CN104428311A - 肽的盐酸化物盐以及其与其他肽组合用于免疫疗法的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由CPAVKRDVDLFLT(SEQ ID NO:1)的序列组成的肽的盐酸化物盐以及其与其他肽组合用于免疫抑制目的。

Description

肽的盐酸化物盐以及其与其他肽组合用于免疫疗法的用途
发明领域
本发明涉及肽的盐酸化物盐(hydrochloride salt)及其在预防或治疗针对猫的过敏症(allergy to cats)中的用途。
发明背景
术语“肽免疫疗法”被用于描述使用包含T细胞表位的至少一种肽用于预防或治疗疾病、典型地自身免疫性或过敏性疾病。过敏性疾病的实例为针对猫的过敏症。针对猫的过敏症特征典型地在于对存在于猫皮屑中的一种或更多种蛋白质、诸如蛋白质Fel d 1的过敏性反应。
用于肽免疫疗法的肽典型地包含相关自身抗原或过敏原的T细胞表位。因此，例如，包含Fel d 1的T细胞表位的肽被用于治疗或预防针对猫的过敏症。
如果肽待被用于肽免疫疗法，则对其在储存和运输过程中是稳定的并具有长的保质期存在普遍需求。
肽的盐形式的背景
与盐形式可对它们的药学、药效学和药代动力学表现具有显著影响的许多低分子药物相反，关于这些特性，肽的各种盐通常没有多大差异，以相同的方式被应用并且它们表现出基本相同的药代动力学特征。
除了酸性或酸不稳定肽诸如辛卡利特(sincalide)以外，大部分目前批准的肽药物都作为乙酸盐(acetate salt)(乙酸盐(acetate))出售(Vergote等，2009)。
被用作药物的首批肽在溶液中准备并通过逆流分配法(counter-currentdistribution，CCD)纯化。CCD系统通常含有乙酸并因此将使用这样的系统纯化的肽展示为它们的乙酸盐是合乎逻辑的。随后，当肽在20世纪80年代通过固相肽合成(solid phase peptide synthesis，SPPS)被首次合成时，它们使用Bocα-氨基保护基团化学反应被制造。这种化学反应基于侧链保护基团的使用，其要求使用无水氟化氢用于侧链脱保护以及从固相树脂上的裂解。残留的氟离子从肽的完全去除是必要的，并且不仅乙酸盐是用于氟的替换的合适的分子，而且适合的离子交换树脂也是容易可得的。
随着Fmoc化学反应的引入，使用三氟乙酸(TFA)可实现侧链脱保护和从树脂的裂解。由裂解产生的粗肽典型地利用含有TFA作为改性剂的洗脱系统通过反相液相色谱纯化；冻干之后，纯化的肽含有残留的三氟乙酸盐(trifluoroacetate)平衡离子。尽管一些肽，即，可的瑞林(羊)和比伐卢定()可作为三氟乙酸盐(triflutate)，使用适合的树脂将平衡离子转换为乙酸盐的离子交换是易于实现的并由于乙酸盐从毒理学角度被认为比三氟乙酸盐更可接受而通常被进行(Hay，2012)。
由于一些原因，肽作为它们的乙酸盐的制备和使用是有利的。乙酸盐不仅从生物学和毒理学角度是可接受的和相容的，而且其是充分挥发性的以允许过量的乙酸在肽的最终冻干过程中的去除。由于两种平衡离子的相对分子量，当肽被展示为乙酸盐时相比当它们被展示为三氟乙酸盐时，绝对肽含量典型地10％到20％更高。这具有带来显著经济效益的潜力，尽管从增加的肽含量获得的任何节省物可在某种程度上通过与将三氟乙酸盐转化为乙酸盐形式所需的另外的离子交换步骤相关的费用被抵消。
由于它们一级序列中的固有差异，不存在关于肽稳定性的普遍最佳的条件。然而，人们通常认为，肽典型地在3到6的pH范围内表现出最大溶液相稳定性(Avanti,2012)，具有在3到5的pH范围内最小化的脱酰胺化。将乙酸盐用作平衡离子促进在这一pH下溶液的产生，并且乙酸盐基质的具体使用已经被报道改善肽的稳定性(Helm和Müller，1990)。因此，市售可得的肽通常被制备为乙酸盐，除非存在让人信服的理由以将它们制备为可替代的盐。这在例如Manufacturing Chemist(2012年7月/8月，第40-41页)中被证实。
可替代的盐形式在某些情况下，例如在制备可生物降解的聚合物制剂(formulation)中肽的缓释或控释制品(preparation)中是需要的或优选的。WO2007/084460(Quest Pharma)描述了使用强酸用于掺入此类制剂的肽剂的盐(salt of peptide agent)的制备。使用强酸形成的盐的使用涉及通过使用强酸形成中性盐，中和包含在肽中，即，在N-端或精氨酸、赖氨酸和组氨酸残基的侧链中的碱性官能团。
本领域认可的是，含有碱性氨基官能团的生物活性剂，即，肽，与可生物降解的聚合物相互作用并与聚合物和/或其降解产物形成缀合物。这些反应可在可生物降解的聚合物制剂的制备期间、在其后的储存期间、以及在体内制剂的降解期间发生。碱性官能团通过使用强酸形成盐诸如盐酸化物的中和，最小化或消除这些反应。因此，如在本公开内容中描述的用强酸形成盐是针对可生物降解聚合物组合物中肽的使用。
除了乙酸盐之外盐的使用的另一个实例是在最小化N-端谷氨酸通过环化反应转化成焦谷氨酸盐/焦谷氨酸中HCl盐的使用(Beck等，2007)。非乙酸盐的这一特定用途是针对具有N-端谷氨酸的肽。
相反地，与强酸一起起作用的一些缺点是已知的。例如，使用盐酸以从肽去除残留的三氟乙酸盐已经被报道导致肽的降解(Andruschenko等,2007；Roux等,2008)。三氟乙酸盐的存在干扰通过红外(IR)吸收光谱表征肽的物理化学性质的能力；三氟乙酸盐在1673cm-1具有强的红外(IR)吸收带，与肽的酰胺I带显著重叠或甚至完全遮蔽其。最方便和广泛使用的程序涉及在过量的比三氟乙酸(pKa约0)更强的酸，即，一般地盐酸(pKa＝-7)存在下多次冻干肽。然而，这种方法意味着在pH<1时工作，其可最有可能地通过酸解引起肽降解；Andruschenko等,(2007)报道了在使用HCl去除TFA之后肽的修饰和热稳定性的降低。有趣地，Roux等(2008)证实使用比三氟乙酸更弱的酸诸如乙酸(pKa＝4.5)通过如传统合成肽制造过程中常规使用的离子交换树脂，三氟乙酸盐反离子(counter-ion)的几乎完全交换，证实了不要求强酸的事实。
因此，目前的情况是如果需要肽的药学上可接受的盐形式，常规地被使用的是乙酸盐。较强的酸与一些潜在的缺点诸如可能的肽降解相关并因此不会常规地被采用。
发明概述
由序列CPAVKRDVDLFLT(SEQ ID NO:1)组成的肽包含猫皮屑蛋白Fel d 1的T细胞表位。
已经确定，该肽存在两种可能的降解途径。第一，末端半胱氨酸-脯氨酸残基的自发裂解(autocleavage)可发生。第二，末端半胱氨酸残基的氧化可发生，产生半胱氨酸亚磺酸(cysteine sulfinic acid)和二聚体杂质。
现已发现，由SEQ ID NO:1的序列组成的肽的盐酸化物盐比该肽的其他盐形式令人惊讶地更稳定。特别地，盐酸化物盐的形成已令人惊讶地被发现抑制由SEQ ID NO:1的序列组成的肽中末端半胱氨酸残基的氧化，从而减少半胱氨酸亚磺酸和二聚体杂质的产生。此外，盐酸化物盐的形成已令人惊讶地被发现抑制由SEQ ID NO:1的序列组成的肽中末端半胱氨酸-脯氨酸残基的自发裂解。
肽的盐酸化物盐的形成可抑制上述降解途径是惊人的发现。在肽药学领域，使用肽的盐形式的调整来影响药学、药效学和药代动力学表现是不常见的。因此，针对肽药物通常不进行如对许多低分子量药物发生的盐形式的常规调整。而是，考虑到乙酸盐特别是关于它们的pH和改善的稳定性的有益特性，乙酸盐通常被使用。然而，本发明人令人惊讶地发现，盐酸化物盐能够抑制末端半胱氨酸残基的氧化。
半胱氨酸的氧化速率与硫醇侧链的电离常数直接相关。简单的脂肪族硫醇具有在7.5和10.5之间的pKa，且蛋白中半胱氨酸硫醇侧链的电离常数通常落入相同范围。处于质子化状态的硫醇基团的维持将最小化半胱氨酸残基的氧化。虽然盐酸是比乙酸更强的酸，乙酸盐/乙酸的pKa充分低于硫醇基团的pKa以维持其处于质子化状态。因此，乙酸盐将维持硫醇基团处于质子化状态，并且在这一方面较强酸的使用没有明显优势。
预防或最小化氧化产物的形成的典型方法是本领域技术人员公知的，并包括去除大气中的氧或最小化暴露于其或添加抗氧化剂、还原剂或螯合剂(Cleland和Langer,1994；Avanti,2012)。适合用于预防氧化的抗氧化剂、还原剂和螯合剂是公知的(Allen,1999；USP34-NF29,2011；Handbook ofPharmaceutical Excipients,2012)，且它们的最佳利用被充分证明(Cleland和Langer,1994；Avanti,2012)。
由此形成的盐酸和任何HCl盐都不具有任何抗氧化剂、还原或螯合活性。此外，盐酸和其盐预防肽的氧化并不是已知的。尽管如此，本发明人确定，盐酸化物盐能够减少本文描述的特定肽的氧化降解。
因此，本发明涉及由CPAVKRDVDLFLT(SEQ ID NO:1)的序列组成的肽的盐酸化物盐。
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含由SEQ ID NO:1的序列组成的肽的盐酸化物盐以及药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明还提供了本发明的盐酸化物盐或本发明的药物组合物，用于在预防或治疗针对猫的过敏症的方法中使用。
本发明还提供了本发明的盐酸化物盐或本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗针对猫的过敏症的药物中的用途。
本发明还提供了预防或治疗有相应需要的受试者中针对猫的过敏症的方法，该方法包含向该受试者施用治疗有效量的本发明的盐酸化物盐或本发明的药物组合物。
附图说明
图1显示了实施例1中MLA01乙酸盐产物的电喷雾电离(ESI)质谱。在m/z＝738.9时存在强的信号，对应肽的单同位素[M+2H]2+离子。在m/z＝493.0的较小信号与[M+3H]3+离子相关。
图2提供了从实施例1中的MLA01乙酸盐产物获得的电喷雾电离质谱-碰撞活化解离质谱(ESI-MS-CAD-MS)数据的解释，并证实，肽具有SEQID NO:1的序列。
图3显示了实施例1中MLA01盐酸化物产物的电喷雾电离(ESI)质谱。在m/z＝739.1和1476.8时存在两个强的信号，分别对应肽的单同位素[M+2H]2+和[M+H]+离子。
图4提供了从实施例1中的MLA01盐酸化物产物获得的电喷雾电离质谱-碰撞活化解离质谱(ESI-MS-CAD-MS)数据的解释，并证实，肽具有SEQ ID NO:1的序列。
序列说明
SEQ ID NO:1到7提供了本文公开的肽的序列。在实施例中，SEQ IDNO：1对应于肽MLA01，SEQ ID NO:2对应于肽MLA03，SEQ ID NO:3对应于肽MLA04，SEQ ID NO:4对应于肽MLA05，SEQ ID NO:5对应于肽MLA07，SEQ ID NO:6对应于肽MLA12以及SEQ ID NO:7对应于肽MLA14。
发明详述
本发明涉及由以下序列组成的肽的盐酸化物盐：
CPAVKRDVDLFLT(SEQ ID NO:1)。
本文还公开了由以下任一序列组成的肽：
EQVAQYKALPVVLENA(SEQ ID NO:2)、
KALPVVLENARILKNCV(SEQ ID NO:3)、
RILKNCVDAKMTEEDKE(SEQ ID NO:4)、
KENALSLLDKIYTSPL(SEQ ID NO:5)、
TAMKKIQDCYVENGLI(SEQ ID NO:6)、或
SRVLDGLVMTTISSSK(SEQ ID NO:7)，
或其任一个的药学上可接受的盐。
如本文使用的，术语“药学上可接受的盐”是具有药学上可接受的酸或碱的盐。药学上可接受的酸包括无机酸诸如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸或硝酸以及有机酸诸如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)以及碱土金属(例如钙或镁)的氢氧化物以及有机碱诸如烷基胺、芳烷基胺或杂环胺。优选的药学上可接受的盐是乙酸盐。
本发明的盐酸化物盐中肽与氯化物的比典型是1:1.5到1:7.5、优选1:2到1:4、例如约1:3。
典型地，在本发明的盐酸化物盐中，(i)N-端胺、(ii)精氨酸侧链和(ⅲ)赖氨酸侧链的一种或更多种、优选两种或三种被质子化。
本发明的盐酸化物盐比由SEQ ID NO:1的序列组成的肽的其他盐形式诸如乙酸盐和三氟乙酸盐更稳定。因此，在长期储存之后，盐酸化物盐的纯度比其他盐形式保持更高。此外，当由SEQ ID NO:1的序列组成的肽呈盐酸化物盐形式时，长期储存之后杂质的水平与其他盐形式相比保持更低。特别地，盐酸化物盐的形成抑制由SEQ ID NO:1的序列组成的肽中末端半胱氨酸-脯氨酸残基的自发裂解。盐酸化物盐的形成还减少了由SEQID NO:1的序列组成的肽中末端半胱氨酸残基氧化的倾向，从而抑制半胱氨酸亚磺酸和二聚体杂质的产生。结果，本发明的盐酸化物盐更易于储存和运输并具有比其他盐形式更长的保质期。
因此，在本发明优选的方面，本发明的盐酸化物盐不含或基本上不含由末端半胱氨酸残基的反应形成的杂质。
优选地，盐酸化物盐不含或基本上不含(a)通过来自由SEQ ID NO:1的序列组成的肽的末端半胱氨酸-脯氨酸残基的裂解形成的杂质。
优选地，盐酸化物盐不含或基本上不含(b)由SEQ ID NO:1的序列组成的肽的半胱氨酸亚磺酸形式。
优选地，盐酸化物盐不含或基本上不含(c)由SEQ ID NO:1的序列组成的肽的二聚体。
更优选地，盐酸化物盐不含或基本上不含杂质(a)、(b)和(c)。
基本上不含特定杂质的盐酸化物盐优选含有少于以质量计的5％、更优选少于以质量计的1％、更优选少于以质量计的0.5％、以质量计的0.1％或最优选少于以质量计的0.01％的该特定杂质。杂质(a)到(c)的存在和水平可使用本领域技术人员已知的任何合适的技术被测量。高压液相色谱(HPLC)是优选的技术。
药物组合物
本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含由SEQ ID NO:1的序列组成的肽的盐酸化物盐以及药学上可接受的载体或稀释剂。典型地，药物组合物还包含一种或更多种另外的肽，例如一种、两种、三种、四种、五种或六种另外的肽，或其药学上可接受的盐。
该一种或更多种另外的肽，例如一种、两种、三种、四种、五种或六种另外的肽，或其药学上可接受的盐典型地各自包含T细胞表位和/或各自由8到30个氨基酸、优选11到20个、例如9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29个氨基酸组成。T细胞表位典型地是在猫皮屑中存在的蛋白质诸如Fel d 1、Fel d 2、Fel d 4或Fel d 7的T细胞表位。优选地T细胞表位来自Fel d 1。
优选地，该一种或更多种另外的肽或其药学上可接受的盐选自由SEQID NO:2到7的序列组成的肽或其药学上可接受的盐。
优选的是，药物组合物包含(a)由SEQ ID NO:1的序列组成的肽的盐酸化物盐，以及(b)由SEQ ID NO:2到7的序列组成的六种另外的肽或其药学上可接受的盐、优选地乙酸盐，以及(c)药学上可接受的载体或稀释剂。
从与组合物的其他成分相容的意义上而言，载体或稀释剂必须是“药学上可接受的”，并且对其接受者没有损害。典型地，用于注射的载体以及最终的组合物是无菌的以及无热原的。本发明组合物的制备可使用标准药物制备化学和方法进行，其全部都是合理技术人员容易可得的。
例如，肽或其药学上可接受的盐可与一种或更多种药学上可接受的赋形剂或媒介物结合。辅助物质诸如润湿剂或乳化剂、张力剂(tonicity agent)、pH缓冲物质等等，可在赋形剂或媒介物中存在。这些赋形剂、媒介物和辅助物质通常是不会引起接受组合物的个体中的免疫反应并可被施用而没有不当毒性的制药剂(pharmaceutical agent)。药学上可接受的赋形剂包括，但不限于，液体诸如水、盐水、聚乙二醇、透明质酸、甘油和乙醇。药学上可接受的赋形剂、媒介物和辅助物质的详细讨论在Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.,N.J.1991)中可得。
此类药物组合物可以以适于弹丸施用(bolus administration)或连续施用的形式被准备、包装或销售。可注射组合物可以以单位剂型，诸如在含有防腐剂的安瓿或在多剂量容器中被制备、包装或销售。药物组合物包括但不限于混悬剂、溶液、在油性或水性媒介物中的乳剂、糊剂。它们可用于可移植的缓释和/或是可生物降解的。药物组合物还可包含一种或更多种另外的成分，包括但不限于悬浮剂、稳定剂或分散剂。在组合物的一个实施方式中，提供了呈干燥或冷冻干燥形式例如作为粉末或颗粒的用于在施用重构的组合物之前与合适的媒介物(例如，无菌无热原水)一起重构的活性成分。药物组合物可以以无菌可注射水性或油性混悬剂或溶液的形式被制备、包装或销售。该混悬剂或溶液可根据已知技术被制备，并且除了活性成分之外可包含本文描述的另外的成分诸如分散剂、润湿剂或悬浮剂。此类无菌可注射混悬剂或溶液可使用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂诸如例如水或1,3-丁二醇制备。其他可接受的稀释剂和溶剂包括，但不限于林格氏溶液(Ringer's solution)、等渗氯化钠溶液和不挥发油诸如合成的单甘油酯或甘油二酯。
其他有用的可肠胃外施用的组合物包括包含呈微晶形式、呈脂质体制品、或作为可生物降解的聚合物系统的组分的活性成分的那些。用于缓释或移植的组合物可包含药学上可接受的聚合物或疏水材料，诸如乳剂、离子交换树脂、微溶聚合物或微溶盐。
可选地，组合物的活性成分可被封装、吸附至颗粒载体或与其缔合。合适的颗粒载体包括源自聚甲基丙烯酸甲酯聚合物的那些，以及源自聚(丙交酯)(poly(lactides))和聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(poly(lactide-co-glycolides))的PLG微粒。参见，例如，Jeffery等(1993)Pharm.Res.10:362-368。其他颗粒系统和聚合物也可被使用，例如，聚合物诸如聚赖氨酸、聚精氨酸、聚鸟氨酸、精胺、亚精胺、以及这些分子的缀合物。
本文提到的任何肽或其药学上可接受的盐的制备将取决于因素诸如物质的性质和递送方法。任何此类物质都可以以多种剂型被施用。其可被口服(例如作为片剂、锭剂(troche)、药片(lozenge)、水性或油性混悬剂、可分散粉末或颗粒)、肠胃外、皮下、通过吸入、皮内、静脉内、肌内、胸骨内(intrasternally)、经皮或通过输注技术施用。该物质也可作为栓剂施用。医师将能够确定每个特定个体的所需施用路径。
本发明的组合物将包含有效的而不引起不良反应的合适浓度的每一种肽或盐。典型地，组合物中每一种肽或盐的浓度将在0.03到200nmol/ml的范围内。更优选地，在0.3到200nmol/ml、3到180nmol/ml、5到160nmol/ml或10到150nmol/ml的范围内，例如约100nmol/ml。
除了由SEQ ID NO:1的序列组成的肽的盐酸化物盐之外，本发明的组合物优选地包含下列的一种或更多种：
-选自由SEQ ID NO:2到7的序列组成的肽或其药学上可接受的盐的
至少一种、优选六种另外的肽或其药学上可接受的盐；和/或
-抑制肽二聚体形成的至少一种剂，诸如硫代甘油、苯硫基甲烷或甲
硫氨酸；和/或
-至少一种非还原性碳水化合物，诸如海藻糖或蔗糖；
和任选地用于调节pH的物质，诸如磷酸。
本发明特别优选的药物组合物包含：
-由SEQ ID NO:1的序列组成的肽的盐酸化物盐；
-由SEQ ID NO:2到7的序列组成的六种肽的乙酸盐；
-海藻糖(典型地D(+)海藻糖二水合物)；
-硫代甘油(典型地1-硫代甘油)；
-甲硫氨酸(典型地L-甲硫氨酸)；和任选地
-磷酸。
本发明的药物组合物可被干燥，优选地冷冻干燥。本发明的干燥(例如冷冻干燥)的组合物可在重构组合物施用之前用合适的媒介物(例如，无菌无热原水)重构。
本发明的药物组合物典型地不含、或基本上不含由来自由SEQ ID NO:1的序列组成的肽的末端半胱氨酸残基的反应形成的杂质。
优选地，药物组合物不含或基本上不含(a)通过来自由SEQ ID NO:1的序列组成的肽的末端半胱氨酸-脯氨酸残基的裂解形成的杂质。
优选地，药物组合物不含或基本上不含(b)由SEQ ID NO:1的序列组成的肽的半胱氨酸亚磺酸形式。
优选地，药物组合物不含或基本上不含(c)由SEQ ID NO:1的序列组成的肽的二聚体。
更优选地，药物组合物不含或基本上不含杂质(a)、(b)和(c)。
基本上不含特定杂质的药物组合物优选含有少于以质量计的1％、更优选少于以质量计的0.1％以及更优选少于以质量计的0.01％的该特定杂质。杂质(a)到(c)的存在和水平可使用本领域技术人员已知的任何合适的技术被测量。高压液相色谱(HPLC)是优选的技术。
递送方法和方案
制备之后，可使用多种已知的途径和技术将本发明的盐酸化物盐或药物组合物递送到受试者体内。例如，盐或组合物可被提供作为可注射溶液、混悬剂或乳剂并通过使用常规针头和注射器的肠胃外、皮下、表皮、皮内、肌内、动脉内、腹膜内、静脉内注射、或使用液体射流注射系统被施用。组合物可被局部地诸如经鼻、气管内、肠(intestinal)、直肠或阴道施用到皮肤或粘膜组织，或提供作为适用于呼吸道或肺部施用的细微喷雾(finelydivided spray)。施用的其他模式包括口服施用、栓剂、舌下施用、以及主动或被动经皮递送技术。
优选的施用方法为肠胃外、皮下和皮内施用。皮内施用是特别优选的。
如果肽或其盐待被施用，优选将所述肽或盐施用到身体中的部位，其中它将具有接触合适的抗原呈递细胞的能力且其中它或它们将有机会接触个体的T细胞。
肽、盐或组合物的施用可通过如以上描述的任何合适的方法。肽、盐或组合物的合适的量可凭经验确定，但是典型地在下面给出的范围中。单次施用可足以对患者具有有益效果，但是将领会的是，如果施用发生不止一次可以是有益的，在这种情况下，典型的施用方案可以是例如每周一次或两次，每6个月持续2-4周，或每天一次，每4到6个月持续一周。如将领会的，每一种肽、盐或组合物可单独或组合施用到患者。
用于施用的剂量将取决于许多因素，包括肽、盐或组合物的性质，施用的途径以及施用方案的日程安排和时间选择。合适剂量的肽或盐可以是每次施用约直至10μg、直至15μg、直至20μg、直至25μg、直至30μg、直至35μg、直至50μg、直至100μg、直至500μg或更多。合适的剂量可以是少于15μg，但至少1ng、或至少2ng、或至少5ng、或至少50ng、或至少100ng、或至少500ng、或至少1μg、或至少10μg。可选地，使用的剂量可以更高，例如直至1mg、直至2mg、直至3mg、直至4mg、直至5mg或更高。剂量可以以适于允许用于通过选择的途径的施用的合适的体积的浓度在液体制剂中提供。将理解的是，上述剂量是指肽或盐的组合情况下的总剂量。例如，“直至35μg”是指包含多于一种肽或盐的组合的组合物中直至35μg的总的肽或盐浓度。
预防或治疗针对猫的过敏症
本发明提供了本发明的盐酸化物盐或药物组合物用于预防或治疗针对猫的过敏症的用途。
盐酸化物盐或药物组合物可被施用到个体以预防针对猫的过敏症。在该实施方式中，受试者可能是无症状的。受试者可具有易患该病的遗传倾向。可将预防有效量的盐酸化物盐或药物组合物施用到这样的个体。预防有效量是预防疾病或状况的一种或更多种症状的发作的量。盐酸化物盐或药物组合物的治疗有效量是有效改善针对猫的过敏症的一种或更多种症状的量。优选地，待被治疗的个体是人类。
优选地剂量、递送方法和方案在以上讨论。
一般合成程序
可使用本文描述的方法和程序或使用相似的方法和程序制备肽。将领会的是，在给出典型的或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明也可使用其他工艺条件。最佳反应条件可随使用的特定反应物或溶剂变化，但是此类条件可由本领域技术人员通过常规优化程序确定。
可通过任何合适的技术制备由SEQ ID NO:1到7的序列组成的肽。
固相肽合成(SPPS)是优选的技术。这涉及肽在小的固体珠上的形成。在合成过程中，肽保持共价附着至珠。肽利用重复的偶联-洗涤-脱保护-洗涤循环来合成。特别地，将固相附着的肽的游离N-端胺偶联到单个N-保护的氨基酸单元。该单元随后被脱保护，显露出新的N-端胺，另外的保护的氨基酸附着至所述新的N-端胺。这些步骤被重复直到肽完成。随后，使用合适的试剂，将肽从珠上裂解。
用于SPPS的合适的保护基团、试剂、溶剂和反应条件是本领域技术人员公知的，并且此类条件可由本领域技术人员通过常规优化程序确定。
肽的药学上可接受的盐可通过任何合适的技术制备。典型地，盐化涉及肽或其盐与合适的试剂反应以获得选择的药学上可接受的盐。
例如，由SEQ ID NO:1的序列组成的肽的盐酸化物盐可被如下准备。如果最初使用三氟乙酸(TFA)将肽从固相裂解，那么该肽最初将是三氟乙酸盐。可通过任何适合的技术诸如例如使用TFA改良的洗脱系统的高效液相色谱(HPLC)进一步纯化所述三氟乙酸盐以产生纯化的三氟乙酸盐。随后，可通过任何已知技术诸如使用盐酸作为洗脱液的在合适的柱子上的离子交换将三氟乙酸盐转化为盐酸化物盐。
如果需要的话，可通过任何合适的技术诸如高压液相色谱(HPLC)纯化所得产物。
本发明通过以下实施例来说明。
实施例1-MLA01的盐的制备
MLA01肽的制备
合成在固相肽合成(SPPS)反应器中进行，并从将取代的树脂悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中开始。用DMF洗涤树脂之后，通过在DMF中N-[(1H-苯并三唑-1-基)(二甲氨基)亚甲基]-N-甲基甲胺四氟硼酸盐N-氧化物(N-[(1H-Benzotriazol-1-yl)(dimethylamino)methylene]-N-methylmethanaminium tetrafluoroborate N-oxide，TBTU)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下或在二氯甲烷(DCM)和DMF的混合物中二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)的存在下，将N-α-保护的氨基酸衍生物或N-α-保护的二肽添加至在前的氨基酸进行每一次偶联程序。对于各单个步骤，添加溶剂和/或试剂，并搅拌反应混合物且随后过滤以从树脂去除溶剂和/或试剂。
每一次成功的偶联或加帽程序之后，进行Fmoc-脱保护程序。其由以下组成：用DMF洗涤树脂、用DMF或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中的20％(V/V)哌啶裂解Fmoc-基团、以及随后用DMF和异丙醇(IPA)的洗涤。对于各单个步骤，添加溶剂和/或试剂，并搅拌反应混合物且随后过滤以从树脂去除溶剂和/或试剂。
重复Fmoc-脱保护以及偶联程序直到树脂携带对应MLA01肽的完整的肽序列。SPPS通过最后的Fmoc-脱保护以及在减压下干燥肽树脂完成。MLA01三氟乙酸盐的制备
在1,2-乙二硫醇(EDT)、三异丙基硅烷(TIS)和水的存在下，在室温下用冷的三氟乙酸(TFA)处理肽树脂1.5到3小时。滤出并用TFA洗涤树脂之后，将产物在冷的二异丙醚(IPE)中沉淀。随后将其滤出，用IPE洗涤，并在减压下干燥。随后，将产物重构并使用TFA改良的洗脱系统通过高效液相色谱(HPLC)纯化。
MLA01乙酸盐的制备
将MLA01三氟乙酸盐在5％(V/V)乙酸水溶液中重构并装载到离子交换树脂上。用5％(V/V)乙酸水溶液进行洗脱。在这一阶段，可将MLA01乙酸盐通过0.2μm膜滤器过滤。将MLA01乙酸盐冻干以产生作为白色至灰白色粉末的最终产物。
图1中显示的MLA01乙酸盐产物的电喷雾电离(ESI)-质谱在m/z＝738.9产生强信号，对应于肽的单同位素[M+2H]2+离子。在m/z＝493.0的较小信号与[M+3H]3+离子相关。MLA01乙酸盐的序列通过电喷雾电离质谱-碰撞活化解离质谱(ESI-MS-CAD-MS)分析确认，如图2中显示的。
MLA01盐酸化物的制备
将MLA01三氟乙酸盐在纯化水中的0.01M HCl中重构并且必要时过滤。将溶液装载在制备性HPLC柱上，用于离子交换为盐酸化物盐。通过用0.1M氯化铵溶液随后为0.01M HCl洗涤柱子进行离子交换。在这一阶段，可将MLA01盐酸化物通过0.2μm膜滤器过滤。随后，将MLA01盐酸化物冻干以产生作为白色至灰白色粉末的最终产物。
图3中显示的MLA01盐酸化物产物的电喷雾电离(ESI)-质谱在m/z＝739.1和1476.8产生两个强的信号，分别对应于肽的单同位素[M+2H]2+和[M+H]+离子。MLA01盐酸化物的序列通过电喷雾电离质谱-碰撞活化解离质谱(ESI-MS-CAD-MS)分析确认，如图4中显示的。
MLA01盐酸化物的氯化物含量使用等度洗脱和用电化学抑制的电导检测通过阴离子交换色谱确定。氯化物含量使用氯化钠作为参考材料通过多级校准(线性回归)计算。MLA01盐酸化物的氯化物含量被发现在以重量计的6.1％和6.4％之间。这对应于1:3(肽：氯化物)的大致化学计量。
实施例2-MLA01的盐的稳定性
测试了当在不同的储存条件下被储存在惰性容器中超过4周时间段时MLA01三氟乙酸盐、MLA01乙酸盐和MLA01盐酸化物的稳定性。评价的具体储存条件列于表1。
表1–测试条件
温度/相对湿度(RH)范围 缩写
-20±5℃ -20℃
5±3℃ 5℃
25±2℃,60±5％RH 25℃/60％RH
40±2℃,75±5％RH 40℃/75％RH
各MLA01盐的样品被储存在具有聚丙烯旋开盖的惰性玻璃容器中。样品被储存并在各个时间点被移出用于根据表2的日程安排的测试，其中X表示样品移出用于测试。
表2–测试日程安排
周 -20℃ 5℃ 25℃/60％RH 40℃/75％RH
0 X - - -
2 X X X X
4 X X X X
各样品的纯度通过HPLC测试。纯度被测量为面积百分比，并且结果列于下面表3A到3C中(其中“-”表示未进行测试)。
表3A–MLA01盐酸化物的纯度
表3B–MLA01乙酸盐的纯度
表3C-MLA01三氟乙酸盐的纯度
还测量了具有0.978、1.072和1.099的相对保留时间(RRT)的三种具体杂质的水平。具有0.978的RRT的杂质为通过来自MLA01肽的末端Cys-Pro残基的裂解形成的杂质。具有1.072的RRT的杂质为MLA01肽的半胱氨酸亚磺酸杂质。具有1.099的RRT的杂质为MLA01肽的二聚体。这些值列于下面表4A到4C中(其中“<”表示少于0.1％)。
表4A–MLA01盐酸化物中的杂质
表4B–MLA01乙酸盐中的杂质
表4C–MLA01三氟乙酸盐中的杂质
稳定性数据证明，MLA01盐酸化物比MLA01乙酸盐或MLA01三氟乙酸盐更稳定。特别地，MLA01盐酸化物的纯度在4周测试期间保持恒定。与之相比，MLA01乙酸盐在所有测试条件下都降解，且MLA01三氟乙酸盐在较高的温度/湿度下降解。这些结论通过在4周期间的个体杂质水平被证实。
实施例3
本发明的示例性的药物组合物包含列于表5中的成分。MLA03、MLA04、MLA05、MLA07、MLA12和MLA14乙酸盐使用与以上实施例1中描述的类似的技术制备。
表5
组合物在溶液中制备，随后经受冷冻干燥以产生冻干物(lyophilisate)。

Claims (17)

1.一种由CPAVKRDVDLFLT(SEQ ID NO:1)的序列组成的肽的盐酸化物盐。
2.根据权利要求1所述的盐，其基本上不含(a)通过来自由SEQ ID NO:1的序列组成的所述肽的末端半胱氨酸-脯氨酸残基的裂解形成的杂质。
3.根据权利要求1或2所述的盐，其基本上不含(b)由SEQ ID NO:1的序列组成的所述肽的半胱氨酸亚磺酸形式，和/或(c)由SEQ ID NO:1的序列组成的所述肽的二聚体。
4.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1到3中任一项所定义的盐酸化物盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其还包含一种或更多种另外的肽或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述一种或更多种另外的肽或其药学上可接受的盐选自由SEQ ID NO:2到7的序列组成的肽或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述一种或更多种另外的肽或其药学上可接受的盐是由SEQ ID NO:2到7的序列组成的六种肽或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，还包含：
-硫代甘油、苯硫基甲烷或甲硫氨酸的至少一种；和/或
-海藻糖或蔗糖的至少一种。
9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其包含：
-由SEQ ID NO:1的序列组成的肽的盐酸化物盐；
-由SEQ ID NO:2到7的序列组成的六种肽的乙酸盐；
-海藻糖；
-硫代甘油；
-甲硫氨酸；以及任选地
-磷酸。
10.根据权利要求4到9中任一项所述的药物组合物，其基本上不含(a)通过来自由SEQ ID NO:1的序列组成的所述肽的末端半胱氨酸-脯氨酸残基的裂解形成的杂质。
11.根据权利要求4到10中任一项所述的药物组合物，其基本上不含(b)由SEQ ID NO:1的序列组成的所述肽的半胱氨酸亚磺酸形式，和/或(c)由SEQ ID NO:1的序列组成的所述肽的二聚体。
12.如权利要求1到3中任一项所定义的盐酸化物盐，用于在预防或治疗针对猫的过敏症的方法中使用。
13.如权利要求4到11中任一项所定义的药物组合物，用于在预防或治疗针对猫的过敏症的方法中使用。
14.如权利要求1到3中任一项所定义的盐酸化物盐在制备用于预防或治疗针对猫的过敏症的药物中的用途。
15.如权利要求4到11中任一项所定义的药物组合物在制备用于预防或治疗针对猫的过敏症的药物中的用途。
16.一种预防或治疗有相应需要的受试者中针对猫的过敏症的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1到3中任一项所定义的盐酸化物盐。
17.一种预防或治疗有相应需要的受试者中针对猫的过敏症的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求4到11中任一项所定义的药物组合物。
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