CN104473949A - 一种治疗肝癌的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗肝癌的药物组合物，本发明药物组合物是以橄榄苦苷、莪术醇、雪胆素甲、爵床脂素 A为原料药，配比而成，可按常规制剂工艺制成各种剂型，本发明所提供的药物组合物对制备治疗肝癌药物具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种治疗肝癌的药物组合物。
背景技术
据2010年2月卫生部统计资料，每年全球癌症死亡人数达1000万。目前全球四分之一人口死亡的原因是癌症所致，并预测按目前的趋势发展下去，到2050年将有二分之一的死亡者是由于患了癌症。我国恶性癌发病率以每年2.5-5%速度增长，已成为严重危害人类生命的元凶。在各种类型的癌症当中以肝癌等发病率较高。
肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤，包括原发性肝癌和转移性肝癌两种，人们日常说的肝癌指的多是原发性肝癌。原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，根据最新统计，全世界每年新发肝癌患者约六十万，居恶性肿瘤的第五位。原发性肝癌按细胞分型可分为肝细胞型肝癌、胆管细胞型肝癌及混合型肝癌。按肿瘤的形态可分为结节型、巨块型和弥漫型。原发性肝癌在我国属于高发病，一般男性多于女性。中国是乙肝大国，我国的肝癌多在乙肝肝硬化的基础上发展而来，丙肝病人也在逐渐增加，乙肝后也会发展为肝癌。目前我国发病人数约占全球的半数以上，占全球肝癌病人的55%，已经成为严重威胁我国人民健康和生命的一大杀手，其危险性不容小视。肝癌可发生于任何年龄，但以31～50岁为多，男女之比约为8：1。90%以上在确诊时属中、晚期，手术机会多已错过，所以采用现代综合治疗方法常因放、化疗和免疫治疗而受到一定限制;而放、化疗对本病的治疗毒副反应极大，适应证则减少，疗效也差;介入疗法虽有一定疗效，但需要相当高的条件和设备，花费也较大。故中医药治疗已成为本病的主要治疗手段之一。中医药还与放、化疗配合应用，能起到较好的“减毒增效”作用。
肝癌的中药治疗肝癌的病因，西医认为主要与慢性肝脏疾病、黄曲霉毒素、寄生虫、酗酒、遗传因素有关。在我国，与肝癌发病率关系最大的因素为乙肝病毒，特别是HBsAg阳性者。因此，HBsAg阳性者以及慢性肝病患者被列为肝癌的高危人群。有研究认为，HBsAg有直接致癌的可能，且不一定通过慢性肝病这一中间阶段。
中医认为本病主要由脏腑气血虚亏，脾虚湿聚，痰凝血瘀;六淫邪毒入侵，邪凝毒结，七情内伤，情志抑郁等，可使气、血、湿、热、瘀、毒互结而成肝癌。本病病位在肝，与脾、胆、胃密切相关，主要病机是正虚于内，邪毒蕴结。治疗上，按辨证论治，主要分以下四型：肝癌的中药治疗肝气郁结，方药选用柴胡疏肝散加减；气滞血瘀，选用复元活血汤化裁；湿热聚毒，茵陈蒿汤加减；肝阴亏虚，方药选用一贯煎合犀角地黄汤化裁。
橄榄苦苷（oleuropein）：CAS号32619-42-4，分子式C25H32O13，分子量540.52128，具有强力的抗细菌和抗病毒特性、还有极强的抗氧化能力。
莪术醇（curcumol）：CAS号4871-97-0，分子式C15H24O2，分子量236.35。
雪胆素甲（Hemslecin A）：CAS号58546-34-2，分子式:C32H50O8，分子量562.73。具有抑菌、解热作用。
爵床脂素 A（justicidin A）： CAS号25001-57-4，分子式C22H18O7，分子量394.38。
本发明药物组合物的4种药物结构如下：
橄榄苦苷（oleuropein） 莪术醇（curcumol）
雪胆素甲（Hemslecin A） 爵床脂素 A（justicidin A）。
发明内容
本发明的目的是克服背景技术的不足，提供一种治疗肝癌的药物组合物。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明的一种治疗肝癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为：
橄榄苦苷11-33重量份 莪术醇16-28重量份 雪胆素甲10-25重量份 爵床脂素 A30-40重量份。
本发明的一种治疗肝癌的药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂、胶囊剂、滴丸。
本发明的一种治疗肝癌的药物组合物，其特征在于用于治疗肝癌。
本发明药物组合物组与模型组相比肿瘤体积缩小，用药两周各治疗组瘤组织P53表达显著下降；巨噬细胞CD68检测结果示：本发明药物组合物组与模型对照组比较，具有极其显著性差异(P<0.01)。
具体实施方式
下面通过具体实验例和实施例对本发明的一种治疗胃癌的药物组合物做进一步说明，但不限于本发明。
实施例1：治疗肝癌的药物组合物
治疗肝癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为：
橄榄苦苷11重量份 莪术醇28重量份 雪胆素甲10重量份 爵床脂素 A40重量份。
实施例2：治疗肝癌的药物组合物
治疗肝癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为：
橄榄苦苷33重量份 莪术醇16重量份 雪胆素甲25重量份 爵床脂素 A30重量份。
实施例3：治疗肝癌的药物组合物
治疗肝癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为：
橄榄苦苷22重量份 莪术醇20重量份 雪胆素甲17重量份 爵床脂素 A35重量份。
实施例4：治疗肝癌的药物组合物
治疗肝癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为：
橄榄苦苷28重量份 莪术醇20重量份 雪胆素甲15重量份 爵床脂素 A32重量份。
实施例5：片剂的制备
取实施例1组合物150g，加入淀粉75g，混匀，制粒，干燥，加微晶纤维素20g，硬脂酸镁2.5g，混匀，压制成1000片, 即得本发明组合物片剂。
实施例6：胶囊的制备
取实施例2组合物165g，加入淀粉65g，混匀，制粒，干燥，整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀，装胶囊1000粒，即得本发明组合物胶囊。
实施例7：滴丸的制备
称取聚乙二醇 6000 200g水浴(80℃)加热煮熔，加入实施例3组合物50g，充分搅拌均匀，以液体石蜡为冷却剂，置玻璃管（4*80cm）中，冷却温度为10℃，滴口内外径为7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面为2cm，滴速以每分50滴为最佳条件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝剂，即得本发明组合物滴丸。
实验例1：药物组合物抗肝癌作用试验
1.1材料
实验动物 健康ICR小鼠70只，雄性，体重20士2 g(西安交通大学医学院实验动物中心提供)，28～30d。许可证号：SCXK(陕)2011-001。
实验瘤株：小鼠肝细胞癌瘤株(H22)均由第四军医大学大学动物实验中心所提供。
药物：本发明实施例1药物组合物、实施例2药物组合物、实施例3药物组合物、实施例4药物组合物，批号分别为：20110203、20110204、20110205、20110206。替加氟片(FT-207)，上海医药集团有限公司华联制药厂，国药准字：H31021668批号：110905。
主要试剂：P53蛋白BA0133多抗，免疫组化染色试剂盒，武汉博士德生物技术有限公司提供。兔抗小鼠巨噬细胞多克隆抗体(SnataCurz，USA)；CD68 免疫组化染色试剂盒，武汉博士德生物技术有限公司提供。生物活化素羊抗鼠IgG BA0523，
DAB显色剂，免疫组化试剂盒，均购自武汉博士德生物工程有限公司；0.02% 台盼蓝、PBS液0.01m构椽酸盐缓冲液、95％乙醇、甲醛、二甲苯、双氧水、纯水均由山东中医学院病理教研室提供。
主要实验仪器：超净工作台(苏州净化设备厂)，轮转式组织切片机(2135型德国)，光学显微镜(重庆光学仪器厂)，电子天平(上海第二分析仪器厂)，水平离心机(LD-42型，北京医用离心机厂)，电热恒温培养箱(上海医疗器械厂，HH ·Bll·42)，低温冰箱一台(青岛海尔冰箱厂)，载玻片、盖玻片(上海亚荣化生仪器)，真彩色病理图像分析系统(厦门麦克奥迪公司)，CCD 照相机，江苏捷达形态学分析软件(EJDASOID)，微波炉一台(LG 电器有限公司)，离心管，湿盒等。
1.2实验方法
动物模型的制作：随机抽取10只小鼠做正常对照组外，其余40只造摸，小鼠肝癌H 肝癌瘤瘤株，无菌条件下抽取瘤液，离心(1500r/min×2min)，调整细胞浓度至每毫升悬液不少2×10m2 瘤细胞，然后用0.25mL注射器以0.2mL/只，小鼠右腋部皮下接种，本实验造摸的成功率为100%。实验分组及给药：造模后24h除正常空白对照组以外，将小鼠随机分为4组，分组当天开始灌胃给药，各组均连续给药14d：正常对照组：用生理盐水0．2mL/只/d；模型对照组：用生理盐水0.2mL/只/d；替加氟组：给予0.2mL/只/d；10倍(含替加氟4.0 mg/mL)成人临床用量的替加氟片制成的水溶液；实施例1药物组合物、实施例2药物组合物、实施例3药物组合物、实施例4药物组合物，均灌胃，0.2mL/只，1次/d。
2 实验结果
2.1 抑瘤作用见表1。
表1 H22肝癌小鼠瘤重及抑瘤率的影响
| 组别 | n | 平均瘤重(g) | 平均抑瘤率% |
| 正常对照组 | 10 | - | - |
| 模型对照组 | 10 | 2.7548 | 0 |
| 替加氟组 | 10 | 1.2568 | 54.38 |
| 实施例1药物组合物 | 10 | 1.3062 | 52.58 |
| 实施例2药物组合物 | 10 | 1.2889 | 53.21 |
| 实施例3药物组合物 | 10 | 1.6066 | 41.68 |
| 实施例4药物组合物 | 10 | 1.5876 | 42.37 |
2.2 突变型 P53和巨噬细胞CD68的测定 见表2。
表2突变型P53基因的表达
| 组别 | n | 突变型P53 |
| 正常对照组 | 10 | 0.2045士0.0131 |
| 模型对照组 | 10 | 0.5125士0.1078◇ |
| 替加氟组 | 10 | 0.3267士0.1732▲ |
| 实施例1药物组合物 | 10 | 0.2870士0.1024▲ |
| 实施例2药物组合物 | 10 | 0.3524士0.0466▲ |
| 实施例3药物组合物 | 10 | 0.3372士0.1122▲ |
| 实施例4药物组合物 | 10 | 0.3413士0.1236▲ |
注：与模型对照组比较△P<0.05，▲P<0.01．与正常对照比较◇P<0.01
2.3 CD68的测定 见表3。
表3 各组肝癌小鼠巨噬细胞CD68的表达
| 组别 | n | 巨噬细胞CD68 |
| 正常对照组 | 10 | 0.5825士0.1867 |
| 模型对照组 | 10 | 0.4534士0.0687 |
| 替加氟组 | 10 | 0.3789士0.0417△ |
| 实施例1药物组合物 | 10 | 0.5518士0.0713△◇ |
| 实施例2药物组合物 | 10 | 0.5224士0.0746△◇ |
| 实施例3药物组合物 | 10 | 0.4800士0.0524▲ |
| 实施例4药物组合物 | 10 | 0.5316士0.0658△◇ |
注：与模型对照组比较△P<0.05，▲P<0.01．与正常对照比较◇P<0.01
本实验用免疫组化法检测H22肝癌细胞突变型P53蛋白的表达可以反应P53基因突变的情况。结果显示模型组小鼠突变型P53基因过度表达，显著高于替加氟阳性对照组及本发明药物组合物组，说明本发明药物组合物可以抑制突变型P53基因的表达。本发明药物组合物能使凋亡抑制基因突变型P53的表达明显降低，表明本发明药物组合物能直接杀伤瘤细胞，抑制肿瘤细胞增殖，诱导肝癌细胞凋亡，其作用机制可能与抑癌基因P53表达增加，可降低肝癌凋亡抑制基因突变型P53的表达，促进细胞凋亡的产生有关。
本发明药物组合物组与替加氟组比较，两者的抑瘤率是前者不如后者，但前者已表现出一定有效的抑瘤率；本发明本发明药物组合物不仅有一定的抑瘤作用及抗肿瘤侵袭与转移作用，而且能显著提高巨噬细胞的吞噬功能。
Claims (7)
1.一种治疗肝癌的药物组合物，其特征在于制成该药物组合物的原料药的组成和重量份为：
橄榄苦苷11-33重量份 莪术醇16-28重量份 雪胆素甲10-25重量份 爵床脂素 A30-40重量份。
2.根据权利要求1所述：一种治疗肝癌的药物组合物，其特征在于制成该药物组合物的原料药的组成和重量份为：
橄榄苦苷11重量份 莪术醇28重量份 雪胆素甲10重量份 爵床脂素 A40重量份。
3.根据权利要求1所述：一种治疗肝癌的药物组合物，其特征在于制成该药物组合物的原料药的组成和重量份为：
橄榄苦苷33重量份 莪术醇16重量份 雪胆素甲25重量份 爵床脂素 A30重量份。
4.根据权利要求1所述：一种治疗肝癌的药物组合物，其特征在于制成该药物组合物的原料药的组成和重量份为：
橄榄苦苷22重量份 莪术醇20重量份 雪胆素甲17重量份 爵床脂素 A35重量份。
5.根据权利要求1所述：一种治疗肝癌的药物组合物，其特征在于制成该药物组合物的原料药的组成和重量份为：
橄榄苦苷28重量份 莪术醇20重量份 雪胆素甲15重量份 爵床脂素 A32重量份。
6.根据权利要求1所述的一种治疗肝癌的药物组合物，可以采用制剂学的常规方法制备成片剂、胶囊剂、滴丸。
7.根据权利要求1所述的一种治疗肝癌的药物组合物，其特征在于用于治疗肝癌。
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