CN104394907A - 在闭环控制器中处理手动推注或膳食事件的方法和系统 - Google Patents

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Abstract

本发明描述和示出了一种包括注入泵、葡萄糖传感器和控制器的糖尿病管理系统，以及一种被编程到所述控制器中的方法。所述注入泵被配置成将胰岛素递送给受检者。所述葡萄糖传感器被配置成感测所述受检者的葡萄糖水平并提供代表所述受检者的葡萄糖水平的输出信号。所述控制器被编程为接收来自所述葡萄糖传感器和所述泵中至少一者的信号，并且被配置成发出信号至所述泵以递送一定量胰岛素，所述量由反馈控制器利用所述受检者的模型预测控制来确定。

Description

在闭环控制器中处理手动推注或膳食事件的方法和系统
背景技术
糖尿病是因胰腺无法产生足够量的激素胰岛素导致身体代谢葡萄糖能力降低所引起的慢性代谢疾病。该障碍导致高血糖，即，血浆中存在过量的葡萄糖。顽固型高血糖和/或低胰岛素血症已与各种严重症状及致命性长期并发症相关联，诸如脱水、酮酸血症、糖尿病昏迷、心血管疾病、慢性肾衰竭、视网膜损伤及神经损伤，并带有截肢的风险。因为内源性胰岛素产生还不可恢复，所以需要永久治疗，提供恒定的血糖控制，以使血液葡萄糖水平始终保持在正常限值内。通过定期为患者身体供应外源胰岛素从而降低升高的血液葡萄糖水平而实现此类血糖控制。
外源生物制品诸如胰岛素通常经由皮下注射器通过每日多次注射速效和中效药物的混合物来施用。已发现，此方式无法实现最佳的血糖控制程度，这是因为递送与生理激素产生不同，根据生理激素产生方式，激素会以较低速率并在更长的时间段内进入血流。可通过所谓的强化激素治疗来实现改善的血糖控制，强化激素治疗基于每日多次注射，包括每日一次或两次注射提供基础激素的长效激素以及在每餐前额外注射与用餐量成比例的量的速效激素。虽然传统注射器已至少部分地被胰岛素笔所取代，但是对于患者而言，尤其对于无法可靠地自行施行注射的患者，频繁注射仍然极不方便。
已通过开发药物递送装置，减轻患者对注射器与药物笔以及施行每日多次注射的需要，来实现糖尿病治疗的实质性改善。药物递送装置允许以更类似于自然发生的生理过程的方式递送药物，并且可控制药物递送装置，使之遵循标准或个人修改的方案，从而给予患者更佳的血糖控制。
此外，药物递送装置可实现直接递送至腹腔内空间或经静脉内递送。药物递送装置可被构造为用于皮下布置的可植入装置，或可被构造为带有输液器的外部装置，用于经由皮肤插入导管、插管或经皮肤药物输送(诸如通过贴剂)以皮下注入至患者。外部药物递送装置安装在衣服上、隐藏在衣服下方或内部，或安装在身体上，并且通常经由内置于装置中或在单独的遥控装置上的用户界面控制。
实现可接受的血糖控制需要血液或间质分析物监测。例如，通过药物递送装置递送适量的胰岛素需要患者频繁地确定自身的血液分析物水平并将该值手动输入至外部泵的用户界面，接着计算对默认或当前使用中的胰岛素递送方案(即，剂量和定时)的适当修改，并且随后与药物递送装置通信以相应地调整其操作。通常通过间歇性测量装置诸如手持式电子仪表进行血液分析物浓度确定，手持式电子仪表经由基于酶的测试条接收血液样品并且基于酶促反应计算血液分析物值。
在近20年来也将连续分析物监测(CGM)连同药物递送装置一起使用，以允许对注入糖尿病患者体内的胰岛素的闭环控制。为了允许对注入的胰岛素的闭环控制，已将比例积分微分(PID)控制器连同人体中葡萄糖与胰岛素之间代谢相互作用的数学模型一起使用。可基于代谢模型的简单规则来调谐PID控制器。然而，当PID控制器被调谐或配置成强有力地调节受检者的血液葡萄糖水平时，可发生设定水平过调，通常随后发生振荡，这在调节血液葡萄糖方面是极其不期望的。研究了替代控制器。已确定的是，在石化工业中使用的模型预测控制器(MPC)(其中处理需要大量时间延迟和系统响应)最适用于胰岛素、胰高血糖素与血液葡萄糖之间复杂的相互作用。已证实MPC控制器比PID更稳健，因为MPC在确定MPC输出时考虑控制变化和约束的近期效应，而PID在确定未来变化时通常仅涉及过去的输出。可在MPC控制器中实施约束，使得在已达到限值时MPC防止系统失控。MPC控制器的另一优点在于，在一些情况中，MPC中的模型理论上补偿动态系统变化，而反馈控制诸如PID控制不可能有此类动态补偿。
因此，MPC可视为反馈和前馈控制的组合。然而，MPC通常需要代谢模型以尽可能模拟生物系统中胰岛素与葡萄糖之间的相互作用。就此而言，由于人与人之间的生物变异，所以持续进一步改进和开发MPC模型，在下列文献中示出并描述了MPC控制器的细节、MPC变型以及代表葡萄糖与胰岛素之间复杂相互作用的数学模型：
美国专利7,060,059；
美国专利申请2011/0313680和2011/0257627；
国际公开2012/051344；
Percival等人，“Closed-Loop Control and Advisory Mode Evaluation ofan Artificial PancreaticβCell：Use of Proportional-Integral-DerivativeEquivalent Model-Based Controllers”Journal of Diabetes Science andTechnology，第2卷，第4期，2008年7月。
Paola Soru等人，“MPC Based Artificial Pancreas；Strategies forIndividualization and Meal Compensation”Annual Reviews in Control 36，p.118-128(2012)；
Cobelli等人，“Artificial Pancreas：Past，Present，Future”Diabetes，第60卷，2011年11月；
Magni等人，“Run-to-Run Tuning ofModel Predictive Controlfor Type 1Diabetes Subjects：In Silico Trial”Journal of Diabetes Science andTechnology，第3卷，第5期，2009年9月。
Lee等人，“A Closed-Loop Artificial Pancreas Using Model PredictiveControl and a Sliding Meal Size Estimator”Journal of Diabetes Science andTechnology，第3卷，第5期，2009年9月；
Lee等人，“A Closed-Loop Artificial Pancreas based onMPC：HumanFriendly Identification and Automatic Meal Disturbance Rejection”Proceedingsof the 17th World Congress，The International Federation of Automatic Control，Seoul Korea，2008年7月6-11日；
Magni等人，“Model Predictive Control of Type 1Diabetes：An in SilicoTrial”Journal of Diabetes Science and Technology，第1卷，第6期，2007年11月；
Wang等人，“Automatic Bolus and Adaptive Basal Algorithm for theArtificial Pancreaticβ-Cell”Diabetes Technology and Therapeutics，第12卷，第11期，2010年；和
Percival等人，“Closed-Loop Control of an Artificial Pancreaticβ-CellUsing Multi-Parametric Model Predictive Control”Diabetes Research 2008。
本申请中列举的所有文章或文献据此以引用方式并入本申请中，如同在本文完整阐述。
发明内容
申请人已发现基于模型的控制(包括MPC)的一些实现方式未能考虑膳食的效应或膳食与手动推注组合的效应，而产生反效果。在此类情形中，MPC中的模型可预测近期静态稳定的葡萄糖趋势，甚至可在受检者或患者摄取含大量碳水化合物的小吃或膳食后立即预测。在此情形中，由于模型未能考虑小吃的效应，所以模型预测的未来葡萄糖可能有误。申请人也已发现，在相同情形但是受检者给予自行递送或手动的推注时，考虑到小吃的因素，模型误判可能进一步恶化。因为模型可辨识手动推注(由于泵配置)但无法辨识小吃，所以控制器可能在手动推注后减少或甚至暂停胰岛素注入。据信，控制器在该推注后减弱胰岛素注入会产生反效果，因为这实际上使手动推注的一部分无效。由于发现此类闭环控制的缺点，所以申请人已设计出减轻闭环(例如，MPC)控制的此类反效果的解决方案。
在解决方案的一个方面，申请人已提供糖尿病管理系统，该糖尿病管理系统包括注入泵、葡萄糖传感器和控制器。注入泵被配置成将胰岛素递送给受检者。葡萄糖传感器被配置成感测受检者的葡萄糖水平并提供代表受检者葡萄糖水平的输出信号。
控制器接收来自葡萄糖传感器和泵中至少一者的信号，并被配置成发出信号至泵以递送一定量胰岛素，该量由利用受检者的模型预测控制的反馈控制器基于所需的葡萄糖水平、递送的胰岛素量及受检者的所测量的葡萄糖水平来确定。控制器被配置成每当受检者已开始胰岛素手动推注并且在第一持续时间内所感测或测量的葡萄糖水平为至少第一阈值时，递送至少基础量的胰岛素。
即，控制器提供有约束以便每当受检者已开始胰岛素手动推注并且在第一持续时间内所感测或测量的葡萄糖水平为至少第一阈值时，递送至少基础量的胰岛素。在该方面中，第一阈值可为约每分升血液120毫克葡萄糖，并且第一持续时间可为约15分钟至约240分钟。此外，葡萄糖传感器可包括间歇性葡萄糖传感器和连续葡萄糖传感器中的至少一者。
在申请人设计的解决方案的又一个方面，提供一种使用注入泵、控制器和葡萄糖传感器管理受检者的糖尿病的方法。所述方法可通过以下步骤实现：从葡萄糖传感器测量受检者的葡萄糖水平以提供多个葡萄糖测量值；由控制器基于模型预测控制器计算用于递送的胰岛素量，该模型预测控制器利用多个葡萄糖测量值从受检者的代谢状态估计来预测葡萄糖水平的趋势，以便提供在预先确定的间隔内待递送给受检者的计算的胰岛素量；当在第一时间段内葡萄糖水平为至少第一葡萄糖阈值时，确定受检者是否开始手动推注；以及如果该确定步骤为真，则将胰岛素递送约束为至少基础量。在上述方面，第一葡萄糖阈值可包括每分升血液约80mg葡萄糖至每分升血液约180mg葡萄糖的任何浓度的葡萄糖浓度；第一时间段可包括约15分钟至2小时的任何值的持续时间；预先确定的间隔可包括选自基本上由1分钟、3分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟以及它们的组合组成的组的间隔。在该方法中，葡萄糖传感器可包括间歇性葡萄糖传感器和连续葡萄糖传感器中的至少一者。在该方面，该计算可进一步包括递归地由受检者的葡萄糖水平的近似实时测量值确定受检者的代谢状态估计。
在另外一个方面，提供一种使用注入泵、控制器和葡萄糖传感器管理受检者的糖尿病的方法。所述方法可通过以下步骤实现：从葡萄糖传感器测量受检者的葡萄糖水平以提供多个葡萄糖测量值；计算用于递送给受检者的基础速率；在第一时间段内葡萄糖水平为至少第一葡萄糖阈值的水平时，确定受检者是否开始手动推注；如果该确定为真，则约束注入泵以基础速率递送胰岛素；如果该确定为假，则限制注入泵以大约零的速率递送；根据该约束步骤及限制步骤计算胰岛素配量；以及命令泵递送由该计算步骤计算的胰岛素配量。在上述方面，第一葡萄糖阈值可包括每分升血液约80mg葡萄糖至每分升血液约180mg葡萄糖的任何浓度的葡萄糖浓度；第一时间段可包括约15分钟至2小时的任何值的持续时间；预先确定的间隔可包括选自基本上由1分钟、3分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟以及它们的组合组成的组的时间间隔。在该方法中，葡萄糖传感器可包括间歇性葡萄糖传感器和连续葡萄糖传感器中的至少一者。此外，该计算可进一步包括递归地由受检者的葡萄糖水平的近似实时测量值确定受检者的代谢状态估计。
在本公开的上述方面中，可通过电子电路或处理器来执行确定步骤、估计步骤、计算步骤、运算步骤、导出步骤和/或使用步骤(可能结合公式)。这些步骤还可作为存储在计算机可读介质上的可执行指令被实施；所述指令在由计算机执行时可执行上述方法中的任何一个的步骤。
在本公开的附加方面，存在计算机可读介质，每个介质包括可执行指令，所述可执行指令在由计算机执行时执行上述方法中的任何一个的步骤。
对于本领域的技术人员而言，当结合将被首先简要描述的附图来参阅以下对本发明各种示例性实施例的更详细说明时，这些和其它实施例、特征和优点将变得显而易见。
附图说明
并入本文并且构成本说明书的一部分的附图目前示意性地示出本发明的优选实施例，并且与上面所给定的一般描述和下面所给定的详细描述一并起到解释本发明的特征的作用(其中相同的标号表示相同的元件)。
图1以示意形式示出糖尿病管理系统的示例性实施例。
图2示出用于图1的系统的输液器，其中用于泵或葡萄糖监测器的控制器与注入泵和葡萄糖监测器两者分开，并且其中网络可耦合至控制器以提供近实时监测。
图3示出图1或图2的控制器中使用的逻辑。
具体实施方式
应结合附图来阅读下面的详细说明，其中不同附图中的类似元件编号相同。附图未必按比例绘制，其示出了所选择的实施例并不旨在限制本发明的范围。该详细说明以举例的方式而非限制性方式来说明本发明的原理。此说明将清楚地使得本领域的技术人员能够制备和使用本发明，并且描述了本发明的多个实施例、改型、变型、替代形式和用途，包括目前据信是实施本发明的最佳模式。
如本文所用，针对任何数值或范围的术语“约”或“大约”表示允许部件或多个组件的集合执行如本文所述的其指定用途的适当的尺寸公差。更具体地，“约”或“大约”可指所列举数值的值±10％的范围，例如“约90％”可指81％至99％的数值范围。另外，如本文所用，术语“患者”、“宿主”、“使用者”和“受检者”是指任何人或动物受检者，并非旨在将系统或方法局限于人类使用，但本主题发明在人类患者中的使用代表着优选的实施例。如本文所用，术语“振荡信号”包括分别改变极性、或交替电流方向、或为多向的电压信号或电流信号。还如本文所用，短语“电信号”或“信号”旨在包括直流信号、交替信号或电磁谱内的任何信号。术语“处理器”；“微处理器”；或“微控制器”旨在具有相同的含义并且旨在可互换使用。如本文所用，术语“通告”及其术语的变型指示可通过文本、音频、视频或者所有通信模式或通信介质的组合向用户提供通告。术语“药物”可包括激素、生物活性材料、药品或引起使用者或患者身体中生物响应(例如，血糖响应)的其他化学品。
图1示出用申请人所设计的抵消闭环控制系统较不期望的效应的解决方案编程的系统的示意图。具体而言，图1提供控制器10，其接收所需的葡萄糖浓度或葡萄糖浓度范围12(连同来自更新滤波器28的任何修改)。将控制器10用适当的MPC编程以使受检者的输出(即，葡萄糖水平)保持在所需水平范围内。
参见图1，启用MPC的控制器10的第一输出14可为传至胰岛素泵16的控制信号，以在预先确定的时间间隔处将所需量的胰岛素18递送至活体受检者20。可在控制接合点B中利用所预测的葡萄糖值15形式的第二输出。葡萄糖传感器22测量受检者20的葡萄糖水平，以将代表实际或所测量的葡萄糖水平的信号24提供至控制接合点B，控制接合点B取得所测量的葡萄糖浓度24与MPC对所测量的葡萄糖浓度的预测之间的差值。该差值提供用于模型状态变量的更新滤波器26的输入。将差值26提供给估计器(也称为更新滤波器28)，其提供无法直接测量的模型的状态变量估计。更新滤波器28优选地为递归滤波器，其形式为具有模型调谐参数的卡尔曼滤波器。将更新或递归滤波器28的输出提供给控制接合点A，控制器10中的MPC利用控制接合点A的输出以进一步调整传至泵16的控制信号14。下文提供控制器10中使用的MPC的简要概述。
控制器10的MPC并入人T1DM葡萄糖-胰岛素动态的明确模型。使用模型预测未来葡萄糖值并计算将使葡萄糖变化落在所需范围内的未来控制器移动。可针对离散时间系统和连续时间系统两者来公式化MPC控制器；控制器以离散时间设定，该离散时间(阶段)索引k是指在连续时间t＝k·Ts发生的kth取样时间点，其中Ts＝5分钟为取样周期。软件约束确保胰岛素递送速率被约束在最小值(即，零)与最大值之间。然后实施第一次胰岛素注入(N多个步骤中的一次)。在下一时间步骤k+1，基于新测量的葡萄糖值和上个胰岛素速率，重复该过程。
MPC算法经公式化以控制到葡萄糖安全区，该区下限值在80至100mg/dL之间变化且上限值在约140至180mg/dL之间变化；下文将该算法称为“区域MPC”算法。控制到目标区通常适用于不含特定设定点的受控制系统，而控制器目的为使受控制变量(CV)保持在预定义区域中。控制到区域(即，正常血糖区)非常适用于人工胰腺，这是因为人工胰腺不存在自然血糖设定点。另外，控制到区域的固有优点为以一定方式限制泵致动/活动，使得如果葡萄糖水平在该区域内，则无需建议额外校正。
在实时状态下，区域MPC定律的胰岛素递送速率ID由在线优化计算，所述在线优化在每个取样时间评估下一胰岛素递送速率。在每个取样时间的优化基于从动态模型所获得的估计代谢状态(血浆葡萄糖、皮下胰岛素)。
使用FDA(美国食品与药品管理局)接受的UVa(弗吉尼亚大学)/Padova代谢模拟器，获得约简线性差分模型，该模型关联胰岛素注入速率(ID)与CHO摄取输入(Meal)对血浆葡萄糖的影响。该模型代表受检者总群体的单一平均模型。该模型及其参数为固定的。
该模型包括二阶输入传递函数，用于在区域MPC架构中产生人工输入记忆以防止胰岛素过量投配及导致低血糖。为了防止过量递送胰岛素，任何连续胰岛素递送的评估必须考虑过去施用的胰岛素与胰岛素作用时效。然而，相对低阶的单状态线性差分模型使用输出(血糖)作为过去施用的输入(胰岛素)“记忆”的主要来源。在面对模型失配、噪声或受检者对胰岛素敏感度的变化的情况下，这可导致胰岛素递送不足或过量。这可通过为带有较长胰岛素记忆的映射的胰岛素与膳食输入增加两个额外状态而减轻。在该系统中，胰岛素递送速率ID在M控制移动的有限区间内调整，预测输出G由该模型在P取样的控制区间内给出，其中假设胰岛素递送速率在时间M后到时间P之前保持恒定。所估计血浆葡萄糖在目标区之外的偏差以及胰岛素递送速率与基础速率(针对当天时间)的偏差分别通过参数Q和R罚分。
当与由上界限与下界限限定的区域相比受控变量(CV)的特定设定点值为低相关时，应用区域MPC。另外，在存在噪声和模型失配时，使用固定设定点并无实际价值。区域MPC的相关推导示出于Maciejowski JM.Predictive control with constraints.Harlow，UK：Prentice-Hall，PearsonEducation Limited，2002。
区域MPC通过限定固定的上界限与下界限作为软约束实施，即当该预测的CV在所需区域之中或之外时分别使优化权重在零与某些最终值之间切换。预测的残差通常被定义为所需区域之外的CV与最近界限之间的差值。区域MPC通常被划分成三个不同区域。允许的范围为控制目标并且由上界限与下界限限定。上限区域代表不期望的高预测血糖值。下限区域代表不期望的低预测血糖值，其代表作为低报警区的低血糖区或前低血糖保护区。区域MPC通过在指定的约束下操纵近期胰岛素控制移动以保持在允许区域中，而使预测血糖优化。
区域MPC的核心在于其保留区域公式的代价函数公式。如同其他形式的MPC，区域MPC通过使用过去输入/输出记录的明确模型以及需要优化的未来输入移动来预测未来输出。然而，该优化尝试使预测输出保持或移动至由上界限与下界限限定的区域中，而非驱动至特定的固定设定点。使用线性差分模型预测血糖动态，并且该优化在其代价函数中限定的约束和权重下减少未来血糖与该区域的偏移。
使用合适的技术运算软件(例如，MATLAB“fmincon.m”)解决上述优化问题，并且对被控变量(ID’)实施下列硬约束：-basal≤ID′≤72U/h
其中预期受检者的基础速率(如由受检者的医师所设定)在约0.6U/h至1.8U/h的范围内。
一旦初始化并开启控制器，每五分钟(对应于葡萄糖传感器取样时间)进行实时计算。初始化对应于收集关于先前葡萄糖测量值和胰岛素递送速率的足够信息，使得模型可作出关于未来葡萄糖浓度的预测。
虽然参数M和P的值显著影响控制器性能并且通常用来调谐基于MPC的控制器，可基于对系统的了解启发式地调谐这些值。调谐规则在Seborg DE、Edgar TF和Mellichamp DA“Process dynamics and control”Hoboken，NJ：John Wiley&Sons，2004的第555至556页中给出。根据这些规则，M和P中的M可在2与10之间变化，且P可在20与120之间变化，优选的是M为约5且P为约108。输出错误加权矩阵(Q)与输入变化加权矩阵(R)的比率可在10与1000之间变化，优选的是R/Q为约500。
包括状态估计器在内的相关主题的其他细节和其他MPC由如下文献提供：Rachel Gillis等人，“Glucose Estimation and Prediction through MealResponses Using Ambulatory Subject Data for Advisory Mode Model PredictiveControl”Journal of Diabetes Science and Technology，第1卷，第6期，2007年11月以及Youqing Wang等人，“Closed-Loop Control of ArtificialPancreaticβ-Cell in Type 1Diabetes Mellitus Using Model Predictive IterativeLearning Control”IEEE Transactions on Biomedical Engineering，第57卷，第2期，2010年2月，所述文献据此以引用方式并入本专利申请中，如同在本文完整阐述。
图2示出根据示例性实施例的药物递送系统100。药物递送系统100包括药物递送装置102和远程控制器104。药物递送装置102经由挠性管材108连接至输液器106。
药物递送装置102被配置成通过例如射频通信112将数据传送至远程控制器104并接收来自远程控制器104的数据。药物递送装置102也可充当独立装置且具有自己的内置控制器。在一个实施例中，药物递送装置102为胰岛素注入装置，并且远程控制器104为手持便携式控制器。在此类实施例中，从药物递送装置102传送至远程控制器104的数据可包括诸如例如胰岛素递送数据、血液葡萄糖信息、基础量、推注量、胰岛素与碳水化合物比率或胰岛素敏感系数等等信息。控制器104被配置成包括MPC控制器，其被编程为接收来自CGM传感器112的连续分析物读数。从远程控制器104传送至胰岛素递送装置102的数据可包括分析物测试结果和食品数据库，以允许药物递送装置102计算待由药物递送装置102递送的胰岛素量。另选地，远程控制器104可执行基础配量或推注计算并且将此类计算结果发送至药物递送装置。在替代实施例中，可单独使用间歇性血液分析物仪表114或结合CGM传感器112使用，以将数据提供给控制器104和药物递送装置102中的任一者或两者。另选地，可将远程控制器104与仪表114组合成(a)一体化整体装置；或(b)可彼此接合形成一体化装置的两个可分离的装置。装置102、104和114各具有经编程以执行各种功能的合适的微控制器(为简洁起见，未示出)。
药物递送装置102也可被配置成通过例如无线通信网络118来与远程健康监测台116进行双向无线通信。远程控制器104和远程监测台116可被配置成通过例如电话陆基通信网络进行双向有线通信。例如，可使用远程监测台116下载升级软件至药物递送装置102并且处理来自药物递送装置102的信息。远程监测台116的例子可包括但不限于个人计算机或联网的计算机126、至内存储存器的服务器128、个人数字助理、其他移动电话、基于医院的监测台或专用远程临床监测台。
药物递送装置102包括处理电子器件，包括中央处理单元以及用于存储控制程序和操作数据的内存元件、用于将通信信号(即，消息)发送至远程控制器104并接收来自远程控制器104的通信信号(即，消息)的射频模块116、用于为使用者提供操作信息的显示器、用于供使用者输入信息的多个导航按钮、用于将电力提供给系统的电池、用于将反馈提供给使用者的警报器(例如，视觉、听觉或触觉)、用于将反馈提供给使用者的振动器、用于迫使来自胰岛素贮存器(例如，胰岛素药筒)的胰岛素通过连接至输液器108/106的侧端口并进入使用者身体的药物递送机构(例如，药物泵和驱动机构)。
可通过使用CGM传感器112来确定分析物水平或浓度。CGM传感器112利用安培电化学传感器技术用可操作地连接到传感器电子器件的三个电极来测量分析物并被由夹子附接的感测膜和生物界面膜所覆盖。
电极的顶端接触电解质相(未示出)，电解质相是布置在感测膜与电极之间的自由流动流体相。感测膜可包括覆盖电解质相的酶，例如，分析物氧化酶。在该示例性传感器中，提供反电极以平衡在工作电极测量的物质所产生的电流。就基于分析物氧化酶的分析物传感器而言，在工作电极测量的物质为H2O2。在工作电极产生的电流(并且流动通过电路至反电极)与H2O2的扩散通量成比例。因此，可产生代表使用者身体中的分析物浓度的原始信号，从而可利用原始信号来估计有意义的分析物值。美国专利7,276,029中示出并描述了传感器和相关联部件的细节，该专利以引用方式并入本文中，如同在本专利申请中完整阐述。在一个实施例中，本文描述的示例性实施例也可利用来自Dexcom Seven系统(由Dexcom Inc.制造)的连续分析物传感器。
在本发明的一个实施例中，可利用下列部件作为近似人工胰腺的糖尿病管理系统：Animas Corporation的OneTouch葡萄糖管理系统，其包括至少一个注入泵和间歇性葡萄糖传感器；和DexCom Corporation的CGM，其具有连接这些部件且用语言编程的接口以及将这些部件连接在一起的配件硬件；以及MPC形式的控制算法，其基于患者的葡萄糖水平、历史葡萄糖测量值和预测的未来葡萄糖趋势以及患者特定信息自动调节胰岛素递送速率。
申请人已认识到在未考虑膳食效应的基于MPC的闭环控制器中，闭环控制器可能在受检者已手动地推注递送的情况下减弱胰岛素递送，因而潜在地造成受检者血液葡萄糖超过所需阈值。参见图3，申请人已设计方法200，该方法考虑了手动推注而无需大幅重新配置闭环控制器10所利用的模型。具体而言，在步骤202处，系统提供有控制器将投配胰岛素以实现或保持的所需葡萄糖范围。处理器形式的系统开始逻辑200，在步骤204处基于下列变量中的至少一者计算基础胰岛素速率：每日总胰岛素、整夜胰岛素速率、体重、胰岛素敏感系数、碳水化合物比例或过去基础胰岛素速率。基础胰岛素速率是本领域技术人员熟知的，例如，如下列中所示和描述：美国专利申请公开20120078067“System Coordinator and ModularArchitecture for Open-Loop and Closed-Loop Control of Diabetes”；名称为“USABILITY FEATURES FOR INTEGRATED INSULIN DELIVERYSYSTEM”的美国专利申请公开20100295686；或名称为“Method，System，and Computer Program Product for the Detection of Physical Activity byChanges in Heart Rate，Assessment of Fast Changing Metabolic States，andApplications of Closed and Open Control Loop in Diabetes”的美国专利申请公开20100057043。因此，为简洁起见，不需要进一步描述基础胰岛素确定的技术。
重新参见图3，处理器也在步骤206处从受检者测量葡萄糖水平，以确定因对受检者的外部输入(可能未经测量)诸如食物、压力、运动而给予的适当胰岛素配量。在优选的实施例中，步骤206处的测量由CGM执行，因此在适当时间，系统可能提醒受检者在步骤208处用不同的葡萄糖监测类型来校准CGM。在步骤210处，逻辑确定在第一持续时间内受检者是否已启动手动推注以及葡萄糖水平是否大于或等于第一阈值。若为真，则逻辑进行至步骤212设定控制器中的较低注入约束为基础量，并且之后进行至步骤214，由控制器确定将在步骤216提供的适当胰岛素剂量。然而，若在步骤210处的查询为假，则逻辑进行至在步骤218中设定控制器中的较低胰岛素注入约束为大约零。之后，逻辑进行至步骤214，由控制器确定将在步骤216处递送的适当胰岛素配量。应注意，一旦在步骤214处已基于来自步骤214或步骤218(取决于使用者启动手动推注以及所测量的葡萄糖水平而选择)的约束确定适当的胰岛素剂量，系统进行至递送所计算的胰岛素配量。在步骤220处，系统返回其主例程。
在优选的实施例中，第一阈值可为每分升血液约80mg葡萄糖(“mg/dL”)至约180mg/dL或间质液中发现的等同水平，并且第一持续时间可为约15分钟至约2小时的任何值。在最优选的实施例中，第一阈值为约120mg/dL并且第一持续时间可为约15分钟至约240分钟。
在操作中，逻辑确保如果由于伴随手动推注的不明膳食或小吃而使系统考虑减弱胰岛素递送，则通过将至少基础量的胰岛素提供给受检者而减轻此类减弱。据信该减轻逻辑可抵消每当控制器检测到手动推注时闭环控制器进行的任何胰岛素递送减弱。通过并入该减轻逻辑，据信通过确保受检者血糖状态在所需范围内而为受检者提供净有益效果。
虽然已经就特定的变型和示例性附图描述了本发明，但是本领域普通技术人员将认识到本发明不限于所描述的变型或附图。例如，闭环控制器不必为MPC控制器，而是在本领域技术人员进行适当修改的情况下，闭环控制器可为PID控制器、具有内模控制(IMC)的PID控制器、模型算法控制(MAC)，这些由Percival等人在“Closed-Loop Control and Advisory ModeEvaluation of an Artificial PancreaticβCell：Use of Proportional-Integral-Derivative Equivalent Model-Based Controllers”Journal of Diabetes Scienceand Technology，第2卷，第4期，2008年7月中论述。此外，在上述的方法和步骤表示以一定的次序发生某些事件的情况下，本领域的普通技术人员将认识到某些步骤的次序可被修改，并且此类修改形式属于本发明的变型。另外，所述步骤中的某些在可能的情况下可在并行过程中同时执行，以及按如上所述按页序执行。因此，本专利旨在涵盖本发明的变型，只要这些变型处于在权利要求中出现的本发明公开的实质内或与本发明等同。

Claims (10)

1.一种糖尿病管理系统，包括：
注入泵，所述注入泵被配置成将胰岛素递送给受检者；
葡萄糖传感器，所述葡萄糖传感器被配置成感测所述受检者的葡萄糖水平，并且提供表示所述受检者的葡萄糖水平的输出信号；
控制器，所述控制器接收来自所述葡萄糖传感器和所述泵中的至少一者的信号，所述控制器被配置成发出信号至所述泵以递送一定量的胰岛素，所述一定量的胰岛素由利用所述受检者的模型预测控制的反馈控制器基于所期望的葡萄糖水平、递送的胰岛素量以及所述受检者的测量的葡萄糖水平来确定，所述控制器被配置成每当所述受检者已开始手动推注胰岛素并且在第一持续时间内感测的或测量的葡萄糖水平为至少第一阈值时，递送至少基础量的胰岛素。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述第一阈值包括每分升血液约120毫克的葡萄糖，并且所述第一持续时间包括约45分钟。
3.根据权利要求2所述的系统，其中所述葡萄糖传感器包括间歇性葡萄糖传感器和连续葡萄糖传感器中的至少一者。
4.一种用注入泵、控制器和至少一种葡萄糖传感器来管理受检者的糖尿病的方法，所述方法包括：
从所述葡萄糖传感器测量所述受检者的葡萄糖水平以提供多个葡萄糖测量值；
由所述控制器基于模型预测控制器计算用于递送的胰岛素量，所述模型预测控制器利用所述多个葡萄糖测量值从对所述受检者的代谢状态的估计来预测所述葡萄糖水平的趋势，以便提供在预先确定的间隔内待递送给所述受检者的计算的胰岛素量；
当在第一时间段内所述葡萄糖水平为至少第一葡萄糖阈值时，确定所述受检者是否开始手动推注；以及
如果所述确定步骤为真，则将胰岛素递送约束为至少所述基础量。
5.一种用注入泵、控制器和至少一种葡萄糖传感器来管理受检者的糖尿病的方法，所述方法包括：
从所述葡萄糖传感器测量所述受检者的葡萄糖水平以提供多个葡萄糖测量值；
计算用于向所述受检者递送的基础速率；
在第一时间段内所述葡萄糖水平处于至少第一葡萄糖阈值水平的状态下，确定所述受检者是否开始手动推注；
如果所述确定为真，则约束所述注入泵以所述基础速率递送胰岛素；
如果所述确定为假，则限制所述注入泵以大约零速率递送；
基于所述约束步骤和限制步骤计算胰岛素配量；以及
命令所述泵递送由所述计算步骤计算的胰岛素配量。
6.根据权利要求4或5中一项所述的方法，其中所述第一葡萄糖阈值包括从每分升血液约80mg葡萄糖至每分升血液约180mg葡萄糖的任何浓度的葡萄糖浓度。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述第一时间段包括从约15分钟至2小时的任何值的持续时间。
8.根据权利要求4或权利要求5中一项所述的方法，其中所述预先确定的间隔包括选自基本上由1分钟、3分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟以及它们的组合组成的组的间隔。
9.根据权利要求4或权利要求5中一项所述的方法，其中所述葡萄糖传感器包括间歇性葡萄糖传感器和连续葡萄糖传感器中的至少一者。
10.根据权利要求4或权利要求5中一项所述的方法，其中所述计算还包括从所述受检者的所述葡萄糖水平的近似实时测量值递归地确定对所述受检者的代谢状态的估计。
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