CN104471374B - 对具有目标成分的样本流体进行处理 - Google Patents
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- G01N35/0098—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor involving analyte bound to insoluble magnetic carrier, e.g. using magnetic separation
Abstract
本发明涉及一种用于对样本流体的目标成分(T1、T2)进行处理，例如用于对血液中的心脏标记物进行检测的盒(110)和方法。所述盒(110)包括具有亲水反应表面(115)的反应室(114)。在所述反应表面(115)上的诸如突出物的物理屏障(116、118)至少部分地形成调查区域(117、117')的边界，所述调查区域包括特异性地结合到所述样本流体的目标成分(T1、T2)的捕获探针(CP1、CP2)。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于对具有目标成分的样本流体进行处理的盒和方法。此外，本发明涉及用于制造这样的盒以及用于使用这样的盒的方法。
背景技术
WO98/12539A1公开了一种多阵列、多特异性的电化学发光测试系统，在该系统中，特定结合域被制作成亲水的或疏水的，同时周围表面可以具有相反的属性(疏水或亲水)。然而，难以在小尺度上以足够的精度来产生这样的结合域。
此外，WO2009/125356A1公开了一种检测装置，在该检测装置中，来自检测表面的突出物在测定期间约束磁性珠子的侧向移动。
US2003/040129A1公开了一种用于制备和使用磁性粒子阵列的方法。使目标生物分子磁性地并且化学地固定结合到磁性粒子的表面。通过将磁性粒子印到磁性阵列基底的表面上来将磁性粒子定位在阵列中。该阵列暴露于具有检测器标签的探针分子的溶液，并且在该阵列中互补目标结合到探针的位置被记录。
WO2011/027291A1公开了一种允许在盒的检测表面上检测覆盖层的存在或不存在的传感器设备和相关联的盒。覆盖层的存在通常披露样本流体在盒的反应室中的不存在，因为覆盖层可溶解于样本流体中。
US2012/147377A1公开了一种用于生物传感器的聚焦光学器件。所述聚焦光学器件包括彼此相邻地被布置的至少两个聚焦小透镜。由聚焦光学器件接收输出光束。
WO2011/091037A2公开了一种诊断和检测系统的微流体设备，该微流体设备包括由一个或多个微通道连接到出口端口的入口端口并且包括连接到至少一个微通道的捕获和可视化室。
发明内容
本发明的目的是提供允许在表面上使用诸如捕获探针的反应物对样本流体进行精确且经济有效的处理的方法。
该目的通过根据权利要求1和2所述的盒、根据权利要求3和4所述的方法以及根据权利要求15所述的用途来实现。在从属权利要求中公开了优选实施例。
根据一个方面，本发明涉及一种用于对包括目标成分的流体进行处理的盒，出于引用的目的(而没有关于其来源或目的的偏见)，所述流体在下文中被称为“样本流体”。所述“目标成分”例如可以是诸如生物分子、化合物、细胞碎片或细胞的生物物质。所述“处理”可以包括对例如所述流体或所述流体的部分进行任何种类的物理操纵或化学操纵，尤其是对所述目标成分进行定性检测或定量检测。所述盒包括以下部件：
a)室，在所述室中能够提供样本流体并且所述室具有表面。出于引用的目的，所述室在下文中将被称为“反应室”并且所述表面将被称为“反应表面”。尽管所述反应表面通常将仅是所述反应室的完整表面的一部分(例如，由一个平面壁所构成的所述表面)，但是所述反应表面总体上可以是所述反应室的完整表面。
b)至少一个区域，所述至少一个区域被定位在前面提到的反应表面上(或中)，所述至少一个区域至少部分地以物理屏障为边界，并且所述至少一个区域包括反应物，例如能够特异性地结合到所述流体的所述目标成分的捕获探针。出于引用的目的，该区域在下文中将被称为“调查区域”。
所述物理屏障通常包括在垂直于所述反应表面的方向上延伸的特定实体壁。所述实体壁通常由限定所述反应表面的相邻体的材料所形成。所述物理屏障的特性(例如，其高度)通常使得对诸如抗体溶液或磁性珠子溶液的反应物的约束仅在这些反应物被沉积到所述反应表面上的同时(即，在盒的制造期间)实现，而不是在随后的测定期间实现。尤其地，在测定期间诸如磁性粒子的反应物的侧向移动应当基本上不受所述物理屏障的阻碍。
所提到的捕获探针例如可以包括诸如特异性地结合到相关联的抗原的抗体的捕获分子。由所述捕获探针覆盖的所述区域构成“结合区域”，并且所述区域可以延伸到整个调查区域上或仅延伸到所述整个调查区域的一部分上。
本发明还涉及用于制造以上描述的种类的盒的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供具有反应表面的反应室和至少一个调查区域，所述至少一个调查区域至少部分地以物理屏障为边界；
b)将反应物(例如，捕获探针)沉积在前面提到的调查区域中。在该沉积步骤期间，所述反应物优选地被应用为液体(或被应用在液体中)，并且随后被弄干。
已经提到，检测是能够对所述样本流体进行的“处理”的尤其重要的范例。因此，本发明还涉及用于对样本流体中的目标成分进行检测的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将所述样本流体引入到以上描述的种类的盒(在反应室中具有反应表面并且具有部分地或完全地以物理屏障为边界并且包括一个或多个结合区域的至少一个调查区域)的所述反应室中。
b)在所述盒的(一个或多个)所述调查区域中对被结合到捕获探针的目标成分进行检测。
所描述的盒、用于制造盒的所述方法以及用于对目标成分进行检测的所述方法涉及相同的一般概念，即，通过利用物理屏障来形成调查区域的边界来对反应表面上的调查区域进行限定。因此对本发明的一个实施例提供的说明和限定对其他实施例也同样有效。
本发明的方法具有以下优点：所述方法允许将诸如捕获探针的反应物很好地局部定位在调查区域中，因为所述调查区域由诸如所述反应表面上的突出物的物理屏障所限定。这在所述捕获探针通常被应用为倾向于以受或多或少控制的方式扩散到所述反应表面的特定部分上的液体时尤其有利，其中，所述部分的大小取决于所述表面的亲水性程度。所述物理屏障还允许将多个调查区域更紧密地分布在一起，从而更有效地利用所述整个反应表面。此外，对于许多(光学)应用而言，有利的是能够看到物理屏障。在光学检测流程中，所述物理屏障例如能够非常清晰地指示捕获探针被定位在哪里。
在下文中，将描述涉及以上描述的所述盒和所述方法的本发明的各种优选实施例。
在用于对所述样本流体中的目标成分进行检测的方法中，所述检测可以任选地由光学流程、磁性流程、机械流程、声学流程、热流程和/或电学流程来完成。可以例如提供磁性传感器，所述磁性传感器包括线圈、霍尔传感器、平面霍尔传感器、磁通门传感器、SQUID(超导量子干涉设备)、磁共振传感器、磁限制传感器、或者在WO2005/010543A1或WO2005/010542A2中描述的种类的磁阻式传感器，尤其是GMR(巨磁电阻)、TMR(隧道磁电阻)或AMR(各向异性磁电阻)。光学传感器可以尤其适于检测起因于由于感测表面处的磁性粒子的受抑全内反射(FTIR)而产生的输出光束中的变化。在WO2008/155716A1、WO2009/016533A2或WO2008/072156A2中更加详细地描述了该方法。
至少部分形成所述调查区域的边界的所述物理屏障可以尤其包括突出物，所述突出物构成隆起在所述反应表面的水平面以上的边缘或堤并且沿着完全地或部分地形成内部区域、所述调查区域的边界的(通常为线型的)路径延伸。
在另一实施例中，所述物理屏障可以包括凹槽的壁或隆起的壁。所述调查区域在这种情况下将分别至少部分地被定位在所述凹槽的底部处或所述隆起的顶部处。
在本发明的优选实施例中，所述反应表面在所述调查区域外部是亲水的。这在对(含水)样本流体进行处理期间常常是有利的，因为其有助于使所述反应表面变湿。在所述调查区域内部，(在捕获探针或被沉积在所述调查区域中的其他物质的下面的)所述反应表面可以是亲水的或疏水的。在将诸如针对一个结合区域的捕获探针的一种类型的材料到所述调查区域上的沉积期间，第一种情况(亲水)可以是有利的。在将诸如捕获探针的多种物质在所述调查区域中的沉积期间，后一种情况(疏水)可以是有利的。
所述反应表面可以任选地被定位在透明材料的表面处，例如玻璃体或透明塑料体的表面处。优选地，包括所述反应室的完整体可以由该材料制成。透明材料允许通过传播通过所述材料的光对所述样本流体进行光学处理。所述反应表面可以与所述透明材料的表面相同，或者所述反应表面可以通过诸如亲水化层的中间(薄)层而与所述透明材料的表面分开。
形成所述调查区域的边界的所述物理屏障的尺寸通常根据包含将被沉积到所述调查区域中或上的(例如，捕获探针和/或诸如磁性粒子的标签)反应物的液体层的厚度并且根据该层距周围的所需间隔来选择。优选地，所述物理屏障具有(在所述反应表面的水平面以上的)以下高度：
-高于大约1μm和/或低于大约100μm，
-高于大约2μm和/或低于大约80μm，
-和/或高于大约5μm和/或低于大约20μm。
最为优选地，所述高度范围在大约10μm处。
额外地或备选地，所述物理屏障可以具有(平行于所述反应表面测量的)以下宽度：
-大于大约2μm和/或小于大约500μm，
-大于大约5μm和/或小于大约400μm，
-和/或大于大约10μm和/或小于大约300μm。
典型的值范围在线型突出物的情况下在大约20μm处，在二维隆起的情况下或在二维凹槽的情况下在大约200μm处。
在本发明的许多实施例中，所述物理屏障可以形成所述反应表面上的仅一个单个、连通且统一的区域的边界或围绕所述反应表面上的仅一个单个、连通且统一的区域。在本发明的其他实施例中，所述调查区域可以被划分为两个或更多个子区域。这些子区域中的每个可以被配备具有不同的反应物，例如，一个或多个子区域具有捕获探针(构成“结合区域”)并且一个或多个子区域具有磁性粒子。可以被沉积到(子)区域的其他反应物能够是支持所打算的测定的反应物，例如表面活性剂或阻止测定干扰的配剂。期望的增加取决于在所述反应室中实施的所述测定并且对于测定研发领域的技术人员而言是众所周知的。
对所述调查区域的以上提到的细分可以任选地由一个或若干物理屏障来实现。然而，所述子区域不需要单独地以物理屏障为边界。单个物理屏障可以例如围绕若干抗体点等被沉积到其中的一个大的区域，所述物理屏障用来约束所述大的区域中的另一沉积反应物(例如，粒子溶液)。
在另一优选实施例中，一个或多个调查(子)区域被配备具有特异于一种分析物(目标成分)的捕获探针，而一个或多个其他调查(子)区域包含特异于另一种分析物的捕获探针。通过对更多调查区域的增加，可以容纳包含特异于更多种分析物的捕获探针的更多不同的结合区域。
在下文的优选实施例中，多个调查区域被配备具有特异于相同分析物的捕获探针，所述捕获探针以相同浓度或者以不同浓度被沉积。
在又一优选实施例中，捕获探针和诸如磁性粒子的标签可以顺序地被沉积到相同的调查区域中，或者甚至当被提供在相同的流体中时同步地被沉积。
所述反应室优选地可以包括两个或更多个调查区域，其中，这些调查区域中的每个包括特异于相同流体的另一种目标成分的捕获探针。因此，将在不同的调查区域中处理(例如，检测)不同的目标成分。这允许对多种目标成分进行并行处理并且因此允许对在具有一个样本流体的相同的反应室中的多种测定的执行。
根据本发明的盒可以优选地包括针对以下成分中的至少一种的特异性捕获探针：核酸和相关化合物(例如，DNA、RNA、寡核苷酸或其类似物、寡聚核酸、多聚核酸、PCR产物、基因组DNA、细菌人工染色体、质粒等)；蛋白质和相关化合物(如多肽、肽、糖蛋白、单克隆抗体或多克隆抗体、可溶性受体或结合受体、转录因子、免疫球蛋白、激素、细胞因子等)；诸如抗原、配体、脂质、药物、维生素、激素、半抗原、碳水化合物及相关化合物(例如，多糖、寡糖等)的小分子；诸如膜碎片、细胞器、完整细胞、细菌、病毒、原生动物等的细胞碎片。最为优选地，这些捕获探针中的两个或更多个存在于相同的盒的不同调查区域中，以允许对所对应的目标物质进行并行处理(检测)。在对根据血液样本对心脏疾病进行检测尤其有用的实施例中，所述捕获探针可以特异性地结合到至少一种以下标记物处：肌钙蛋白I、肌红蛋白、B型钠尿肽和/或2,3-C反应蛋白。
在本发明的优选实施例中，磁性粒子(在将所述样本流体引入到所述反应室之前、期间和/或之后)被添加到所述样本流体。术语“磁性粒子”应当包含永磁性粒子和诸如超顺磁珠的可磁化粒子两者。磁性粒子的大小通常在3nm到50nm之间的范围。此外，所述磁性粒子可以例如通过暴露于其表面的分析物结合基团来结合真正感兴趣的目标成分。对磁性粒子的使用是有利的，因为在磁场的帮助下能够容易对所述磁性粒子进行操纵。在优选实施例中，在所述样本流体的添加之前，磁性粒子存在于所述反应表面上的一个或多个调查区域中。在另一优选实施例中，磁性粒子存在于所述反应室与所述反应表面对面的平面上。
以上提到的磁性粒子可以优选地被磁场约束在预定区域中，尤其是在接近相关联的调查区域或相关联的检测区域对面的体积中，其中，所述约束可以尤其在所述样本流体到所述反应室的所述引入期间和/或以后进行，尤其是在所述调查区域中的测定处理步骤期间。所述约束可以使得所述磁性粒子(几乎)没有机会到达另一调查区域。以量化形式，超过大约90％，优选超过99％的所述磁性粒子应当被保留在相关联的调查区域中。因此，在特定调查区域处的磁性粒子的量具有恒定的、已知的值。此外，不同类型的磁性粒子(例如，不同大小和/或涂有不同结合分子的粒子)可以被用在不同调查区域中，而没有不期望的交叉反应的风险。所述磁性约束可以例如通过被设置在所述调查区域下面的磁体来实现。
在所述样本流体到所述反应室中的引入期间，所述磁性粒子可以尤其如此牢固地被吸引到所述调查区域或对面的平面以至于所述磁性粒子没有流体动力地被分布在所述样本流体中。为了这个目的，例如在被布置在所述反应表面下面(如果所述磁性粒子在所述调查区域中)或所述反应表面上面的磁体(如果所述磁性粒子在所述调查区域对面的平面中)的帮助下，可以应用足够强度的并且被引导到支撑所述磁性粒子的所述表面的磁场梯度。
当在所述样本流体的添加之前所提到的磁性粒子已在所述盒中时，所述磁性粒子可以被设置在所述调查区域处/中。这在存在应当被提供有不同类型的磁性粒子的不同调查区域时尤其有用。在这种情况下，所对应的磁性粒子能够从一开始被定位在其相关联的调查区域处/中。
额外地或备选地，可以在所述反应室的除所述反应表面之外的另一表面上提供磁性粒子。如果所述盒例如由具有(包括所述反应表面的)开放式室的体以及封闭所述室的盖构成，则所述磁性粒子可以被设置在所述盖的内表面上。该实施例在当相同类型的磁性粒子应当被分布在整个样本流体内时尤其有利。
当所述反应室包括两个或更多个调查区域时，相同或不同类型的磁性粒子可以被沉积在这些区域中的一些中(或每个中)。因此，将能够基于这些调查区域中的不同磁性粒子来执行测定。
本发明还涉及将以上描述的种类的盒用于分子诊断、生物样本分析、化学样本分析、食物分析和/或法医分析的用途。分子诊断可以例如在直接地或间接地被附着到目标分子的磁性珠子或荧光粒子的帮助下来完成。最为优选地，所述用途包括对诸如心脏疾病的疾病的检测。
附图说明
本发明的这些和其他方面将从下文描述的实施例变得显而易见并参考下文描述的实施例得到阐述。
在附图中：
图1示意性地示出了根据本发明的盒的侧视图，在所述盒中，由突出物形成围绕调查区域的物理屏障；
图2示出了到图1的盒的反应表面上的顶视图；
图3示出了到针对图1的盒的反应表面的备选实施例上的顶视图；
图4示意性地示出了其中由凹槽的壁形成围绕调查区域的物理屏障的盒的侧视图；
图5示意性地示出了其中由隆起的壁形成围绕调查区域的物理屏障的盒的侧视图；
图6示出了在对反应室进行填充之前的具有磁性粒子的四个调查区域；
图7示出了在当磁性粒子被磁场梯度抑制(左侧)或不被磁场梯度抑制(右侧)时对反应室进行填充之后的四个调查区域；
图8示出了在当磁性粒子在对反应室进行填充期间被磁场梯度约束于其调查区域(左侧)或不被磁场梯度约束于其调查区域(右侧)时结合之后的四个调查区域。
由100的整数倍区分的类似的附图标记或标号在附图中指代相同或相似的部件。
具体实施方式
在下文中，将关于用于对诸如唾液、尿液、血液的身体流体中的具体成分进行检测的生物传感器来说明本发明，其中，所述生物传感器使用覆盖有捕获探针的磁性粒子(磁性珠子)。可以在这些生物传感器中应用具体磁致动方案以优化测定性能。可以通过磁性珠子到检测点或“结合区域”即，到覆盖有特异性捕获分子或捕获探针的区域的结合程度来检测目标分子在样本中的存在。例如可以通过光学方法来检测结合到结合区域内部以及结合区域外部的调查区域的磁性珠子的存在。
在心脏应用的具体范例中，生物传感器可以使用指尖血液样本来对指示心肌梗塞的发生的许多生物标记物进行定量检测。所述生物传感器能够被用在即时设置(急救室、床边、救护车、医师的办公室或甚至家中)中。若干重要的心脏标记物蛋白已经被识别出，并且可以被用在临床实践中。例如，肌钙蛋白I基于其绝对的心脏特异性及其长的血清半衰期而可以被用作标准生物标记物。心脏病发作后血流中肌红蛋白水平的快速增长可以使得能够进行快速患者分级。B型钠尿肽对于心力衰竭的急救诊断以及对于具有急性冠状动脉症状得患者的预后有用。2,3-C反应蛋白是冠心病和急性冠状动脉症状的重要预后指标。
对这样的心脏标记物的同步量化允许临床医生快速诊断冠状动脉心脏病并准确设计患者护理策略。对心脏标记物的板进行快速且可靠的检测将帮助医学专家在示出相似症状的患者之间进行区分。不同标记物以不同的诊断相关的浓度呈现，并且能够对于检测和动态范围的最优下限要求不同的测定条件。
因此期望有用于生物传感器的盒，在所述盒中能够在一个反应室中同时测量不同的标记物。这能够通过对抗体和对应于具体测定的磁性珠子进行空间分离来实现，使得避免交叉反应效应并且能够执行多种测定。
由本发明解决的问题因此涉及在一个反应室中对多个测定点的集成。为了同时对例如多种心脏标记物进行量化，个体测定形式需要被扩展为多分析物检测。
用于多分析物生物感测的一种方法是使用多标签。然而，与个体测定形式相比，由于由不同标签所生成的信号的差辨别力，常常观察到多分析物形式中的敏感度的损失。因此本发明提出使用抗体阵列形式，其中，通过将物理屏障包含在反应室中来将特异于目标分析物中的每种的不同抗体固定在一个单个反应室中的分立区域中。该方法的一个优点是对反应室中的不同区域的功能的分离。
图1示意性地示出了通过根据本发明的一个示范性实施例的盒110的截面。盒110被用于对包括在样本流体中(例如，血液)的目标成分T1、T2进行检测，所述样本流体填充盒的反应室114。盒110由透明基底部分111构成，透明基底部分111在反应室114的底部侧与其接界并且透明基底部分111提供反应表面115。反应室114的侧壁由中间层112构成，中间层112例如到其中的所述反应室的开口以及相关联的流体通道(未示出)已经被切断的带子。反应室114在其顶部侧被(塑料)盖113覆盖。或者，所述反应室能够由在底部部分和/或顶部部分中的凹槽形成。当然，所述反应室的许多其他设计也是可能的。
在反应表面115上形成若干调查区域117、117'。每个调查区域117、117'在几何上由突出物116、118限定，突出物116、118用作约束填充有用于相关联的调查区域的反应物的区域的物理屏障。在示出的范例中，所述反应物尤其包括捕获探针CP1、CP2，捕获探针CP1、CP2被定位在由圆形突出物118围绕的盘形中心“结合区域”中。此外，磁性粒子MP1、MP2被沉积在包括以上描述的结合区域并且以外突出物116为边界的更大区域中。突出物116、118例如可以具有大约10μm的高度h和大约20μm的宽度w。
结合部位CP1、CP2可以尤其是例如通过喷墨被应用并且被结合到底层基底的抗体。在所述盒的产生期间，在该区域周围的突出物118保持抗体点溶液并且因此将得到的抗体点约束于专用区域。在干燥并清洗之后，可以移除过剩材料。被沉积的磁性珠子MP1、MP2的体积大于捕获探针的体积，并且因此，所对应的环形区域大于中心结合区域。通常，磁性粒子MP1、MP2被沉积在捕获探针的点的顶部上。
对反应表面115的亲水化能够得到好的亲水属性。任选地，能够选择不使整个反应表面亲水化，而是使用物理屏障116、118将亲水化约束述物理屏障外部的区域。这使得在捕获探针CP1、CP2相比于亲水表面更好地结合于疏水表面的情况下能够将捕获探针CP1、CP2放到疏水表面上的特定点上。
图2以到反应表面115上的顶视图示出以上描述的种类的多个调查区域遍布整个反应表面115，其中，所述调查区域可以具有不同形状和/或直径(如所示出的)，或者全部都具有相同的形状和/或直径。
在图1中，在样本流体到反应室114中的引入之前(并且此后立即引入)，左侧调查区域117的磁性粒子MP1被示出处于假定的静止聚集状态中。在右侧调查区域117'处，磁性粒子MP2中的一些已经被溶解在样本流体的相邻体积中。
图1还示出了用于在反应室114中生成磁场B的诸如电磁体150的磁场发生器，通过所述磁场B能够操纵调查区域的磁性粒子MP1、MP2。具体而言，在利用样本流体对反应室114进行填充期间，能够将磁性粒子牢固地吸引到反应表面115，使得防止磁性粒子遍布整个反应室。对反应室进行填充(即，在应用样本与利用样本对反应室进行完整填充之间的时间)可以例如持续在大约1s到120s之间，优选在大约5s到60s之间。
在对盒进行填充之后通常跟有孵化期以允许由磁性粒子捕获分析物。此后，磁场B可以被用于致动磁性粒子以便优化其到其相关联的调查区域(例如，磁性粒子MP1到调查区域117处的体积)的选择性结合。观察到，在该致动期间，发生磁性粒子的最小侧向扩散，使得不同调查区域之间的交叉反应也是最小的。在对反应室进行填充期间的磁场梯度的平均强度通常强于随后的期间(例如，孵化的期间)的磁场梯度的平均强度，例如，大约2倍，更优选地大约10倍。也能够在对反应室进行填充期间应用磁场(梯度)，而在确保孵化期不应用磁场(零梯度)。
应当指出，磁场发生器可以任选地包括其他或另外的磁体，例如在盒110的对侧上的磁体。电磁体150可以优选是马蹄形磁体，所述马蹄形磁体在y方向上具有彼此背向布置的两个极。
图1还指示输入光束L1在反应表面115处被全内反射，并且之后作为朝向光检测器(未示出)的输出光束L2离开盒110。这些光束能够被用于检测特异性地结合到调查区域117、117'的磁性粒子MP1、MP2以及捕获探针CP1、CP2的样本流体的目标成分。例如可以在WO2008/115723A1中找到该测定和通过受抑全内反射(FTIR)对目标成分进行光学检测的进一步细节。
盒的基底部分111优选由注塑成型塑料(例如，聚苯乙烯、聚碳酸酯、COP、COC、ABS等)制成。所提出的物理屏障116、118可以例如由模具中的聚焦离子束工艺或飞秒激光烧蚀来产生，但是能够设想用于物理屏障的制备的许多变型。
在所描述的范例中，分别在用于抗体CP1、CP2和磁性珠子MP1和MP2的每个调查区域中提供单独的区域或子区域。在本发明的另一实施例中，磁性粒子可以不被沉积在反应表面上而是被沉积在盖113(层压板)上。在这种情况下，仅需要小的盘形区域来沉积抗体。
这得到阵列形式，其中，特异于目标分析物中的每种的不同抗体被固定在分立的区域中。同步测定能够被用在完全集成系统中，从而得到在单滴血滴中的同步多种确定。
图3示意性地示出了到针对诸如图1的盒的盒的反应表面的备选实施例上的顶视图。
在图3的左侧部分中，由围绕单个、连通区域的圆形突出物216形成若干相同的圆形调查区域。该区域可以由反应物覆盖，所述反应物例如是捕获探针CP、磁性粒子MP或其他反应物或反应物的任何组合。
在图3的中央部分中，由围绕具有带圆拐角的正方形(或矩形)的单个、连通区域的突出物316形成若干调查区域。同样，所述区域可以由反应物覆盖，所述反应物例如是捕获探针CP、磁性粒子MP或其他反应物或反应物的任何组合。
在图3的右侧部分中，突出物416在反应表面上构成矩形网格。该网格的单元是调查区域，所述调查区域可以由反应物覆盖，所述反应物例如是捕获探针CP、磁性粒子MP或其他反应物或反应物的任何组合。
图4示意性地图示了根据本发明的另一实施例的盒210。盒210包括具有反应表面215的反应室214，若干调查区域217被定位在反应表面215中。这些调查区域217以凹槽的壁216的形式的物理屏障为边界，所述壁具有高度h(所述屏障的宽度近似为零)。调查区域217其自身被定位在这些凹槽的底部处。所述凹槽具有在大约50μm到大约300μm之间的宽度W。如以上所述的，所述调查区域可以被填充有反应物，尤其是被填充有捕获探针CP和/或磁性粒子MP。
图5示意性地图示了根据本发明的又一实施例的盒310。盒310包括具有反应表面315的反应室314，若干调查区域317被定位在反应表面315中。这些调查区域317以隆起或柱的壁316的形式的物理屏障为边界，所述壁具有高度h(所述屏障的宽度近似为零)。调查区域317其自身被定位在这些柱的顶部处。所述柱具有在大约50μm到大约300μm之间的宽度W。如以上所述的，反应物，尤其是捕获探针CP和/或磁性粒子MP可以被沉积在所述调查区域中。
图4和图5中的壁216和316以与图1中的突出物116、118完成的相同方式充当物理屏障。因此，关于突出物而提供的说明也类似地对于壁216和316有效。例如，壁216和316的高度通常可以具有大约10μm的高度h。
图6-8示出了具有四个调查区域的反应表面的照片，所述四个调查区域被设计具有如在图2中所示出的同心突出物。所述图像图示了在盒填充期间的磁性约束的效应。在相关联的实验中，捕获探针(抗体)被沉积在调查区域的内突出物中，并且磁性粒子被沉积在这些捕获探针的顶部上，从而也覆盖外突出物内的区域。
图6示出了在对样本的引入之前的调查区域。被沉积的磁性粒子在FTIR中是可见(黑色)的。所有磁性粒子很好地被定位在其相关联的调查区域内部。
在盒填充期间，所述磁性粒子被使用盒下面的电磁体的合适的磁场梯度▽B拉向反应表面(图7、8中的左侧图像)或者不被使用盒下面的电磁体的合适的磁场梯度▽B拉向反应表面(图7、8中的右侧图像)。在这之后，执行标准的测定(在没有磁性致动的情况下进行孵化，之后利用磁性致动进行结合，之后进行磁性清洗)。
图7的图像是在结合阶段期间获得的。应当清楚，在盒填充期间的磁性拉动已经很好地将磁性粒子保持在其自身的突出物的位置(调查区域)中，而在没有磁性拉动的情况下磁性粒子在反应表面上扩散开更多。在填充期间的磁性约束的优点是在调查区域上面的珠子浓度被保持得非常高。在现有技术中，磁性珠子被沉积在整个反应室上面。当磁性珠子被沉积在调查区域的突出物内部时，可利用的体积更少并且能够沉积更少的珠子。在填充期间，在磁性约束的帮助下，珠子保持聚集在调查区域上面并且即使当沉积了较小数量的珠子时仍然能够获得好的测定信号。
磁性抑制步骤的另一优点是磁性珠子能够很好地被保持分离，从而减少与相同的腔内的其他珠子和调查区域的干扰，并且因此方便多元检测。这通过图8的测量结果来图示。在顶部和底部调查区域上面沉积了非功能性磁性粒子，而在左侧或右侧调查区域上面沉积的磁性粒子是功能性的(即，被提供有用于目标分子的捕获部位)。在填充期间具有磁性约束的情况下(左侧图像)，功能性磁性粒子并不迁移到和结合到顶部和底部的调查区域，这通过那里信号的缺乏来证明。在没有磁性抑制步骤的情况下，在顶部和底部的调查区域也观察到粒子结合，从而指示功能性粒子从左侧点和右侧点被移动到那里。
总之，本发明涉及一种盒，在所述盒中能够在一个反应室中同时测量不同标记物。由于对对应于该具体测定的抗体和磁性珠子的局部分离，避免了交叉反应效应并且能够执行多种测定条件。
本发明能够例如被应用于多元测定中，所述多元测定在单次测量中同步测量多种分析物。其广泛地被用于功能性基因组学实验、蛋白质组学、喷墨打印机、血细胞分离装备、生化测定、化学合成、基因分析、药物筛选以及疾病的即时诊断中。
尽管已经在附图和前面的描述中详细说明和描述了本发明，但这样的说明和描述被认为是说明性或示范性的而非限制性的；本发明不限于所公开的实施例。通过研究附图、说明书和权利要求书，本领域的技术人员在实践所主张的本发明时能够理解和实现所公开的实施例的其他变型。在权利要求中，词语“包括”不排除其他元件或步骤，并且，量词“一”或“一个”并不排除多个。在互不相同的从属权利要求中记载了特定措施并不指示不能有利地使用这些措施的组合。权利要求中的任何附图标记不得被解释为对范围的限制。
Claims (56)
1.一种用于对具有包括磁性粒子(MP1、MP2、MP)的反应物的样本流体中的目标成分(T1、T2)进行检测的盒(110、210、310)，包括：
-反应室(114、214、314)，在所述反应室中能够提供所述样本流体并且所述反应室具有反应表面(115、215、315)；
-至少一个调查区域(117、117'、217、317)，其被定位在所述反应表面(115、215、315)上并且至少部分地以物理屏障(116、118、216、316、216、316)为边界；
其中，所述反应表面(115、215、315)在所述调查区域(117、117'、217、317)外部是亲水的；
-磁场发生器(150)，其用于生成磁场(B)，所述磁场(B)在所述样本流体到所述反应室(114、214、314)中的引入期间将所述磁性粒子(MP1、MP2、MP)约束在相关联的调查区域(117、117'、217、317)处；
-光学传感器单元、磁性传感器单元、机械传感器单元、声学传感器单元、热传感器单元或电学传感器单元，其用于对所述调查区域中的目标成分(T1、T2)进行检测；
其中，所述物理屏障(116、118、216、316、216、316)具有1μm到100μm的高度(h)和2μm到500μm的宽度(w)并且被配置为不阻碍所述磁性粒子(MP1、MP2、MP)的侧向移动。
2.根据权利要求1所述的盒(110、210、310)，
其特征在于，所述物理屏障包括突出物(116、118、216)。
3.根据权利要求2所述的盒(110、210、310)，
其特征在于，所述物理屏障包括凹槽或隆起的壁(216、316)。
4.根据权利要求1所述的盒(110、210、310)，
其特征在于，所述反应表面(115、215、315)在所述调查区域(117、117'、217、317)内部是疏水的。
5.根据权利要求1所述的盒(110)，
其特征在于，所述调查区域(117、117')被细分成至少两个单独的子区域。
6.根据权利要求5所述的盒(110)，其中，所述至少两个单独的子区域包括不同的反应物(CP1、MP1；CP2、MP2)。
7.根据权利要求1所述的盒(110、210、310)，
其特征在于，所述磁性粒子(MP1、MP2、MP)被添加到所述样本流体。
8.根据权利要求7所述的盒(110、210、310)，
其特征在于，所述磁性粒子(MP1、MP2、MP)被磁场(B)约束在预定区域中。
9.根据权利要求8所述的盒(110、210、310)，所述磁性粒子(MP1、MP2、MP)被约束在所述相关联的调查区域(117、117'、217、317)处。
10.根据权利要求8所述的盒(110、210、310)，
其特征在于，所述磁性粒子(MP1、MP2、MP)被沉积在所述盒(110、210、310)中
-在所述调查区域(117、117'、217、317)处和/或中，和/或
-在除所述反应表面(115、215、315)之外的另一表面上。
11.根据权利要求1所述的盒(110、210、310)，
其特征在于，所述反应室(114、214、314)包括至少两个调查区域(117、117'、217、317)，所述至少两个调查区域
-具有特异于不同目标成分(T1、T2)的捕获探针(CP1、CP2)和/或
-具有不同类型的磁性粒子(MP1、MP2)。
12.一种用于对具有目标成分(T1、T2)的样本流体进行处理的盒(110、210、310)，包括：
-反应室(114、214、314)，在所述反应室中能够提供所述样本流体并且所述反应室具有反应表面(115、215、315)；
-至少一个调查区域(117、117'、217、317)，其被定位在所述反应表面(115、215、315)上，所述至少一个调查区域至少部分地以物理屏障(116、118、216、316、216、316)为边界，并且包括特异性地结合所述样本流体的目标成分(T1、T2)的反应物；
其中，所述反应表面(115、215、315)在所述调查区域(117、117'、217、317)外部是亲水的；并且
其中，所述物理屏障(116、118、216、316、216、316)具有1μm到100μm的高度(h)和2μm到500μm的宽度(w)并且被配置为不阻碍所述反应物的侧向移动。
13.根据权利要求12所述的盒(110、210、310)，其中，所述反应物包括捕获探针(CP1、CP2)。
14.根据权利要求12所述的盒(110、210、310)，
其特征在于，所述物理屏障包括突出物(116、118、216)。
15.根据权利要求14所述的盒(110、210、310)，
其特征在于，所述物理屏障包括凹槽或隆起的壁(216、316)。
16.根据权利要求12所述的盒(110、210、310)，
其特征在于，所述反应表面(115、215、315)在所述调查区域(117、117'、217、317)内部是疏水的。
17.根据权利要求12所述的盒(110)，
其特征在于，所述调查区域(117、117')被细分成至少两个单独的子区域。
18.根据权利要求17所述的盒(110)，其中，所述至少两个单独的子区域包括不同的反应物(CP1、MP1；CP2、MP2)。
19.根据权利要求13所述的盒(110、210、310)，
其特征在于，所述捕获探针(CP1、CP2、CP)特异性地结合到以下中的至少一种：核酸以及相关化合物、蛋白质以及相关化合物、抗原、配体、脂质、药物、维生素、激素、半抗原、碳水化合物以及相关化合物、和细胞碎片，
其中，所述核酸以及相关化合物包括DNA、RNA、寡核苷酸、寡聚核酸、多聚核酸、PCR产物、基因组DNA、细菌人工染色体、和质粒；所述蛋白质以及相关化合物包括多肽、肽、糖蛋白、单克隆抗体或多克隆抗体、可溶性受体或结合受体、转录因子、免疫球蛋白、激素和细胞因子；并且所述碳水化合物以及相关化合物包括多糖和寡糖。
20.根据权利要求19所述的盒(110、210、310)，
其特征在于，所述捕获探针(CP1、CP2、CP)特异性地结合到以下中的至少一种：肌钙蛋白I、肌红蛋白、和/或B型钠尿肽。
21.根据权利要求12所述的盒(110、210、310)，
其特征在于，磁性粒子(MP1、MP2、MP)被添加到所述样本流体。
22.根据权利要求21所述的盒(110、210、310)，
其特征在于，所述磁性粒子(MP1、MP2、MP)被磁场(B)约束在预定区域中。
23.根据权利要求22所述的盒(110、210、310)，所述磁性粒子(MP1、MP2、MP)被约束在相关联的调查区域(117、117'、217、317)处。
24.根据权利要求21所述的盒(110、210、310)，
其特征在于，所述磁性粒子(MP1、MP2、MP)被沉积在所述盒(110、210、310)中
-在所述调查区域(117、117'、217、317)处和/或中，和/或
-在除所述反应表面(115、215、315)之外的另一表面上。
25.根据权利要求12所述的盒(110、210、310)，
其特征在于，所述反应室(114、214、314)包括至少两个调查区域(117、117'、217、317)，所述至少两个调查区域
-具有特异于不同目标成分(T1、T2)的捕获探针(CP1、CP2)和/或
-具有不同类型的磁性粒子(MP1、MP2)。
26.一种用于制造根据权利要求1或12所述的盒(110、210、310)的方法，所述方法包括以下步骤：
-提供反应室(114、214、314)，所述反应室具有反应表面(115、215、315)并且具有至少部分地以物理屏障(116、118、216、316、216、316)为边界的至少一个调查区域(117、117'、217、317)；其中，所述反应表面(115、215、315)在所述调查区域(117、117'、217、317)外部是亲水的；并且
-将反应物沉积在所述调查区域(117、117'、217、317)中，
并且其中，所述物理屏障(116、118、216、316、216、316)具有1μm到100μm的高度(h)和2μm到500μm的宽度(w)并且被配置为不阻碍所述反应物的侧向移动。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述反应物包括捕获探针(CP1、CP2)。
28.根据权利要求26所述的方法，
其特征在于，所述物理屏障包括突出物(116、118、216)。
29.根据权利要求28所述的方法，
其特征在于，所述物理屏障包括凹槽或隆起的壁(216、316)。
30.根据权利要求26所述的方法，
其特征在于，所述反应表面(115、215、315)在所述调查区域(117、117'、217、317)内部是疏水的。
31.根据权利要求26所述的方法，
其特征在于，所述调查区域(117、117')被细分成至少两个单独的子区域。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述至少两个单独的子区域包括不同的反应物(CP1、MP1；CP2、MP2)。
33.根据权利要求27所述的方法，
其特征在于，所述捕获探针(CP1、CP2、CP)特异性地结合到以下中的至少一种：核酸以及相关化合物、蛋白质以及相关化合物、抗原、配体、脂质、药物、维生素、激素、半抗原、碳水化合物以及相关化合物、和细胞碎片；
其中，所述核酸以及相关化合物包括DNA、RNA、寡核苷酸、寡聚核酸、多聚核酸、PCR产物、基因组DNA、细菌人工染色体、和质粒；所述蛋白质以及相关化合物包括多肽、肽、糖蛋白、单克隆抗体或多克隆抗体、可溶性受体或结合受体、转录因子、免疫球蛋白、激素和细胞因子；并且所述碳水化合物以及相关化合物包括多糖和寡糖。
34.根据权利要求33所述的方法，
其特征在于，所述捕获探针(CP1、CP2、CP)特异性地结合到以下中的至少一种：肌钙蛋白I、肌红蛋白、和/或B型钠尿肽。
35.根据权利要求26所述的方法，
其特征在于，磁性粒子(MP1、MP2、MP)被添加到所述样本流体。
36.根据权利要求35所述的方法，
其特征在于，所述磁性粒子(MP1、MP2、MP)被磁场(B)约束在预定区域中。
37.根据权利要求36所述的方法，所述磁性粒子(MP1、MP2、MP)被约束在相关联的调查区域(117、117'、217、317)处。
38.根据权利要求35所述的方法，
其特征在于，所述磁性粒子(MP1、MP2、MP)被沉积在所述盒(110、210、310)中
-在所述调查区域(117、117'、217、317)处和/或中，和/或
-在除所述反应表面(115、215、315)之外的另一表面上。
39.根据权利要求26所述的方法，
其特征在于，所述反应室(114、214、314)包括至少两个调查区域(117、117'、217、317)，所述至少两个调查区域
-具有特异于不同目标成分(T1、T2)的捕获探针(CP1、CP2)和/或
-具有不同类型的磁性粒子(MP1、MP2)。
40.一种用于对样本流体中的目标成分(T1、T2)进行检测的方法，所述方法包括以下步骤：
-将所述样本流体引入到根据权利要求1或12所述的盒(110、210、310)的所述反应室(114、214、314)中；
-在所述调查区域(117、117'、217、317)中检测被结合到反应物的目标成分(T1、T2)。
41.根据权利要求40所述的方法，其中，所述反应物包括捕获探针(CP1、CP2)。
42.根据权利要求40所述的方法，
其特征在于，所述检测是通过光学流程、磁性流程、机械流程、声学流程、热流程或电学流程来完成的。
43.根据权利要求40所述的方法，
其特征在于，所述物理屏障包括突出物(116、118、216)。
44.根据权利要求43所述的方法，
其特征在于，所述物理屏障包括凹槽或隆起的壁(216、316)。
45.根据权利要求40所述的方法，
其特征在于，所述反应表面(115、215、315)在所述调查区域(117、117'、217、317)内部是疏水的。
46.根据权利要求40所述的方法，
其特征在于，所述调查区域(117、117')被细分成至少两个单独的子区域。
47.根据权利要求46所述的方法，其中，所述至少两个单独的子区域包括不同的反应物(CP1、MP1；CP2、MP2)。
48.根据权利要求41所述的方法，
其特征在于，所述捕获探针(CP1、CP2、CP)特异性地结合到以下中的至少一种：核酸以及相关化合物、蛋白质以及相关化合物、抗原、配体、脂质、药物、维生素、激素、半抗原、碳水化合物以及相关化合物、和细胞碎片；
其中，所述核酸以及相关化合物包括DNA、RNA、寡核苷酸、寡聚核酸、多聚核酸、PCR产物、基因组DNA、细菌人工染色体、和质粒；所述蛋白质以及相关化合物包括多肽、肽、糖蛋白、单克隆抗体或多克隆抗体、可溶性受体或结合受体、转录因子、免疫球蛋白、激素和细胞因子；并且所述碳水化合物以及相关化合物包括多糖和寡糖。
49.根据权利要求48所述的方法，
其特征在于，所述捕获探针(CP1、CP2、CP)特异性地结合到以下中的至少一种：肌钙蛋白I、肌红蛋白、和/或B型钠尿肽。
50.根据权利要求40所述的方法，
其特征在于，磁性粒子(MP1、MP2、MP)被添加到所述样本流体。
51.根据权利要求50所述的方法，
其特征在于，所述磁性粒子(MP1、MP2、MP)被磁场(B)约束在预定区域中。
52.根据权利要求51所述的方法，所述磁性粒子(MP1、MP2、MP)被约束在相关联的调查区域(117、117'、217、317)处。
53.根据权利要求50所述的方法，
其特征在于，所述磁性粒子(MP1、MP2、MP)被沉积在所述盒(110、210、310)中
-在所述调查区域(117、117'、217、317)处和/或中，和/或
-在除所述反应表面(115、215、315)之外的另一表面上。
54.根据权利要求40所述的方法，
其特征在于，所述反应室(114、214、314)包括至少两个调查区域(117、117'、217、317)，所述至少两个调查区域
-具有特异于不同目标成分(T1、T2)的捕获探针(CP1、CP2)和/或
-具有不同类型的磁性粒子(MP1、MP2)。
55.将根据权利要求1或12所述的盒(110、210、310)用于分子诊断、生物样本分析、化学样本分析、食物分析和/或法医分析的用途。
56.将根据权利要求1或12所述的盒(110、210、310)用于对心脏疾病进行检测的用途。
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