CN104394866A - 用于治疗精神和行为病症的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗全身性发育迟缓的药物及其治疗方法，所述药物包含鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐。

Description

用于治疗精神和行为病症的药物
技术领域
本发明涉及用于治疗全身性发育迟缓(pervasive developmental disorder)的药物和该治疗的方法，详细地涉及用于治疗孤独症的新药物和该治疗的新方法。
背景技术
下式鲁拉西酮[化学名:(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢化-4,7-亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮]为具有作为抗精神病药剂的药理学活性的化合物，其特征为对多巴胺D2、血清素5-HT1A、5-HT2A、5-HT7和去肾上腺激素α2C受体的高亲和性以及对组胺H1和毒蕈碱M1受体的极小亲和性至无亲和性。鲁拉西酮具有抗精神病的效果，抗抑郁剂和抗焦虑药样效果，和带有对锥体束外和CNS抑制剂副作用潜在减少的倾向性的药理学特征，鲁拉西酮被期望用于治疗精神分裂症和双相型障碍(专利参考文献1，非专利参考文献1)。
疾病及相关健康问题的国际统计学分类(也被称为"ICD-10")包括"精神和行为病症"(F00-F99)作为第V章中的种类，其进一步包括"全身性发育迟缓"(F84)作为亚种类"心理发育病症"(F80-F89)中的小分类疾病。依据ICD-10，全身性发育迟缓进一步分类为8种疾病，即，童年孤独症(ICD-10中的"孤独症")、非典型性孤独症、雷特综合征(Rett syndrome)、其它童年崩解性病症(childhood disintegrative disorder)、与智力迟钝(或智力残疾)和动作刻板相关的过度活跃病症、阿斯佩各综合征(Asperger syndrome)、其它全身性发育迟缓和非特定的全身性发育迟缓。在它们中，孤独症为其典型性疾病并且有时候被用作它们的通称。孤独症特征为社会适应功能的病损、沟通的病损和特定行为/关注的持续症的发展。此外，遗传和/或先天性疾病，例如脆性X染色体综合征、先天性风疹综合征、巨细胞包涵体疾病和苯丙酮酸尿症的病患可发展形成孤独症样症状。
孤独症的流行率被认为约1%，并据报道男人的流行率为女人的3到9倍，即，已知该疾病的发病率在男人和女人之间存在一些差异(非专利参考文献2)。孤独症的病患通常具有诸如社会适应功能的病损和沟通的病损等核心症状以及诸如反常的重复行为、过度活跃、冲动行为和烦躁等外周症状。已知孤独症在童年期间形成，但其核心症状(社会适应功能中的病损和沟通中的病损)仍可延续，甚至在成人期延续。因此，表明孤独症的病患具有社会劣势。
目前用于治疗孤独症的方法包括诸如TEACCH(孤独症和相关沟通残疾的儿童的治疗和教育)和社交技巧训练(SST)等多种课程，其基于教育性治疗。这些课程的目的在于促进孤独症病患中的沟通并减轻在他们社会生活的困难，但没有药物治疗。孤独症的药物疗法仅为使用益于其外周症状的药物的症状性疗法。例如，为了治疗烦躁(其为孤独症中的短暂性外周症状之一)，将一些药例如阿立哌唑和利培酮用作症状性疗法(非专利参考文献3和4)。然而，没有可用于社会适应功能的病损或沟通的病损(其为孤独症中的核心症状)的药物。
在先技术
[专利参考文献]
[专利参考文献1] JP 5(1993)-17440 A(US 5532372 A)
[非专利参考文献]
[非专利参考文献1] Expert Opin. Investg. Drugs, 2009, 18(11), 1715-1726。
[非专利参考文献2] British Medical Journal, 2003, 327, 488-493。
[非专利参考文献3] N Engl J Med, 2002,2002, 347(5), 314-321。
[非专利参考文献4] Pediatrics, 2009, 124(6), 1533-1540。
发明公开内容
(待由本发明解决的问题)
本发明的目的在于提供用于治疗全身性发育迟缓的新药物及其新方法。具体而言，该目的在于提供用于治疗孤独症的药物和方法。更详细而言，该目的在于提供用于治疗全身性发育迟缓和孤独症中的核心症状(社会适应功能的病损和沟通的病损)的药物和方法。
(解决问题的方法)
本发明发明者已详尽地研究以达到上述目标，于是已发现本发明的鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐显示出对全身性发育迟缓和孤独症的疗效，特别是，用于改善全身性发育迟缓和孤独症中的核心症状(社会适应功能的病损和沟通的病损)的疗效。基于该新发现，完成了本发明。
[1] 用于治疗全身性发育迟缓的药物，其包含鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐。
[2] [1]的药物，其中所述全身性发育迟缓选自孤独症、非典型性孤独症、雷特综合征、其它童年崩解性病症、与智力迟钝和动作刻板相关的过度活跃病症、阿斯佩各综合征、其它全身性发育迟缓和非特定的全身性发育迟缓。
[3] [1]的药物，其中所述全身性发育迟缓为孤独症。
[4] 用于治疗伴发孤独症样症状的遗传病的药物，其包含鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐。
[5] [4]的药物，其中所述遗传病为脆性X染色体综合征或苯丙酮酸尿症。
[6] 用于治疗伴发孤独症样症状的先天性疾病的药物，其包含鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐。
[7] [6]的药物，其中所述先天性疾病为先天性风疹综合征或巨细胞包涵体疾病。
[8] [1]-[7]中任一项的药物，其中所述病症/疾病的治疗通过改善其核心症状来完成。
[9] [8]的药物，其中所述核心症状为社会适应功能的病损和/或沟通的病损。
[10] [9]的药物，其中所述社会适应功能中的病损是选自以下的一种或多种病损：对社会情感暗示的不恰当评估、对社会信号的使用不足、社会行为、情感行为和沟通行为的弱整合以及社会情感交互性的缺乏。
[11] [9]或[10]的药物，其中所述社会适应功能的病损为社会情感交互性的缺乏。
[12] [9]或[10]的药物，其中所述社会适应功能的病损为对社会情感暗示的不恰当评估和/或社会信号的使用不足。
[13] [9]-[12]中任一项的药物，其中所述沟通的病损为选自以下的一种或多种病损：在伪装和社会模仿游戏中的病损、在会话互换中交互性的不良同步和缺乏、语言表达中的灵活性差、思考过程中的创造力和想象力的相对缺乏、语言技巧的社会使用的缺乏、对其他人的语言或非语言的建议的情感回应的缺乏、反映沟通调节的声调或重音方面的变化的使用受损和在口头沟通中提供强调或辅助意义的伴随手势的缺乏。
[14] [9]-[13]中任一项的药物，其中所述沟通的病损为选自以下的一种或多种病损：在伪装和社会模仿游戏中的病损、在会话互换中交互性的不良同步和缺乏、语言表达中的灵活性差以及思考过程中创造力和想象力的相对缺乏。
[15] [3]-[7]中任一项的药物，其中所述病症/疾病的治疗通过改善其外周症状来完成。
[16] [15]的药物，其中所述外周症状为选自以下的一种或多种病症：反常的重复行为、过度活跃、冲动行为和烦躁。
[17] [16]的药物，其中所述外周症状为烦躁。
[18] [17]的药物，其中所述烦躁意指选自以下的一种或多种症状：攻击、自残、发脾气和不稳定的情绪。
[19] [1]-[18]中任一项的药物，其中所述全身性发育迟缓为童年全身性发育迟缓。
[20] [1]-[19]中任一项的药物，其与可与鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐组合使用的其它影响精神药剂组合使用。
[21] [20]的药物，其中所述其它影响精神药剂为不同于鲁拉西酮的抗焦虑剂、抗癫痫剂、抗抑郁剂、情绪稳定药和/或抗精神病药剂。
[22] 用于治疗全身性发育迟缓的方法，其包括将治疗上有效量的鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐给予对其有需要的哺乳动物。
[23] [22]的方法，其中所述全身性发育迟缓的治疗意指在[2]-[19]任一项中所定义的病症、疾病或症状的治疗。
[24] [22]或[23]的方法，其也包括组合给予在[20]或[21]中所定义的任何影响精神药剂。
[25] 鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐在制备用于治疗全身性发育迟缓的药物组合物中的用途。
[26](i)鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐和(ii)在[20]或[21]中所定义的任何影响精神药剂的组合在制备用于治疗全身性发育迟缓的药物组合物中的用途。
[27] [25]或[26]的用途，其中所述全身性发育迟缓的治疗意指在[2]-[19]任一项中所定义的病症、疾病或症状的治疗。
[28] 用于治疗全身性发育迟缓的药物组合物，其包含鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐。
[29] 用于治疗全身性发育迟缓的药物组合物，其包含(i)鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐和(ii)在[20]或[21]中所定义的任何影响精神药剂。
[30] [28]或[29]的药物组合物，其中所述全身性发育迟缓的治疗意指在[2]-[19]任一项中所定义的病症、疾病或症状的治疗。
[31] 用于治疗全身性发育迟缓的药物制品，其包含鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐。
[32] 用于治疗全身性发育迟缓的药物制品，其包含(i)鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐和(ii)在[20]或[21]中所定义的任何影响精神药剂。
[33] [31]或[32]的药物制品，其中所述全身性发育迟缓的治疗意指在[2]-[19]任一项中所定义的病症、疾病或症状的治疗。
[34] 用于治疗全身性发育迟缓的试剂盒，其包括鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐。
[35] 用于治疗全身性发育迟缓的试剂盒，其包括(i)鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐和(ii)在[20]或[21]中所定义的任何影响精神药剂。
[36] [34]或[35]的试剂盒，其中所述全身性发育迟缓的治疗意指在[2]-[19]任一项中所定义的病症、疾病或症状的治疗。
(本发明的效果)
本发明的鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐可用于治疗全身性发育迟缓和孤独症，特别是具有改善全身性发育迟缓和孤独症中的核心症状(社会适应功能的病损和沟通的病损)的效果。
此外，本发明的鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐也可用于治疗在全身性发育迟缓和孤独症中的外周症状，例如反常的重复行为、过度活跃、冲动行为和烦躁，特别是烦躁。
还期望本发明的鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐显示出对诸如焦虑障碍、郁闷症状和情感障碍等其它症状的疗效，这些其它症状常常与全身性发育迟缓和孤独症伴发。
此外，还期望本发明具有在精神分裂症和/或双相型障碍的病患中改善社会适应功能的病损和沟通的病损的效果。
附图简述
图1示意性地展示了测试小鼠(t:测试小鼠)、用于实施例1中的3-分室社会交互作用测试的盒子(测试盒)，其具有三个邻接的室，即，在第一次开始时小鼠待放入其中的中间室(C:中间)，装配有用于圈禁相同年龄/相同品系的陌生小鼠(s:陌生者)(其对于测试小鼠(t)是不熟悉的)的小笼子的室(S:陌生者侧)以及装配有空的小笼子的室(E:空的一侧)，以及在邻接的室之间带有各自可开/可关的门(A和B)的各分隔墙。
图2展示了当将鲁拉西酮盐酸盐(盐酸鲁拉西酮)经口给予由苯环己哌啶(PCP)诱导的社会交互作用降低的小鼠(2 组, 0.3 mg/kg和1.0 mg/kg)并在1小时后进行实施例1中的3-分室社会交互作用测试时，由各测试小鼠在具有相同年龄/相同品系陌生小鼠(s)的室(S)和空室(E)中所花费的各个总时间(sec.:秒)。实验结果的左半部分展示了具有正常小鼠和由PCP诱导的社会交互作用降低的小鼠的媒介物给予组中的各结果，实验结果的右半部分展示了具有由PCP诱导的社会交互作用降低的小鼠的药物给予组(其中药物为鲁拉西酮盐酸盐)中的结果。各条形图展示了各组中结果的平均值，符号*表示基于斯氏t检验小于0.05的显著性水平(P值)。
实施方案描述
鲁拉西酮可以以自由碱的形式，任选以其制药上可接受的酸加成盐的形式和/或任选以其水合物和/或其溶剂化物的形式使用。合适的酸加成盐包括，例如，选自琥珀酸、氢溴酸、乙酸、延胡索酸、马来酸、甲磺酸、乳酸、磷酸、盐酸、硫酸(硫磺酸)、酒石酸和柠檬酸的酸的那些加成盐。也可使用上述酸加成盐的混合物。在上述酸加成盐中，优选盐酸盐和氢溴酸盐，特别是盐酸盐。
本发明在其范围内包含鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐的前药。这类前药为本发明的化合物(鲁拉西酮)的功能性衍生物，所述衍生物在体内容易地转化为所需化合物(鲁拉西酮)。
本发明的特定前药可通过例如但不限于在Nature Reviews Druy Discovery 7; 255-270(2008);或WO 2011/084850 A1中所公开的方法来制备。或者，本发明的特定前药还可通过例如但不限于在WO 2012/065102 A2、WO 2012/065110 A2、WO 2012/088441 A1或WO 2013/016727 A1中所公开的方法来制备。
术语"治疗上有效的量"意指这样的药物或药剂的量，其会引起组织、系统、动物或人的研究人员或临床医生正在寻求的生物应答或医学应答。
本文使用的术语"治疗"包括疾病的任何治疗(例如症状的改善、症状的缓解、症状发展的抑制等)。
本文使用的术语"药物制品"意图包括以各规定量含有规定成分的制品以及因各规定量的规定成分的组合而直接或间接产生的任何制品。
本文使用的术语"童年"意指0-约15岁这段时期(例如，13-17岁)。具体而言，本文使用的"儿童"意指当本发明中用于治疗全身性发育迟缓、孤独症等时，考虑到他或她的症状、治疗的益处和/或安全性，适合于给予本发明的药物的处于上述童年中的年龄的病患，其包括例如3-17岁、优选5-17岁、更优选5-16岁或6-17岁的病患。
本文使用的术语"全身性发育迟缓"意指这样一组病症，其特征为在交互性社会交互作用中和在沟通模式中的定性反常，以及特征为受限制的、刻板的、重复的注意和行为清单。依据疾病及相关健康问题的国际统计学分类(ICD-10)，所述全身性发育迟缓包括童年孤独症(ICD-10中的"孤独症")、非典型性孤独症、雷特综合征(Rett syndrome)、其它童年崩解性病症、与智力迟钝(或智力的残疾)和动作刻板相关的过度活跃病症、阿斯佩各综合征(Asperger syndrome)、其它全身性发育迟缓以及非特定的全身性发育迟缓。目前，包含于全身性发育迟缓的上述疾病作为全身性发育迟缓的连续统的要素被称作"孤独症谱"或"孤独症的谱"。在本文中，还可将包含于全身性发育迟缓的上述疾病写为"孤独症等"。
本文使用的术语"孤独症"意指由存在在3岁前显示出来的反常和/或受损的发育以及由在(交互性)社会交互作用、沟通和受限制的重复行为的所有三个领域中反常机能的特有类型所定义的全身性发育迟缓。ICD-10中所定义的孤独症(童年孤独症)进一步被分类为6种疾病：Kanner综合征、高机能孤独症、儿童精神病、童年孤独症、婴儿孤独症和婴儿精神病，这些全部都包含于本发明的"孤独症"。孤独症的病患可罹患诸如社会适应功能的病损和沟通的病损等核心症状以及诸如反常的重复行为、过度活跃、冲动行为和烦躁等外周症状。
本文使用的术语"社会适应功能的病损"意指交互性社会交互作用的定性病损，该病损总是在孤独症的病患中被观察到。更具体地说，"社会适应功能的病损"作为孤独症的核心症状包括，例如，社会情感暗示的不恰当评估(例如，如由对其他人的情感的回应的缺乏和/或依据社会环境的行为调整的缺乏所显示的)和社会信号的使用不足。或者，"社会适应功能的病损"包括社会行为、情感行为和沟通行为的弱整合，特别是社会情感交互性的缺乏。
本文使用的术语"沟通的病损"意指沟通的定性病损，其总是在孤独症的病患中被观察到。"沟通的病损"作为孤独症的核心症状包括，例如，在伪装和社会模仿游戏中的病损，在会话交换中交互性的不良同步和缺乏，语言表达中的灵活性差以及思考过程中创造力和想象力的相对缺乏。或者，"沟通的病损"包括对存在的任何语言技巧的社会使用的缺乏，对其他人的语言和非语言的建议的情感回应的缺乏，反映沟通调节的声调或重音方面的变化的使用受损和在口头沟通中提供强调或辅助意义的伴随手势的类似缺乏。
孤独症的核心症状(社会适应功能的病损和沟通的病损)也在普通的全身性发育迟缓或孤独症谱中被观察到，该全身性发育迟缓为其更宽泛的概念。因此，与孤独症中的上述核心症状一样，在全身性发育迟缓的核心症状中也观察到社会适应功能的病损和沟通的病损。
作为孤独症的外周症状，更详细而言，反常的重复行为包括坚持无功能特性的习惯中的特定惯例的执行和全神贯注于诸如日期、路线或日程表等关注；在过度活跃和冲动行为方面的行为障碍包括当他或她应该保持坐着时到处跑跳以及过度的爱说话；以及在烦躁方面的行为障碍包括对自己和其他人的攻击；等。具体而言，"烦躁"为孤独症中的外周症状的一种，也被称为"易刺激"或"与孤独性疾病相关的激动"，其意指对刺激过度反应的状态，并包括例如攻击、自残(自我伤害)、发脾气和快速改变的情绪。例如，烦躁是孤独症主要在童年(例如，6-17岁)或学龄期至青春期(例如，5-16岁)伴发的症状。
本文使用的术语"遗传病"意指由基因或染色体异常引起的可遗传的疾病，其有时伴发孤独症样症状。这类遗传病包括脆性X染色体综合征和苯丙酮酸尿症，其也可伴发包括核心症状和外周症状的上述孤独症样症状。
本文使用的术语"先天性疾病"包括由基因或染色体异常引起的上述遗传病以及在胚胎期中由病毒(风疹、巨细胞病毒、柯萨奇病毒等)在母体内引起的先天性感染，和另外由母方环境因素(例如酒精、药物、母体的糖尿病等)引起的疾病。先天性疾病是意指在诸如心脏和脑等重要器官的形状和功能中的与生俱来的异常的疾病的通称，该疾病可伴发孤独症样症状。先天性疾病包括先天性风疹综合征、巨细胞包涵体疾病等，其也可伴发包括核心症状和外周症状的上述孤独症样症状。
在本发明中，可例如使用童年孤独症等级量表(CARS)和孤独症诊断观察量表(Autism Diagnostic Observation Schedule-Generic，ADOS-G)作为临床指标来评定在全身性发育迟缓和孤独症的核心症状(社会适应功能的病损和沟通的病损)方面改善的程度。
在本发明中，也可使用除了上述CARS和ADOS-G之外的诸如Rimland调查问卷(Rimland Questionnaires)、表达词汇测试(Expressive Vocabulary Test)、社会反应量表(Social Responsiveness Scale)等临床指标来评定在全身性发育迟缓和孤独症的各个症状(核心症状和外周症状)方面改善的程度。
在本发明的鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐与其它可用的药物组合使用的情况下，可将这些药物分别给予或一起以一种药物组合物的形式给予。此外，可在给予本发明组合的其他活性成分之前、同时、之后给予所述组合的一种活性成分。可将这些活性成分配制成单一剂型或分开的剂型。
本发明的可与鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐组合使用的其它药物包括作为优选实例的另一种影响精神药剂例如抗焦虑剂、抗癫痫剂、抗抑郁剂、情绪稳定药和抗精神病药剂。在可用于组合的上述其它影响精神药剂中，优选抗焦虑剂、抗癫痫剂、抗抑郁剂和情绪稳定药；更详细而言，药剂包括作为抗焦虑剂的安定、坦度螺酮等；作为抗癫痫剂的卡马西平、唑尼沙胺等；作为抗抑郁剂的氟西汀、帕罗西汀等；以及作为情绪稳定药的碳酸锂等。
此外，本发明的鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐自身被称为抗精神病药剂，但不同于鲁拉西酮的抗精神病药剂(阿立哌唑、利培酮、氟哌啶醇、氯氮平、奥氮平等)可用于组合。本发明的鲁拉西酮具有用于改善核心症状(社会适应功能的病损和沟通的病损)的独特效果，并且该效果至今还没有在其他任何抗精神病药剂的情况下被观察到。因此，预期鲁拉西酮和其他抗精神病药例如阿立哌唑和利培酮的组合具有对核心症状和外周症状的多种疗效以及对外周症状增强的疗效，已知阿立哌唑和利培酮改善烦躁，其为孤独症中的外周症状之一。
本发明的鲁拉西酮可通过用制药上可接受的酸处理容易地形成其盐。该酸包括诸如盐酸、硫酸(硫磺酸)、磷酸和氢溴酸等无机酸；以及诸如草酸、马来酸、延胡索酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸和苯甲酸等有机酸。鲁拉西酮优选的盐包括其盐酸盐。
本发明的活性成分(鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐)可经口、胃肠外(例如，肌肉内、腹膜内、静脉内或皮下注射或植入)、颊、鼻、阴道、直肠、舌下或局部(例如，眼药水)给予途径给予并可以以含有适于各种给予途径的常规无毒制药上可接受的载体、佐剂和媒介物的合适剂量单位制剂单独配制或与其它可用的药物一起配制。
本文使用的术语"试剂盒"意指一套药制剂，其包含用于制剂的活性成分和其它成分，其可任选装配有给予所必需的装置(例如注射器、药筒、小管、喷雾器等)以调节给予量，从而可允许它的终端用户将该药物给予他或她。
本发明的活性化合物，即鲁拉西酮，和其制药上可接受的酸加成盐可作为适于经口给予的药物制品所通常使用的剂型例如片剂、胶囊、糖浆剂和混悬剂以定制量的活性成分的形式经口给予，或作为另一种药物制品，以液体形式例如溶液、乳剂和混悬剂用注射剂或贴剂经胃肠外给予。
上述剂型可通过将该活性化合物与常规的添加剂例如载体、赋形剂、粘结剂和稳定剂配制来制备。在注射剂的情况下，例如，也可使用可接受的缓冲液、增溶剂、等渗剂和pH调节剂。
本发明的活性成分的剂量不受限制，但给予的频率和治疗剂量可依据给予形式或需要治疗的病况的严重度而变化。例如，本发明的鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐可以1-200 mg/天/成人，优选20-160 mg/天/成人的剂量，每天一次至多次地经口给予。并且，例如，当将本发明的鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐用于儿童时，剂量可基于其体重考虑上述成人剂量而确定。例如，鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐可以以1-160 mg/天/儿童，优选10-120 mg/天/儿童，更优选20-120 mg/天/儿童的剂量，每天一次至多次地经口给予。
当将鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐作为活性成分以剂型(药物制剂或药物组合物)制备时，或当将鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐以与其他药物组合的单一剂型制备时，整个药物组合物(剂型)可包含总量占每个整个制剂(药物组合物) 0.1-70% (w/w)，优选5-40% (w/w)的活性成分，但不限于此。
实施例
此后，本发明通过实施例来进一步阐述，但是不应该被解释为受限于此。
实施例1
(方法)
已知给予了苯环己哌啶(PCP：1-(1-苯基环己基)哌啶；谷氨酸受体拮抗剂)的小鼠显示出社交回避症状(即，由PCP诱导的社会交互作用降低的小鼠或PCP处理过的小鼠)(参考文献1-(1):Psychopharmacology, 1995, 120, 67-74)。此外，3-分室社会交互作用测试是用于在小鼠中评估社会交互作用的测试，其也被称为用于评估核心症状(社会适应功能的病损和沟通的病损)的测试，该症状在全身性发育迟缓，特别是孤独症中被观察到(参考文献1-(2)：Genes, Brain and Behavior, 2004, 3, 287-302)。本发明发明者假定通过将由PCP诱导的社会交互作用降低的小鼠(PCP处理过的小鼠)应用于3-分室社会交互作用测试，并随后进行以下实验，有可能正确地评估对全身性发育迟缓和孤独症的疗效。
通过按以下修改上述参考文献1-(1)中所述的条件来准备本文使用的由PCP诱导的社会交互作用降低的小鼠。对9-11只ICR小鼠/组(5-7周龄，日本SLC Inc.)，按10 mg/kg的剂量一天两次皮下给予1 mg/mL PCP在盐水中的注射溶液达三天。
本文使用的3-分室社会交互作用测试基于在上述参考文献1-(2)中所述的方法，并通过部分地具体如下修改其条件而准备和实施。在动物实验室中，安放用于测试的盒子(测试盒)(参见图1)，其具有中间室(C:中间)和邻接地附接于中间室的各端侧的两个其他室，即，一个为装配有用于圈禁相同年龄/相同品系的陌生小鼠(s:陌生者)(其对于测试小鼠(t：测试小鼠)是不熟悉的)的小笼子的室(S:陌生者侧)，另一个为装配有空的小笼子的室(E:空的一侧)，并且在邻接的室之间的各个分隔墙具有各自可开/可关的门(A和B)。在测试的前一天，将在测试中用作相同年龄/相同品系陌生小鼠(s)的小鼠圈禁在上述小笼子中并适应一小时。
将在饲养笼中的测试小鼠(t)在呆在笼子中的情况下移到其中照明度为20 lux的动物实验室里，并在那里适应一小时。将待评估的化合物鲁拉西酮盐酸盐悬于0.5 %甲基纤维素(MC)中，并将其浓度调节至用于给予的悬浮液(10 mL/kg)。开始测试之前一小时，将媒介物(0.5 % MC，其与药物给予组体积相同)或鲁拉西酮盐酸盐的悬浮液(给予量对于2个组分别为0.3 mg/kg和1.0 mg/kg)强制地经口给予每只测试小鼠(t)以分别建立媒介物给予组和药物给予组(上述2个组)。开始测试之前5分钟，让测试小鼠(t)适应于上述测试盒，其中门(A和B)为开着的。在适应过程中，未将相同年龄/相同品系陌生小鼠(s)安放在测试盒中。随后，将测试小鼠(t)赶到中间室(C)中，关闭门(A和B)，并将相同年龄/相同品系陌生小鼠(s)安放在测试盒的小笼子中。在开始测试时，将中间室(C)和各个与中间室邻接的室(S和E)之间关闭的门(A和B)再次打开。开始测试后的10分钟内，自动化测量测试小鼠在各个室(C、S和E)中所花费的各个时间并分析数据，这两者都用装备照相机的图像分析软件平台(EthoVision, Noldus)来实施。
当在10分钟的测试时间内小鼠没有进入任一侧室(S或E)时，该小鼠的结果被判定为不合格且该数据被排除在实验分析之外。
(结果)
在3-分室社会交互作用测试中，与在空室(E)中相比，小鼠通常趋向于在具有相同年龄/相同品系陌生小鼠(s)的室(S)中花费更长的时间，原因是正常小鼠是对社会交互作用具有强烈偏好的动物。然而，上述PCP处理过的小鼠(由PCP诱导的社会交互作用降低的小鼠)展示出较低的社会交互作用，因此预期该小鼠在空室(E)中花费更长时间。如图2中的结果的左半部分所示，没有用PCP处理过的(媒介物给予组的)正常小鼠在其中安放了相同年龄/相同品系陌生小鼠(s)的室(S)中与空室(E)相比花费明显更长的时间(斯氏t检验:P<0.05)。然而，在使用PCP处理过的(媒介物给予组的)小鼠的测试中，在室(S和E)二者之间所花费的时间上不存在显著性差异。基于这些结果，证实ICR小鼠的社会交互作用可通过将PCP给予小鼠而降低并且本测试系统可以是具有全身性发育迟缓和孤独症中的核心症状的模型。
而且，如图2中的结果的右半部分所示，在两个药物给予组(其中将鲁拉西酮盐酸盐(盐酸鲁拉西酮)按0.3 mg/kg和1.0 mg/kg的剂量给予由PCP诱导的社会交互作用降低的小鼠(即，PCP处理过的小鼠))中的小鼠在其中安放了相同年龄/相同品系陌生小鼠(s)的室(S)中与在空室(E)中相比花费明显更长的时间(斯氏t检验：P<0.05)。此外，以1.0 mg/kg的剂量给予鲁拉西酮盐酸盐将由PCP诱导的社会交互作用降低的小鼠(PCP处理过的小鼠)恢复到社会交互作用的正常水平。在本小鼠实验模型中社会交互作用的降低相当于全身性发育迟缓和孤独症中的核心症状(社会适应功能的病损和沟通的病损)。依据该测试的结果，已发现鲁拉西酮盐酸盐可改善全身性发育迟缓和孤独症中的核心症状(社会适应功能的病损和沟通的病损)，从而可治疗这些疾病。
实施例2
除了上述方法，依据作为使用动物模型评定孤独症中各症状(核心症状和外周症状)的测试方法的在以下参考文献2-(1)、参考文献2-(2)中的方法或其类似方法，有可能评定鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐用于改善孤独症中各症状(核心症状和外周症状)的效果。
参考文献2-(1)：Neuropsychopharmacology, 2010, 35, 976-989。
参考文献2-(2)：Cell, 2011, 147, 235-246。
实施例3
作为适合于评定孤独症中各症状(核心症状和外周症状)的临床测试，孤独症诊断观察量表、Rimland调查问卷、表达词汇测试(参见下文参考文献URL1)可用于评定本发明中的化合物(即，鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐)用于改善孤独症中各症状的效果。
参考文献URL1
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00065962?term=synthetic+porcine+autism&rank=1
实施例4
作为适合于评定孤独症中各症状(核心症状和外周症状)的临床测试，在以下参考文献4-(1)或参考文献4-(2)中所公开的测试方法或其类似方法可用于评定本发明中的化合物(即，鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐)用于改善孤独症中各症状的效果。
参考文献4-(1)：Journal of Autism and Developmental Disorders, 1980, 10(1), 91-103。
参考文献4-(2)：Journal of Autism and Developmental Disorders, 2002, 32(6), 593-599。
更详细地，对于适合例如DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(精神障碍的诊断和统计手册)，第4版，文本修订)或ICD-10(精神和行为障碍临床描述和诊断指南的ICD-10分类)中孤独症标准的病患群体，改善孤独症中各症状的效果可通过在一定时期(例如，36周，但是不限于此)内持续给予本发明中的化合物并且比较给予时期前/后二者之间的童年孤独症等级量表(CARS)的总得分来评定。
在上述测试中，有可能任选修改/改变诸如病患群体、给予时期、药物剂量和调查研究方法等条件。例如，除了孤独症诊断观察量表的总得分，可使用通过社会反应量表和/或表达词汇测试的得分进行的评定。此外，也可使用在参考文献4-(1)或参考文献4-(2)中公开的其他测试方法和本文引用的其他测试方法及其进一步修改的方法。
实施例5
已知一些非人灵长类例如恒河猴（rhesus macaques）和猕猴（cynomolgi），同人类一样，可通过视觉共同注意(joint visual attention，JVA)来沟通。具体而言，普通狨虽然相对小但也被称为可通过JVA沟通的非人灵长类。该"视觉共同注意(JVA)"是看某人正在看或指向的地方的行为，它还被称作"共轭凝视"。JVA的能力的下降被认为与避免视线接触(即，缺乏共轭凝视)相关，所述避免视线接触是孤独症的特有症状之一，尤其被认为与孤独症中的核心症状紧密相关。此外，已在临床和非临床的测试中报道给予NMDA拮抗剂(例如氯胺酮，PCP，MK-801等)可降低认知功能。特别是，已知将氯胺酮给予普通狨降低JVA能力。
因此，有可能通过用以下方法测试本发明的化合物来评估本发明的化合物(即，鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐)对孤独症的疗效。
使用普通狨(其为非人灵长类的一种)作为测试动物，将氯胺酮(其为NMDA拮抗剂)给予测试动物以降低JVA的能力。将测试动物的喜欢的食物作为奖赏放在多个盒子的一个中以瞒过该动物。研究人员与测试动物视线接触并随后在多个盒子之中用研究人员的手指指向含有奖赏的盒子(奖赏盒)，同时保持视线接触(研究人员的眼可回应于测试动物的眼运动而自然地转向奖赏盒)。因此，研究人员依靠他/她的视线接触和用他/她的手指的指示二者为测试动物提供他/她的暗示。计数在找出奖赏前测试动物曾对其感兴趣的空盒子的数量(计数数量)。基于该计数数量，建立得分系统使得当计数数量更多时得分应评估得更低。因此，该得分系统使得有可能评估JVA能力的水平。本文使用的盒子设计为当在盒子中有奖赏时，测试动物从前方(动物的位置)不能看见盒子中是否有奖赏，但是可在不打开或弄坏盒子的情况下，用它自己的手取出奖赏。在开始测试之前，通过给予全都含有食物的上述盒子而将奖赏食物供给测试动物，以便让测试动物认识到在盒子中可能有奖赏食物。确定NMDA拮抗剂(氯胺酮)的剂量以使得测试动物是清醒的，该动物可认清物品，并且JVA的能力在该动物中降低。对通过给予NMDA拮抗剂(氯胺酮)使其基于上述得分系统的得分降低的测试动物，给予鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐，并随后按上述方式来评估JVA能力的水平。分析得分的改善作为指标，有可能评估鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐对孤独症的疗效。
实施例6
使用幼年易卒型自发性高血压大鼠(幼年SHRSP)的自发变换行为测试(Y-迷宫测试)和高架十字迷宫测试为分别用于通过前一个测试评估注意机能和过度活跃()以及通过后一个测试评估冲动行为的行为药理学测试，所述注意机能和过度活跃以及冲动行为被认为与在孤独症中的症状，特别是其外周症状密切相关。因此，这些测试使得有可能评估鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐对孤独症的疗效，特别是对其外周症状的改善效果。

Claims (13)

1.一种用于治疗全身性发育迟缓的药物，其包含鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐。
2.权利要求1的药物，其中所述全身性发育迟缓选自孤独症、非典型性孤独症、雷特综合征、其它童年崩解性病症、与智力迟钝和动作刻板相关的过度活跃病症、阿斯佩各综合征、其他全身性发育迟缓和非特定的全身性发育迟缓。
3.权利要求1的药物，其中所述全身性发育迟缓为孤独症。
4.一种用于治疗伴发孤独症样症状的遗传病的药物，其包括鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐。
5.权利要求4的药物，其中所述遗传病为脆性X染色体综合征或苯丙酮酸尿症。
6.一种用于治疗伴发孤独症样症状的先天性疾病的药物，其包括鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐。
7.权利要求6的药物，其中所述先天性疾病为先天性风疹综合征或巨细胞包涵体疾病。
8.权利要求1-7任一项的药物，其中所述病症/疾病的治疗通过改善其核心症状来完成。
9.权利要求8的药物，其中所述核心症状为社会适应功能的病损和/或沟通的病损。
10.权利要求3-7任一项的药物，其中所述病症/疾病的治疗通过改善其外周症状来完成。
11.权利要求10的药物，其中所述外周症状为选自反常的重复行为、过度活跃、冲动行为和烦躁的一种或多种病症。
12.权利要求11的药物，其中所述外周症状为烦躁。
13.权利要求1-12任一项的药物，其与可与鲁拉西酮或其制药上可接受的酸加成盐组合使用的其他影响精神药剂组合使用。
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