CN104470515A - 用于增加神经营养肽的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种药物组合物，其包括药学上可接受的赋形剂及药学上和生理上可接受量的选自由本文描述的化学式I-IV组成的组的化合物，或其药学上可接受的盐。还提供了增加在生物体或组织中所限定的神经营养肽水平的方法，其包括药学上和生理上可接受量的一种或多种上述组合物的给药，以及用于在有需要的受试者中治疗神经退行性疾病的方法，所述方法包括给予有效治疗量的权利要求1的药物组合物。

Description

用于增加神经营养肽的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年5月3日提交的美国临时申请号61/642,086的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
关于联邦资助的研究或开发的声明
本发明是在政府支持下做出的。政府对于本发明拥有一定的权利。
光盘上所提交的材料以引用方式并入
不适用。
发明背景
1、发明领域
本发明涉及用于增加与分拣蛋白(sortilin)的拮抗作用有关的神经营养肽的药物组合物和方法。
2、相关现有技术描述
分拣蛋白(见图1)是一种参与其他蛋白质，特别是神经降压素，β淀粉样前体蛋白和颗粒蛋白前体(PRGN)的运输的环状蛋白质。对于颗粒蛋白前体，分拣蛋白是主要受体之一，另一种是肿瘤坏死因子受体(TNFR)。在神经元中，PRGN通过分拣蛋白-介导的内吞作用去除。已知在额颞叶痴呆(FTD)的患者中，脑PRGN是单倍不足的(约正常水平的50％)。这种情况会导致脑额叶退化，并随着年龄发展。FTD与行为改变，说话和语言问题相关，并且在少数情况下，与运动障碍类似于帕金森综合征相关。不受限于特定理论，FTD被认为主要是在PRGN基因中的缺失或突变引起的。例如，在PRGN基因中的突变已被确定为具有泛素阳性包涵体(FTLD-U)的额颞叶性疾病的主要病因。目前对于FTD没有有效的药物治疗方法。
已知另一种蛋白质，在皮层神经元中发现的运动神经元存活(SMN)蛋白，在脊髓性肌萎缩(SMA)的患者中以远低于正常水平的水平存在。这种疾病是相当常见的，其中缺乏肌肉神经支持的完整性，并且对于婴幼儿是致命的。SMA也在老年患者中发生。它是一种神经肌肉疾病，特征是SMN蛋白质的特异性变性。不受限于特定理论，据信这主要是由于在SMN1基因中的缺失或突变。目前对于这种疾病没有有效的治疗方法。其他特征为SMN蛋白质损耗或减少的疾病和障碍包括运动神经元疾病，如肌萎缩侧索硬化症(ALS)，也称为卢伽雷氏症。
因此，存在对用于提高在人类中限定的神经营养蛋白质水平，并在有此需要的受试者中用于治疗、预防、抑制或逆转神经变性疾病或病症的有效药理学和药物组合物及方法的需要受试者，其中所述疾病或病症是至少部分地通过所述限定的神经蛋白质的水平介导的。
发明内容
因此，提供了解决本文所述需求的药物组合物和方法。通过用小的，类药物分子抑制分拣蛋白，分别减少或预防神经营养因子如颗粒蛋白前体(PRGN)和运动神经元存活(SMN)蛋白质的消融。因此，在生物体或组织中限定的神经营养肽如PRGN和SMN的水平可通过本文描述的一种或多种组合物的给药而提高或增强。在一种实施方案中，本发明还提供了本发明的一种或多种化合物在制造用于阻止或减少神经退行性疾病的药物上的用途，包括FTD和SMA。本发明还涉及在有治疗需要的受试者中治疗神经退行性疾病包括FTD和SMA的方法，其包括向所述受试者给予有效治疗量的本发明的药物组合物。在各个实施方案中，本发明的药物组合物包括作为活性成分的组合物，其由以下通式和示例性的实施方案表示：
化合物1 R1＝CH3，R2＝CH3，R3＝H，R4＝H
化合物5 R1＝CH3，R2＝H，R3＝H，R4＝H
化合物6 R1＝CH3，R2＝CH3，R3＝OH，R4＝H
化合物7 R1＝CH3，R2＝CH3，R3＝H，R4＝OH
其中，R1＝H或CH3，R2＝H或CH3，R3＝H或OH，且R4＝H或OH；
化合物2 R1＝COCH3
化合物8 R1＝H
其中，R1＝H或COCH3；
化合物3 R1＝CH3 R2＝H
化合物9 R1＝H R2＝H
化合物10 R1＝CH3 R2＝OH
化合物11 R1＝H R2＝OH
其中，R1＝H或CH3且R2＝H或OH；且
化合物4 R1＝CH3，R2＝H
化合物12 R1＝H，R2＝H
化合物13 R1＝CH3，R2＝OH
化合物14 R1＝H，R2＝OH
其中，R1＝H或CH3且R2＝H或OH。
本发明的这些和其他特征、方面和优点将参考以下说明、实例和所附的权利要求而被更好的理解。
附图说明
目前公开的主题将通过阅读以下非限制性实施方案的说明，参考附图而被更好理解。
图1是所述蛋白质分拣蛋白的结构示意图，示出了超环状外观和二级结构(示于图1的彩色版本中，紫色带代表β片层且红色带代表α螺旋)。分拣蛋白是颗粒蛋白前体也是本发明化合物的受体位点，如化合物1-4的实施例中所描述的。所述颗粒蛋白前体，神经降压素和本发明的化合物的结合位点位于图中的大约10点钟方向。实验结果表明化合物1-4具有对结合位点的高亲和力(Ki在微摩尔至纳摩尔范围)，并且在模型中防止颗粒蛋白前体与分拣蛋白结合。
图2是具有结合到受体位点上的蛋白质神经降压素的末端10个残基的分拣蛋白的结构的分子示意图。这种结构通过计算的神经降压素替代物与分拣蛋白的分子对接形成。
图3是具有结合到受体位点上的颗粒蛋白前体的末端10个残基的蛋白质分拣蛋白的结构的分子示意图。这种结构通过计算的颗粒蛋白前体残基与分拣蛋白的分子对接形成。
图4是源自RCSB蛋白质数据库的运动神经元存活蛋白的结构的分子示意图。二级结构(β片层)以带状物表示。
图5示出了表示在皮层神经元培养物中颗粒蛋白前体增强的斑点印迹信息。
图6是揭示在皮层神经元培养中物SMN蛋白质增强的免疫印迹试验的图片。微管蛋白线是相反确定SMN浓度的持家蛋白质。TDP-43是无关的蛋白质。
具体实施方式
缩写和定义
某些实施方案的以上概述以及以下详细描述将结合附图的阅读进行更好理解。如本文所用，以单数叙述并在“一个(a)”或“一个(an)”之后的元素或步骤应当理解为不排除所述元素或步骤的复数，除非明确表示了这种排除。此外，“一个(one)实施方案”或“一个(an)实施方案”的引用并不意在解释为排除引入所述特征的附加实施方案的存在。而且，除非明确有相反说明，“包括”或“具有”一种或多种具有特定性质的元素的实施方案可包括更多不具有该性质的这种元素。
如本文所用，术语“有效治疗量”意指那些当鉴于受试者的疾病或病症的性质和严重程度给药于特定受试者时，将具有所需的治疗效果的量。例如，将治愈、预防或至少部分阻止或抑制所述疾病或病症的量。
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”意指任何疾病的治疗，包括预防，即使所述疾病的临床症状不发展；抑制，即阻止或阻碍临床症状的发展，以及减轻，即使临床症状消退或改善。
术语“赋形剂(excipient)”是指包括加入药物中以调整剂量形式至合适给药路径的组合物的任何载体，溶剂(vehicle)，溶剂或任何或多或少的惰性物质(根据所治疗的疾病)。
“药学上可接受的盐”是指对于局部或全身给药是安全的那些盐。这些盐包括钠，钾，钙，镁和铵盐。
活性化合物
在各个实施方案中，本发明包括本发明的一种或多种化合物在制备用于治疗，抑制或预防神经退行性疾病的药物或药物组合物上的用途。有许多与分拣蛋白活性有关或据信至少部分地由分拣蛋白活性介导的疾病，其中分拣蛋白活性被认为在引发疾病发作中发挥作用。适于用本发明的化合物治疗的这种类型的疾病包括但不限于以下：FTD，FTLD-U，SMA，肌萎缩侧索硬化症(ALS)和阿尔茨海默病。
在各个实施方案中，本发明的所述药物组合物可包括作为活性成分的化合物，其由以下通式和示例性的实施方案表示：
化合物1 R1＝CH3，R2＝CH3，R3＝H，R4＝H
化合物5 R1＝CH3，R2＝H，R3＝H，R4＝H
化合物6 R1＝CH3，R2＝CH3，R3＝OH，R4＝H
化合物7 R1＝CH3，R2＝CH3，R3＝H，R4＝OH
其中，R1＝H或CH3，R2＝H或CH3，R3＝H或OH，且R4＝H或OH；
化合物2 R1＝COCH3
化合物8 R1＝H
其中，R1＝H或COCH3；
化合物3 R1＝CH3 R2＝H
化合物9 R1＝H R2＝H
化合物10 R1＝CH3 R2＝OH
化合物11 R1＝H R2＝OH
其中，R1＝H或CH3且R2＝H或OH；且
化合物4 R1＝CH3，R2＝H
化合物12 R1＝H，R2＝H
化合物13 R1＝CH3，R2＝OH
化合物14 R1＝H，R2＝OH
其中，R1＝H或CH3且R2＝H或OH。
具体优选的实施方案，分别在通式I-IV的范围内的化合物的化合物1-4，公开如下：
化合物1：5-苄基-3(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-4H,7H-吡唑并[1,5a]嘧啶-7-酮；C22H21N3O3；
化合物2：N-(1,1-二氧代-2,3-二氢-1-6-噻吩-3-基)-N-(4-苯氧基苯基)乙酰胺；C18H17NO4S
化合物3：2-(苯磺酰基)-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酰胺；C15H14CINO4S
化合物4：2-(N-乙基-4-甲氧基苯磺酰胺基)-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；C18H22N2O4S
“RB”是各个化合物中可旋转键数目，“clogP”是辛醇:水分配系数(亲水性和亲油性的量度)，“Hacc”是氢键受体的数目，“Hdon”是氢键供体的数目，且“log Sw"”是在水中的溶解度系数。10logSw＝所述化合物在水中的溶解度(摩尔/升)
本发明所述化合物在提高大脑神经元中的PRGN和SMN水平的活性可用下面实施例中所描述的方法证明。
本发明还涉及用于预防和治疗神经退行性疾病包括但不限于FTD和SMA的方法和组合物，其包括给予含有本文所述类型的化合物的优选组合物。本发明的组合物可通过皮下，静脉或肌内注射给药至受试者。在一个优选的实施方案中，本发明的组合物通过皮下或肌内注射给药至受试者。
为了用于受试者的治疗或预防，本发明的化合物可配制成药物或兽药组合物。根据待治疗的受试者，给药方式和所需的治疗类型(例如抑制、阻止、预防、治疗)，所述化合物以符合这些参数的方式配制。本发明的组合物包括有效治疗或预防量的活性化合物。所述组合物是上述更详细描述的分拣蛋白抑制剂。本发明的活性化合物与药学上可接受的载体或赋形剂结合使用。
本发明的组合物以传统的药物制剂(例如注射液)引入以用于治疗需要其的人类或动物。药物组合物可以通过皮下，静脉或肌内注射，或作为大容量肠外溶液等给药。本文所用的术语肠外包括皮下注射、静脉注射、肌内注射、胸骨内注射或输注技术。
例如，肠外治疗组合物可包括含有0.1％-90％重量体积比的本发明活性化合物的无菌等渗盐溶液。优选的溶液含有占溶液约5％至约25t％的活性组合物(重量体积％)。
注射剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液可根据现有技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。所述无菌可注射制剂也可为在无毒的肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的所述可接受的赋形剂和溶剂为水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何温和的固定油包括合成的单-或二甘油酯。
当作为肠外注射或连续输注时，以单次或分次剂量给药至受试者的每日总剂量可为每天约0.00025至约20mg/kg体重的量，更优选每天从约0.001至约10mg/kg体重，且更通常每天约0.01至约3mg/kg体重。
剂量单位组合物可含有其几分之一的量以构成每日剂量。可与载体材料结合以产生单一剂型的活性成分的量将根据治疗受试者和给药的具体方式而有所不同。例如，系统如经皮给药或口服给药，其基本上是低效的输送系统，可需要至少为肠外给药所需剂量一个数量级以上的剂量。可与载体材料结合以产生单一剂型的活性成分的量将根据治疗者和给药的具体方式而有所不同。应当理解，在每个剂型的单个剂量中含有的活性成分的单位含量本身无需构成有效量，因为所需的有效量可通过给予许多单个剂量达到。剂量的选择由本领域技术人员确定，取决于使用的剂型，治疗情况，以及要达到的具体目的。
用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病病症的剂量方案依据多种因素选择，包括病人的类型，年龄，体重，性别，饮食和身体情况，给药途径，药理学方面的考虑如所采用的具体化合物的活性，药效，药代动力学和毒理学概况，是否利用药物递送系统和所述化合物是否作为联合用药的部分给药。因此，实际采用的剂量方案可在很宽的范围内变动，且因此可偏离上述的优选剂量。
本发明所述的药物组合物优选给药至人。然而，除了对人的治疗有用，这些提取物对于宠物，奇艺动物和农场动物的兽医治疗也是有用的，其包括哺乳类，啮齿类，鸟类等。更优选的动物包括马，狗，猫，羊和猪。
提供以上提出的详细说明以帮助本领域技术人员实施本发明。即便如此，该详细说明不应被解释为过度限制本发明，因为本领域的普通技术人员在不背离本发明发明内容的精神或范围下，可对本文所讨论的实施方案进行修改和变形。
根据给药的具体途径，以及与所选择的所述活性化合物的相容性，可使用多种本领域熟知的药学上可接受的载体。这些包括固体或液体填充剂，稀释剂水溶助长剂，赋形剂，表面活性剂和包封物质。与所述催化剂结合采用的载体的量足以提供每单位剂量的材料的实际量。
用于全身给药的可引入本发明所述组合物的药学上可接受的载体，包括糖，淀粉，纤维素及其衍生物，麦芽，明胶，滑石粉，硫酸钙，植物油，合成油，多元醇，藻酸，磷酸盐缓冲溶液，乳化剂，等渗盐水和无热原的水。
所述催化剂可与药学上可接受的载体如玉米油，聚氧乙烯蓖麻油或无菌，无热原的水和与水混溶的溶剂(例如乙醇)结合以每剂催化剂的实际量进行肠外给药。优选地，所述药学上可接受的载体在用于肠外给药的组合物中，至少包括所述总的组合物重量的约90％。肠外给药可以是皮下，皮内，肌内，鞘内，关节内或静脉内注射。通过这些给药模式的剂量通常在每天从约0.1mg至约20mg的范围内。
可使用各种口服剂型，包括这些固体形式如片剂，胶囊剂，颗粒剂和散装粉剂。这些口服形式包括安全且有效的量，通常至少为所述催化剂的约5％，且优选地从约25％至约50％。片剂可被压缩，片剂磨碎，肠溶包衣，糖包衣，薄膜包衣或多重压缩，含有合适的粘合剂，润滑剂，稀释剂，崩解剂，着色剂，调味剂，防腐剂，流动诱导剂和熔化剂。液体口服剂型包括水溶液，乳液，悬浮液，从非泡腾颗粒剂和从泡腾颗粒剂重组的泡腾制剂重组的溶液和/或悬浮液，含有合适的溶剂，防腐剂，乳化剂，悬浮剂，稀释剂，甜味剂，熔化剂，着色剂和调味剂。用于口服给药的优选载体包括明胶，丙二醇，油酸乙酯，棉籽油和芝麻油。可用于配制口服剂型的含有本发明所使用的催化剂的药学上可接受的载体和赋形剂的具体实例在1975年9月2日公开的美国专利No.3,903,297(Robert)中进行了描述，其通过引用的方式并入本文。用于制备固体口服剂型的技术和组合物在Marshall,"Solid Oral Dosage Forms,"Modern Pharmaceutics,Vol.7(Banker and Rhodes,editors),359-427(1979)中进行了描述，其通过引用的方式并入本文。
可以理解，以上说明意在说明，而并非限制。例如，上述实施方案(和/或其方面)可互相结合使用。此外，可对本发明各个实施方案进行修改以使特定情况或材料适应其教导而不背离其范围。本领域技术人员在阅读上述说明后，许多其他的实施方案将显而易见。因此，本发明的各个实施方案的范围应当参照所附的权利要求确定，连同这些权利要求的等效物的全部范围。
本书面说明使用实施例以公开本发明的各个实施方案，包括最佳方式，并且还使本领域任何技术人员能够实施本发明的各个实施方案，包括制备和使用任何药物或药物组合物，并且操作任何引入的方法。本发明的各个实施方案的专利范围通过权利要求书进行限定，并且可包括本领域技术人员想到的其他实施例。如果这些实施例与权利要求书的字面语言无实质差异，这些其他实施例将在权利要求书的范围内。
实施例
如果没有进一步的阐述，本领域技术人员被认为可以根据前面的说明，最大程度利用本发明。以下具体实施例通过举例说明的方式，而并非以限制其余公开内容的方式提供。
实施例1：虚拟筛选
采用结构生物信息学工具以确定潜在的分拣蛋白拮抗剂。在这项研究中所采用的主要技术为高分辨率的分子对接，也称为虚拟筛选。所述工作是用Autodock-4程序(版本4.2，斯克里普斯研究所)完成的。Autodock4用于大规模实验，其中通过使用高性能计算一次筛选1200个潜在的配体。在对接实验中，来自庞大数据库的小分子在受体上的网格内进行测试。当所述分子移到受体蛋白上，其相互作用通过它们的能量记录，并且这个过程被逐步降低能量水平，直到发现最低值。在所述最低值，所述测试分子找到结合位点，且称为“对接”。含有关于各个对接分子信息的来自Autodock4的对接日志文件在计算机中可视，以确定所述结合位点具有化学合理性(chemical sense)。对接实验在高通量条件下进行，在一个实验中筛选成千上万的化合物。在所述大量的虚拟筛选实验之前，所述模型通过将两个肽，神经降压素(NT)和颗粒蛋白前体(PRGNcterm)的C末端10个氨基酸序列对接至分拣蛋白的结构(在RCSB蛋白质数据库3F6K中的X射线结构)上进行验证。这两个肽在其C末端均具有亮氨酸，并且该残基是已知的神经降压素和PRGN与分拣蛋白的结合决定簇。在NT的情况下，15种不同构象(NMR溶液结构)的结构与分拣蛋白对接。PRGN的C-末端的十肽通过三种不同的起始构象研究，即α螺旋，β链和无规卷曲。在NT和PRGNcterm对接实验中，使用Tripos公司的Sybyl-X Surflex-Dock包(较小规模)，并且产生了完全正确的结合至分拣蛋白的对接方式。因此，验证了所述对接模型并且这表明可以预测虚拟筛选导致可靠的受体-配体相互作用。使用硅图形工作站进行Surflex-Dock实验。
在图2和图3中描述了结合到神经降压素和颗粒蛋白前体的分拣蛋白的单个形式的结构。
实施例2：ChemBridge CNS数据库筛选：ChemBridge公司维护几个庞大的向公众免费的化合物数据库。对于本申请中所描述的工作，选择CNS(中枢神经系统)数据库。该数据库由超过54000种化合物组成，并且其中每个均被预测为是口服可生物利用的并具有血脑屏障的高穿透率。所述数据库以SDF格式提供。SDF文件可以直接读入Surflex-Dock和Autodock-4。
通过来自ChemBridge CNS数据库的分子对接筛选一万种化合物。在这10000种潜在的配体中，根据它们的低能量分和高簇群选择100种，这表明给定配体的多个方式表现出高亲和力对接。使用VMD程序(视觉分子动力软件，伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校)在分拣蛋白受体上以对接构象显示这100种，并且选择显示出最佳结合相互作用(在NT/PRGN位点结合)的配体。识别10种这样的备选化合物，并选择用于在原代皮质神经元中实验测试。这些化合物从ChemBridge公司商业购买。
实施例3：组织
解剖细胞胞壁质E14-El5皮层并并除去至Hanks平衡盐溶液中(HBSS)中。在HBSS中用0.05％的胰蛋白酶在37℃下解离所述组织10分钟，并且然后通过70pm的细胞过滤器过滤。在37℃加湿的三-气体培养箱(5％CO2和5％O2)中，在CEMEM(10％胎牛血清，10％马血清，2mM的L-谷氨酰胺和1％青霉素/链霉素)中以3.2x105细胞/cm2，将细胞涂布于涂覆有聚-D-赖氨酸(PDL)的板上45分钟。用含有抗氧化剂(NB加AO)的B27添加剂(Gibco)将培养基换成Neurobasal培养基(Invitrogen,Carlsbad,CA)，以专门增强神经元生长。3天后，所述培养基被NB加AO改变一半。所有的处理在第5天完成，含溶剂SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸；Vorinostat)的培养基完全改变，并且24小时测试化合物的最终浓度从125μΜ至InM。
实施例4：细胞存活率分析
MTS非放射性细胞存活率分析采用[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑，吩嗪硫酸二甲酯内盐添加作为电子偶联剂，MTS通过细胞生物还原为甲型产物，其可溶于组织培养基中且能够在490nm处测量。根据制造商的建议(Promega，G5421)，MTS进行24小时。
实施例5：免疫印迹
收集培养基并在裂解缓冲液中使细胞裂解，所述裂解缓冲液含有50mM三(羟甲基)氨基甲烷，pH7.5，150mM氯化钠，1％Nonidet P-40，0.5％脱氧胆酸钠，1mM原钒酸钠，5mM氟化钠和蛋白酶抑制剂。确定样品浓度以确保同等负载，置于含有β-巯基乙醇的Laemmli样品缓冲液中，并在100℃下变性5分钟。在4％积层和12％解析SDS-PAGE Tris-甘氨酸凝胶上分离蛋白质，转移至聚偏二氟乙烯膜(微孔)上，并且在5％速溶奶或5％牛血清蛋白中，在含有0.1％吐温的Tris-缓冲盐中封闭1小时。对于免疫印迹，初级抗体在4℃下用1/1000微管蛋白(Developmental Studies Hybridoma)和1/1000颗粒蛋白前体(ProteinTechGroup)过夜培养。对每个样品装入15μL培养基。在免疫探测前在膜上染色胭脂红以用于显示等同负载量以寻找分泌的颗粒蛋白前体和运动神经元蛋白的存活。
结果
在图5中示出了给药的培养提取物的斑点印迹。可以看出，化合物1和5(5重新编号为3)在原代皮质神经元中诱发了颗粒蛋白前体的积累。已发现这两种化合物在相当低剂量中是有效的，并且对于所述神经元明显是无毒的。这些结果通过重复三次实验进行验证。
对运动神经元存活蛋白(SMN)的影响
已发现两种化合物(2和4)显著提高了在皮层神经元中运动神经元存活(SMN)蛋白的细胞浓度(图6)。已知SMN蛋白在脊髓性肌萎缩症(SMA)的患者中远低于正常水平存在。

Claims (35)

1.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂及药学上和生理上可接受量的选自以下组成的组中的一种或多种化合物：
化学式I，其中R1＝H或CH3，R2＝H或CH3，R3＝H或OH，且R4＝H或OH；
化学式II，其中R1＝H或COCH3；
化学式III，其中R1＝H或CH3且R2＝H或OH；和
化学式IV，其中R1＝H或CH3且R2＝H或OH，
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种化合物包含化合物1或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种化合物包含化合物2或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种化合物包含化合物3或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种化合物包含化合物4或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种化合物包含化合物5或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种化合物包含化合物6或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种化合物包含化合物7或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种化合物包含化合物8或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种化合物包含化合物9或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种化合物包含化合物10或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种化合物包含化合物11或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种化合物包含化合物12或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种化合物包含化合物13或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种化合物包含化合物14或其药学上可接受的盐。
16.一种提高在生物体或组织中限定的神经营养肽水平的方法，其包括药学上和生理上可接受量的一种或多种权利要求1的组合物的给药。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述限定的神经营养肽包含PRGN或SMN。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述限定的神经营养肽包含PRGN并且所述权利要求1的组合物的一种或多种化合物包含具有化学式I，其中R1＝H或CH3，R2＝H或CH3，R3＝H或OH，且R4＝H或OH，或化学式III，其中R1＝H或CH3且R2＝H或OH，的化合物或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述权利要求1的组合物的一种或多种化合物选自由化合物1,3,5,6,7,9,10和11组成的组或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述一种或多种化合物包含化合物1或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述一种或多种化合物包含化合物3或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求16所述的方法，其中所述限定的神经营养肽包含SMN并且所述权利要求1的组合物的一种或多种化合物包含具有化学式II，其中R1＝H或COCH3，化学式IV，其中R1＝H或CH3且R2＝H或OH，的化合物或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述权利要求1的组合物的一种或多种化合物选自由化合物2,4,8,12,13和14组成的组或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述一种或多种化合物包含化合物2或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述一种或多种化合物包含化合物4或其药学上可接受的盐。
26.用于在有需要的受试者中治疗至少部分地由分拣蛋白活性介导的神经退行性疾病的方法，所述方法包含给予有效治疗量的权利要求1的药物组合物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述神经退行性疾病选自由FTD，FTLD-U，SMA，ALS和阿尔茨海默病组成的组。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述神经退行性疾病为FTD，FTLD-U或阿尔茨海默病，且所述权利要求1所述的组合物的一种或多种化合物为具有化学式I，其中R1＝H或CH3，R2＝H或CH3，R3＝H或OH，且R4＝H或OH，或化学式III，其中R1＝H或CH3且R2＝H或OH，的化合物或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述权利要求1的组合物的一种或多种化合物选自由化合物1,3,5,6,7,9,10和11组成的组或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述权利要求1的组合物的一种或多种化合物包含化合物1或其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求28所述的方法，其中所述一种或多种权利要求1的组合物的化合物包含化合物3或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求26所述的方法，其中所述神经退行性疾病为FTD且其中所述权利要求1的组合物的一种或多种化合物选自由化合物1和3组成的组或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求26所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自由SMA和ALS组成的组且所述权利要求1的组合物的一种或多种化合物为具有化学式II，其中R1＝H或COCH3；化学式IV，其中R1＝H或CH3且R2＝H或OH，的化合物或其药学上可接受的盐。
34.根据权利要求22所述的方法，其中所述权利要求1的组合物的一种或多种化合物选自由化合物2,4,8,12,13和14组成的组或其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述权利要求1的组合物的一种或多种化合物选自由化合物2和4组成的组，或其药学上可接受的盐。
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