算。喂食给患者、特别是儿科癫痫患者的可用产品，具有3.8-12.6kJ/mL、优选4.6-8.4kJ/mL并且更优选5.0-7.2kJ/mL的能量密度。当完全用所述产品供给营养时，5.4-6.7kJ/mL的能量密度似乎是特别有用的。当液体制剂的能量密度是8.4-12.6kJ/mL时，所述产品还可以被用于患者的中间强化。
该产品有用的是相对能量密度高的。在一些实施方案中，其提供每100克干物质2520-3780、或者说2520-3080并且优选2800-3040kJ。该饮食可以提供每100克干物质2500-3100kJ，例如每100克2505、2510、2515、2520、2525、2530、2535或2540至3100、3095、3090、3085或3080kJ。在一个特别优选的实施方案中，所述饮食包含每100克2984、2985、2986、2987、2988、2989或2990kJ。
该产品在合适地重构成液体产品之后，可以以50至200的量施用，优选为每天75至150g，以干物质计算，对于小于12个月的婴儿应遵照一般的能量消耗建议，如已在健康部门指南中所描述的。对于年龄更大的儿童，以干物质计算，优选的每日量为100至360、特别是150至300g。对于成年人，这些量是100-500、最优选150-340g，用于提供最大的生酮潜力，并且同时提供足量的必需氨基酸、碳水化合物骨架和其它营养物，并且是耐受良好的和安全的。
用于本发明的适合产品的实例如下：
喷雾干燥的粉末制剂
粉末制剂
生酮喂食
乳剂
营养信息
50％乳剂
试验实施例
简单试验方法
通过评估柠檬酸合成酶的活性评价线粒体富集(校正用于总的细胞蛋白质含量)。该酶集中于线粒体，包括TCA循环的部分，并且通常用作线粒体富集的标志物。
为了进一步独立观察线粒体的功能，还评价了呼吸链酶、复合体I的活性。
在该研究的整个过程中，除非另有说明，应用人神经母细胞瘤细胞系(SH-SY5Y)。简言之，将细胞暴露于一定范围(50-300μM，溶于0.5％DMSO)的辛酸或癸酸浓度。6天后，收集细胞并且测定柠檬酸合成酶的活性。活性表示为nmol/分钟/mg的细胞蛋白质。
在第二个试验中，将细胞暴露于癸酸(250μM，溶解于0.5％DMSO)6天。随后收集细胞，并且测定复合体I的活性。每个试验重复5次，并且将活性表示为nmol/分钟/mg的细胞蛋白质。
此外，制备了用于电子显微镜(EM)分析的SH-SY5Y细胞，以评价用癸酸处理后的线粒体密度和形态。
最后，在独立的细胞系中对癸酸的作用进行了验证。将人成纤维细胞的原代培养物暴露于浓度为250μM的癸酸6天。在温育后，再次评价柠檬酸合成酶的活性。
结果
辛酸对所研究的参数没有作用。然而，与对照细胞(仅用载体温育)相比，SH-SY5Y细胞暴露于癸酸而非辛酸下导致柠檬酸合成酶活性的增加。这种作用是剂量依赖性的(图1)，具有最大值，高显著性(p<0.001)，在250μM的浓度时出现30％的增加(表示为nmol/分钟/mg细胞蛋白质)：
| 对照(n＝8) | 癸酸(n＝8) |
| 105±5 | 137±5 |
相对于对照试验，用癸酸处理后，SH-SY5Y细胞内复合体I活性的测定也显示了显著(p<0.002)增加(图2)。当将数据相对于柠檬酸合成酶活性标准化时，复合体I活性的显著(p<0.05)增加仍然是明显的(图3)。标准化考虑到了施用癸酸后的线粒体富集。因此，复合体I:柠檬酸合成酶活性比例提供了对线粒体功能的更精确的证明，而与线粒体含量无关。
在所有情况下，显示出0.5％DMSO的加入对所研究的参数无作用，即当与未处理的细胞比较时。
电子显微镜研究显示了用250μM癸酸处理的细胞内线粒体的数量增加(图4)。线粒体在两张图片中清晰可见为暗圆形并且细长细胞器存在于细胞质中。用癸酸处理还似乎改变了线粒体的形态，更强的染色可能来自细胞器内更密集的嵴。这些观察结果得到了EM数据定量分析的支持(图5)，它揭示了每个细胞内线粒体数量的显著(p<0.002)增加。
最后，该数据被原代人成纤维细胞暴露于癸酸(250μM)的观察结果所验证，其也显示柠檬酸合成酶的活性增加了45％。
结论
在生酮饮食患者的血浆中达到的相关浓度下，癸酸暴露导致处理的SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞中柠檬酸合成酶的活性显著增加。该酶的活性已知与细胞线粒体水平相关，因此，这些发现提高了癸酸暴露导致细胞线粒体功能变化(潜在地通过增加线粒体含量)的可能性。该结论得到基于EM的细胞线粒体含量直接观察结果所得独立数据的进一步支持。此外，观察到在施用癸酸后复合体I的活性增加。此线粒体呼吸酶是线粒体功能的直接标志物，因此该数据独立地表明线粒体功能的增加是因为与癸酸一起温育。值得注意的是，这些发现好像不会限制于一种细胞类型，因为与柠檬酸合成酶活性增加有关的相似现象在原代人成纤维细胞暴露于癸酸时是明显的。
因此，癸酸的这种作用可以证明是对于对生酮饮食有响应的癫痫患者有治疗益处。类似地，对于遗传性或获得性线粒体障碍的患者，癸酸也可能是有益的。关于获得性障碍，其可能包括糖尿病和神经变性病症，例如帕金森病和痴呆包括阿尔茨海默病。
应该理解的是，本文公开的任何范围可以以适当的组合使用。
Claims (47)
1.适合人消耗的组合物，该组合物包含比例为至少2:1wt/wt的癸酸和辛酸，或者基本上不含辛酸，并且任选基本上不含任何其它的饱和脂肪酸。
2.根据权利要求1的组合物，其中癸酸和辛酸的比例为至少3:1wt/wt。
3.根据权利要求1的组合物，其中癸酸和辛酸的比例为至少4:1wt/wt。
4.根据权利要求1的组合物，其中癸酸和辛酸的比例为至少5:1wt/wt。
5.根据权利要求1的组合物，其中癸酸和辛酸的比例为至少6:1wt/wt。
6.根据权利要求1的组合物，其中癸酸和辛酸的比例为至少9:1wt/wt。
7.根据权利要求1的组合物，其中癸酸和辛酸的比例为至少10:1wt/wt。
8.根据权利要求1的组合物，其中癸酸和辛酸的比例为至少20:1wt/wt。
9.根据权利要求1至8任一项的组合物，其中组合物基本上不含辛酸。
10.根据权利要求1至9任一项的组合物，其中癸酸大于脂肪酸含量的总重量的50％。
11.根据权利要求1至10任一项的组合物，其中癸酸为脂肪酸含量的总重量的至少60％。
12.根据权利要求1至11任一项的组合物，其中癸酸为脂肪酸含量的总重量的至少70％。
13.根据权利要求1至12任一项的组合物，其中癸酸为脂肪酸含量的总重量的至少80％。
14.根据权利要求1至13任一项的组合物，其中癸酸为脂肪酸含量的总重量的至少90％。
15.根据权利要求1至14任一项的组合物，其中癸酸为脂肪酸含量的总重量的至少99％。
16.根据权利要求1至15任一项的组合物，其基本上不含单-或多-不饱和脂肪酸。
17.适合人消耗的组合物，该组合物具有0.2:1至5:1的生酮比例，并且其中大多数脂肪是癸酸。
18.根据权利要求17的组合物，其具有1:1至4:1的生酮比例。
19.适合人消耗的组合物，该组合物包含蛋白质、脂肪和碳水化合物，其提供每100g干物质2500至3100kJ，并且其中至少50％的脂肪是癸酸。
20.根据权利要求17至18任一项的组合物，其中至少60％、70％、80％、90％或100％的脂肪是癸酸。
21.根据权利要求17至20任一项的组合物，其不包含任何单-和/或多不饱和脂肪酸。
22.根据权利要求1至21任一项的组合物，其提供每100g干物质2520至3780kJ。
23.根据权利要求1至22任一项的组合物，其中脂质与蛋白质和碳水化合物总和的重量比是1.5-5.0:1。
24.根据权利要求1至23任一项的组合物，其中脂质与蛋白质和碳水化合物总和的重量比是2.0-3.8:1。
25.根据权利要求1至24任一项的组合物，其是人食品的形式。
26.根据权利要求1至25任一项的组合物，其是用来递送每天至少约5g/L至500g/L癸酸剂量的形式。
27.根据权利要求1至26任一项的组合物，其是完整营养产品的形式。
28.根据权利要求1至27任一项的组合物，其是粉末形式。
29.根据权利要求1至27任一项的组合物，其是喷雾干燥形式。
30.根据权利要求1至29任一项的组合物，其用于强化食物或饮料。
31.根据权利要求1至30任一项的组合物，其是食品的形式。
32.根据权利要求1至26任一项的组合物，其是水包油型乳剂的形式。
33.根据权利要求1至32任一项的组合物，其是蛋黄酱、人造黄油、低脂肪涂抹食品、乳制品包括酸乳、干酪涂抹食品、加工干酪、乳制品甜点、调味乳、乳油、发酵乳产品、干酪、黄油、浓缩乳产品、冰淇淋混合物、大豆产品、巴氏杀菌液体蛋、烘焙产品、糖果产品、糖果棒、巧克力棒、高脂肪棒、液体乳液、喷雾干燥粉末、冻干粉末、UHT布丁、巴氏杀菌布丁、凝胶、果冻、酸乳或者具有脂肪基或含水填充剂的食物的形式。
34.癸酸在制备用于治疗与线粒体功能障碍相关的疾病的药物中的用途。
35.用于治疗与线粒体功能障碍相关的疾病的癸酸。
36.根据权利要求34或35的癸酸的用途，其中疾病是癫痫、糖尿病、帕金森病、痴呆包括阿尔茨海默病或者线粒体功能的先天性缺陷。
37.根据权利要求36的癸酸的用途，其中癫痫的治疗包括控制癫痫发作。
38.治疗或预防与线粒体功能障碍相关的疾病的方法，该方法包括给需要的患者施用有效量的癸酸。
39.影响细胞线粒体含量的方法，该方法包括给细胞施用癸酸。
40.影响细胞线粒体功能的方法，该方法包括给细胞施用癸酸。
41.影响细胞线粒体可用性的方法，该方法包括给细胞施用癸酸。
42.调节细胞能量供应的方法，该方法包括给细胞施用癸酸。
43.根据权利要求38至42任一项的方法，其中疾病是癫痫、糖尿病、帕金森病、痴呆包括阿尔茨海默病或者线粒体功能的先天性缺陷。
44.根据权利要求43的方法，其中癫痫的治疗包括控制癫痫发作。
45.根据权利要求34至44任一项的癸酸、方法或用途，其中癸酸以根据权利要求1至33任一项的组合物的形式施用。
46.根据权利要求34至45任一项的癸酸、方法或用途，其中每天施用至少约5g/L至500g/L剂量的癸酸。
47.制备根据权利要求1至33任一项的组合物为棒、布丁或饮料的形式的方法。
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