CN104394758A - 用红外光谱进行皮肤癌生物标志物检测 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种检测人体表皮皮肤组织的红外光谱中是否存在1055cm-1附近多重谱线的方法，即核酸(DNA和RNA)谱带的强度比，可帮助做出表皮皮肤癌和初癌的预后、诊断和预测。另外，对多重谱线以及1071、1084/1085和1095cm-1附近DNA/RNA三联体峰模式化出现的检测可说明与某些类型的肿瘤和恶性肿瘤有关，还能说明恶性肿瘤的演进和向恶性肿瘤演进。
Description
技术背景
1.技术领域
本发明大体上涉及通过对1055cm-1附近多重谱线的红外光谱归属来鉴定用于活组织检查的人体皮肤表皮癌组织中的癌症分子生物标志物的领域，更具体地说，涉及一种能鉴定人体表皮中是否存在DNA/RNA比值峰、有助于诊断鳞状细胞癌(SCC)、基底细胞癌(BCC)和恶性黑色素瘤(MM)的检测方法。皮肤癌生物标志物谱带的特异性和敏感性与皮肤癌类型和演进相关，有助于确定患者治疗的预后和预测。对人体皮肤表皮癌组织中癌症分子生物标志物的定性和定量评估可帮助做出表皮皮肤癌和初癌的预后、诊断和预测。另外，对多重谱线以及1071、1084/1085和1095cm-1附近DNA/RNA三联体峰模式化出现的检测可说明与某些类型的肿瘤和恶性肿瘤有关，还能说明恶性肿瘤的演进和向恶性肿瘤演进。
虽然使用皮肤组织作为代表性组织，但是生物标志物的检测方法并不限于测量皮肤表皮组织，该领域技术人员会明白它还可应用于其他组织。
2.背景技术
表皮皮肤癌临床诊断的特异性和敏感性在约40％至80％之间变动。诊断的准确性在很大程度上取决于临床医生的训练和经验程度。据报道，受过训练的皮肤科医生为80％，高级主治医师为62％，主治医师为56％，非皮肤科医生约为40％。同样对于最常见的皮肤癌“基底细胞癌(BCC)”的临床诊断准确性，执业皮肤科医生仅为65％。另一种由表皮中部衍生的皮肤癌“鳞状细胞癌(SCC)”在典型的临床病例中很容易诊断，但当位于生殖器和唇上时有时候可能较难诊断，从而导致误诊和迅速转移，造成约75％的患者死亡。鲍文病(表皮内原位癌)和很多其他癌症前期皮肤病在皮肤科临床中通常较难诊断，因为很多其他皮肤病变酷似这类疾病。恶性黑色素瘤(MM)的临床诊断常常会与良性色素性病变弄混，而导致高达80％的不必要的活组织检查。但重要的是，诊断为MM的患者在其余下的时间里应对其进行监控并检查是否出现局部复发、转移和新恶性病变。
据报道，凭借进行形态学图像识别的许多特征，皮肤镜检查对表皮皮肤癌和初癌诊断的准确性已有所提高。但这些图像的正确识别需要有皮肤病学方面的长期训练，而且专家之间对许多病例的解释也存在很大的不同。
共聚焦显微镜检查以对表皮中角质形成细胞的细胞图像进行解释和结合与标准组织结构的关联性对病理相关的图像进行细胞形态学识别为基础，在表皮皮肤癌和初癌的诊断中可能有用。虽然这一技术提高了表皮皮肤癌和初癌的诊断准确性，但对某些皮肤病变仍具有上述局限性。
尽管利用形态图像识别对用于活组织检查的癌组织进行常规组织病理学鉴定依旧是皮肤肿瘤临床诊断的黄金标准，但组织病理学评估的主要缺点是延误确诊和病理医生之间的解释有差异。
为了减少假阴性结果，日益需要一种能需求的新型诊断技术，以提高“难确诊病例”在较短期限内诊断的可能性。因此，现在临床皮肤病学迫切需要一种新颖、快速、无创诊断技术，这种技术应能应用于实时初步和后续筛选以满足皮肤肿瘤临床诊断的需要，从而理想地代替人为解释。
红外(IR)显微分光镜是一种对取自任一解剖部位用于活组织检查未经染色的组织进行光谱评价的工具。不需要外部对照物诱导剂，根据其固有特性，就能很容易呈现细胞成分和化学组成。这种技术能为核酸、蛋白质、脂类和水提供具体样本的分子信息，即独特的光谱指纹，从而为获得疾病诊断标志物提供了可能的方法。
癌组织的光谱分析因其对多种人类癌症样本生物化学变异的敏感性而成为一种诊断技术受到了广泛关注。
皮肤组织红外吸收光谱符合用作临床上有用的标志物的所有特征。蛋白质是细胞中含量最丰富的一种物质，由于其在细胞和组织中的浓度约为60％，因此在所观测的细胞和组织，包括皮肤光谱中也占主要部分。红外光谱中良性、恶化前和恶性皮肤癌的核酸一直都是在有蛋白质存在的情况下进行观测。核酸DNA和RNA的结构中携带了决定蛋白质特性和结构的遗传信息，因此它们是特别重要的物质。由于其对核酸构象及构象转变、碱基组成的鉴定的高度敏感性以及对碱基配对相互作用和碱基堆积作用有敏感性，中红外吸收光谱是一种描绘细胞中整个蛋白组的信息最丰富且最简明的方法。这使红外光谱技术比仅提供与个别核苷酸有关的信息的其他振动光谱技术、拉曼光谱有更大优势。
最近的报告中表明，FT(傅里叶变换)红外光谱可能是强大的高敏感性分析方法，它以在出现的形态变化之前培养的癌细胞的生物活性的光谱变化的鉴定结果为基础，能根据对红外光谱中由良性、恶化前和恶化皮肤病变表达的核酸和蛋白质进行分子内和分子间相互作用进行分析来通俗和明确地描述人体皮肤肿瘤中的皮肤癌变。
由于存在这些方法论上的优势，因此本发明的目的是确定和确认一致性和显著性光谱参数(生物标志物)，所述光谱参数能清楚地区分人体皮肤组织中的正常(健康、未改变)和癌细胞，对表皮皮肤癌和初癌的预后、诊断和预测很有用。
对人体皮肤组织红外光谱中皮肤癌生物标志物的验证和确认还可能对为每位患者确定最有效的疗法，甚至对确定最有效的药物剂量有影响，从而有助于个人化医疗领域的发展。
发明内容
本发明提供了一种使用傅里叶变换显微光谱检测1055cm-1附近多重谱线的方法，其中多重谱线在表皮皮肤组织中存在和表达增多可帮助做出表皮皮肤癌和初癌的诊断和随访。本发明方法是以鉴定用于活组织检查的生癌皮肤组织样本在红外光谱中核酸与DNA和RNA两个谱带的强度比为基础。更具体地说，提供了一种生物标志物检测方法，所述方法不需要试剂就能快速地对表皮生癌皮肤组织中在1055cm-1附近鉴定出的多重谱线进行定性和定量分析。另外，多重谱线以及1071、1084/1085和1095cm-1附近DNA/RNA三联体峰模式化出现的检测可表明这可能与某些类型的肿瘤和恶性肿瘤有关，还能说明恶性肿瘤的演进和向恶性肿瘤演进。
这种方法可人工进行，包括以下步骤：
获得样本表皮中众多的组织病理学上已证实的病理部位的傅里叶变换红外光谱，理想的是全部病理区；
尽可能地从每处未改变的健康表皮得到对照测量结果，以便与该个体每个样本中的病理部位进行光谱比较；
对氨酰I峰(1650cm-1)每个光谱作归一化处理；
求所有表皮测量结果的平均值以得到该样本的平均值；
若可鉴定，对在900至1300cm-1范围的核酸规定区域中1055cm-1左右的多重谱线进行归属。
在上述方法中，制备组织病理学上已确诊的活检组织样本，按以下步骤用傅里叶变换显微光谱法进行测量：
严格按顺序取两个样本切片，厚度为6微米；
用苏木精曙红给一个样本切片染色，以便进行组织病理学评价；
将另一个样本切片放在CaF2载玻片上晾干，以便采集傅里叶变换红外光谱。
以下将进一步说明本发明的所有以上及其他特性和优势。
具体实施方式
以下将对本发明方法进行更详细的说明。
从皮肤组织样本采集红外光谱一直使用日本电子株式会社(日本东京)生产的型号为IR-MAU200的傅里叶显微分光计。但每次测量前，需要使用该仪器制造商提供的样本进行校正，而且还要确认傅里叶变换显微分光计的工作条件是否合适。
傅里叶变换显微分光计测量使用的组织样本应干燥，而用光学显微镜观测的相应载玻片却要用苏木精曙红染色以便鉴定病理学有关的组织结构。
开始时，采集的是本底谱线图。当用可见光选定测量部位后，显微镜变为红外模式。附加扫描的次数增加至127以便得到较高的信噪比。测量中使用的孔径尺寸为25x25微米。分辨率为4cm-1的测量光谱涵盖800至4000cm-1的波数范围。
应用在所有测量傅里叶变换红外光谱的光谱预处理方法包括：
如必要，进行去除尖峰和平滑处理，以减少仪器的高频噪声；
基线校正，以消除光谱由于基线偏移产生的差异；
由于其对肽基分子构象和氢键的微小变化具有高度的敏感性，对1650cm-1附近氨酰I作归一化处理；
标定900-1700cm-1区中峰归属。
本发明方法包括以下步骤用以检测表皮皮肤癌组织中核酸与DNA和RNA在1055cm-1附近多重谱线中两个谱带的强度比：
对1055cm-1附近的多重谱线进行归属；
计算1055cm-1附近已归属的多重谱线的平均值；
计算强度比I1055/I1245。
示例中所用的数据来自日本德岛市德岛大学皮肤病学系活组织档案馆的经组织病理学确诊的组织样本。
另外，皮肤癌组织样本中所用的数据是从24位实验对象身上提取。
将具有来自13位表皮皮肤癌(其中6位患者为BCC、4位患者为SCC、3位患者为MM)患者的87个测量光谱的数据库与具有来自4位健康实验对象正常表皮的21个测量光谱的数据库进行比较。
在示例中，还使用了具有来自3位鲍文病、癌症前期皮肤病患者的80个测量光谱的数据库和具有来自4位良性混合痣类型的黑色素细胞痣患者的80个测量光谱的数据库。
示例
表1-表7为来自BCC、SCC、MM、鲍文病和黑色素细胞痣患者的数据的汇总。
表皮皮肤癌中多重谱线的检测
皮肤癌生物标志物“多重谱线”用1055cm-1附近峰的水平表示，由于它在正常皮肤组织表皮中不会出现这种峰，因此在所有测量的表皮皮肤癌(BCC、SCC和MM)中一直有效。在BCC患者中，1055cm-1附近峰的平均强度在0.09至0.47之间变化；在SCC患者中，在0.13至0.66之间变化；在MM患者中，在0.14至0.26之间变化；而在他们各自的变化范围内又区分为低、中和高。
例1
基底细胞癌(BCC)
表1汇总了通过对6位BCC患者进行1055cm-1附近多重谱线的平均值和变动、平均强度比(I1055/I1245)和变动以及1055cm-1附近平均峰位和变动分析所做的生物标志物谱带红外光谱检测。
在所示的来自6位BCC患者的52个光谱中，生物标志物谱带的强度按强度比I1055/I1245计算，在0.59至0.96之间变动。
与生物标志物的强度水平无关，在4位患者中观测到多重谱线的右移平均峰位。但在所有BCC患者中均看到生物标志物平均峰位的右移变动。
例2
鳞状细胞癌(SCC)
表1汇总了通过对4位SCC患者进行1055cm-1附近多重谱线的平均值和变动、平均强度比(I1055/I1245)和变动以及1055cm-1附近平均峰位和变动分析所做的生物标志物谱带红外光谱检测。
在所示的来自4位SCC患者的20个光谱中，生物标志物谱带的强度按强度比I1055/I1245计算，仅在自3位SCC患者身上呈现，并在0.77至1.00之间变动。
在3位SCC患者中看到1055cm-1附近多重谱线平均峰位的右移变动，在2位SCC患者中检测到右移平均峰位，但强度水平不同。
例3
恶性黑色素瘤(MM)
表3汇总了通过对3位MM患者进行1055cm-1附近多重谱线的平均值和变动、平均强度比(I1055/I1245)和变动以及1055cm-1附近平均峰位和变动分析所做的生物标志物谱带红外光谱检测。
在从2位MM患者的表皮得到的11个光谱中，生物标志物谱带的强度按强度比I1055/I1245计算，在0.47至0.69之间变动。
在两位MM患者中检测到的多重谱线右移平均峰位显示1043至1064cm-1之间较大的变动。
例4
BCC、SCC、MM与健康表皮
表4汇总了通过对被测表皮皮肤癌(BCC、SCC和MM)患者与健康实验对象进行1055cm-1附近多重谱线的平均值和变动、平均强度比(I1055/I1245)和变动以及1055cm-1附近平均峰位和变动分析所做的生物标志物谱带红外光谱检测。
对于MM、BCC和SCC，1055cm-1附近生物标志物谱带的有效平均值分别计算为0.20、0.30和0.36，而对比之下，健康表皮未出峰。
对于MM，生物标志物的强度按强度比I1055/I1245计算为0.58，BCC和SCC彼此近似，分别为0.83和0.86。
6位BCC患者和3位SCC患者中生物标志物谱带的右移平均峰位相似，相应地在1057cm-1和1058cm-1。在1052cm-1检测到2位MM患者生物标志物谱带平均峰位有较大的左移变动。
检测表皮初癌中多重谱线
癌症前期皮肤病“鲍文病”为皮肤癌最早期的形式，即所谓的原位癌。据报告，未得到治疗的病例演进成了浸润性癌。
例1
鲍文病
表1汇总了通过对3位鲍文病患者进行1055cm-1附近多重谱线的平均值和变动、平均强度比(I1055/I1245)和变动以及1055cm-1附近平均峰位和变动分析所做的生物标志物谱带红外光谱检测。
在3位鲍文病患者的70个表皮测量光谱中，只有2位患者的13个光谱检测到出现生物标志物谱带，多重谱线在1055cm-1附近。
因此，在一个组织病理学上确诊为鲍文病的患者中，以三个红外光谱为基础计算的生物标志物谱带的平均值为0.15，有0.13至0.16之间的较小变动。生物标志物强度按强度比I1055/I1245计算为0.66，在0.63至0.69之间变动。1053cm-1处定位在左侧的平均峰在1051至1056cm-1之间变动。
在另一个组织病理学上确诊为鲍文病的患者中，以10个红外光谱为基础计算的生物标志物谱带的平均值为0.26，变动范围为0.22至0.29。生物标志物谱带的强度按强度比I1055/I1245计算为0.77，在0.63至1.00之间变动。与其他被测患者类似，1052cm-1处定位在左侧的平均峰在1050至1057cm-1之间变动。
例2
鲍文病、SCC与健康表皮
表2汇总了通过对所有被测SCC、鲍文病患者与健康实验对象进行1055cm-1附近多重谱线的平均值和变动、平均强度比(I1055/I1245)和变动以及1055cm-1附近平均峰位和变动分析所做的生物标志物谱带红外光谱检测。
与SCC(在3位SCC患者的其中2位中测量的所有光谱中)相比，在对鲍文病患者测量的红外光谱中，检测到的生物标志物谱带在出峰时不连续且不突出(在3位患者70个光谱中的2位患者13个光谱中)。鲍文病生物标志物的平均值为0.21，在0.15至0.26之间变动；SCC生物标志物的平均值为0.36，在0.13至0.66之间变动。
对于鲍文病，生物标志物的强度按强度比I1055/I1245计算，结果较低，平均值计算为0.72，在0.66至0.81之间变动。相比之下，对于SCC，生物标志物的平均强度计算为0.86，在0.77至1.00之间变动。
明显检测到，在鲍文病患者中，平均峰的左移位置在1053cm-1，而对于SCC患者，平均峰的右移位置在1057cm-1。
痣细胞痣中多重谱线的检测
在组织病理学上，痣细胞(黑色素细胞)通常局限于表皮的基底层。细胞痣的增生可能会出现在表皮内(交界痣)、表皮内和真皮内(混合痣)或只在真皮内(皮內痣)。所有类型的痣均为良性黑色素(痣细胞、黑色素细胞)痣。
因此，曾使用组织病理学上确诊的混合痣样本对4位患者的良性黑色素细胞痣进行比较表皮红外光谱采集。
例1
表1汇总了通过对4位患混合痣类型的良性黑色素细胞痣的患者进行1055cm-1附近多重谱线的平均值和变动、平均强度比(I1055/I1245)和变动以及1055cm-1附近平均峰位和变动分析所做的生物标志物谱带红外光谱检测。
在所有被测的患混合痣类型黑色素细胞痣的患者中均检测到1055cm-1附近的生物标志物谱带，但不连续。在表皮内，在从4位黑色素细胞痣患者得到的共48个光谱中，有26个光谱检测到生物标志物谱带。其中，患者1的12个被测光谱中有5个，患者2的10个被测光谱全检测到，患者3的8个被测光谱中有2个，患者4的18个光谱中有9个。
在这4位黑色素细胞痣患者中，检测到的生物标志物的平均值在0.17至0.24之间变动。
在黑色素细胞痣患者中，检测到的生物标志物谱带的平均强度按谱带强度比I1055/I1245计算，在0.59至0.75之间变动。
在这些黑素痣患者中，生物标志物的平均峰位确定为在1053至1055cm-1之间，并有左移位置。
例2
MM、MN与健康表皮
表2汇总了通过对所有被测MM、黑色素细胞痣(MN)(良性混合痣类型)患者与健康实验对象进行1055cm-1附近多重谱线的平均值和变动、平均强度比(I1055/I1245)和变动以及1055cm-1附近平均峰位和变动分析所做的生物标志物红外光谱检测。
与SCC(在3位MM患者的其中2位中测得的所有光谱中)相比，在黑色素细胞痣患者测得的红外光谱中，检测到的生物标志物谱带在出峰时不连续且不突出(在4位患者的48个光谱中的26个光谱中)。
黑色素细胞痣生物标志物的平均值为0.20，在0.17至0.24之间变动。MM与其相似，平均值为0.20，在0.14至0.26之间变动。
生物标志物谱带的强度按强度比I1055/I1245计算，在黑色素细胞痣和MM患者中近似。
黑色素细胞痣患者和MM分别在1053cm-1和1052cm-1检测到有近似的平均峰左移位置，唯一的不同是黑色素细胞痣患者的平均峰在1053cm-1和1055cm-1之间变动，MM的平均峰变动较大，在1043cm-1至1064cm-1之间。
具有DNA/RNA三联体(1071、1084、1095cm-1)模式的多重谱线的肿瘤相关的检测(1055cm-1)
在良性、恶化前和恶性皮肤癌组织的红外吸收光谱中，1055cm-1附近的多重谱线总是被1071、1084和1095cm-1附近不同形状和强度的DNA/RNA三联体峰包围，这与皮肤肿瘤的组织病理类型有关。
另外，据报告，在患不同的表皮皮肤癌的患者中，多重谱线的活性与DNA/RNA三联体中最主要峰的活性相互影响[PCT/EE2013/000001]。
例1
基底细胞癌(BCC)
表1汇总了6位BCC患者中在表皮上检测到的1055cm-1附近生物标志物的平均值以及1071、1084/1085和1095cm-1附近DNA/RNA三联体峰的平均值。
| BCC | 1055cm-1 | 1071cm-1 | 1084/1085cm-1 | 1095cm-1 |
| 1pt. | 0.44 | X | 0.45 | X |
| 2pt. | 0.43 | 0.36 | 0.48 | 0.36 |
| 3pt. | 0.42 | X | 0.40 | X |
| 4pt. | 0.19 | X | 0.23 | 0.08 |
| 5Pt. | 0.14 | X | 0.18 | X |
| 6pt. | 0.09 | X | 0.16 | X |
在所有BCC患者中，1055cm-1附近检测到的生物标志物谱带与1071、1084/1085和1095cm-1附近DNA/RNA三联体峰的出现有明显联系。
表1中所示的结果鉴定3种模式：
1055cm-1与1084/1085cm-1(4位患者中)
1055cm-1与1071、1084/1085、1095cm-1(1位患者中)
1055cm-1与1084/1085、1095cm-1(1位患者中)
例2
鳞状细胞癌(SCC)
表2汇总了4位SCC患者中在表皮上检测到的1055cm-1附近生物标志物的平均值和1071、1084/1085和1095cm-1附近DNA/RNA三联体峰的平均值。
| SCC | 1055cm-1 | 1071cm-1 | 1084/1085cm-1 | 1095cm-1 |
| 1pt. | 0.66 | X | 0.65 | X |
| 2pt. | 0.30 | 0.35 | 0.29 | 0.34 |
| 3pt. | 0.13 | X | 0.16 | 0.14 |
| 4pt. | X | 0.11 | 0.12 | 0.09 |
在所有SCC患者中，1055cm-1附近检测到的生物标志物谱带与1071、1084/1085和1095cm-1附近DNA/RNA三联体峰的出现有明显联系。
表1中所示的结果鉴定3种图案：
1055cm-1与1084/1085cm-1(1位患者中)
1055cm-1与1071、1084/1085、1095cm-1(2位患者中)
1055cm-1与1084/1085、1095cm-1(1位患者中)
例3
恶性黑色素瘤(MM)
表3汇总了3位MM患者中在表皮上检测到的1055cm-1附近生物标志物的平均值和1071、1084/1085和1095cm-1附近DNA/RNA三联体峰的平均值。
| MM | 1055cm-1 | 1071cm-1 | 1084/1085cm-1 | 1095cm-1 |
| 1pt. | 0.26 | 0.27 | 0.29 | 0.30 |
| 2pt. | 0.14 | X | 0.27 | 0.18 |
| 3pt. | X | X | 0.35 | X |
在所有MM患者中，1055cm-1附近检测到的生物标志物谱带与1071、1084/1085和1095cm-1附近DNA/RNA三联体峰的出现有明显联系。
表1中所示的结果鉴定3种模式：
1055cm-1与1071、1084/1085、1095cm-1(1位患者中)
1055cm-1与1084/1085、1095cm-1(1位患者中)
未检测到1055cm-1与检测到1084/1085cm-1(1位患者中)
例4
鲍文病
表4汇总了3位鲍文病患者中在表皮上检测到的1055cm-1附近生物标志物的平均值和1071、1084/1085和1095cm-1附近DNA/RNA三联体峰的平均值。
| 鲍文病 | 1055cm-1 | 1071cm-1 | 1084/1085cm-1 | 1095cm-1 |
| 1pt. | X | X | 0.07 | X |
| 2pt. | 0.15 | X | 0.18 | X |
| 3pt- | 0.26 | X | 0.29 | X |
在所有鲍文病患者中，1055cm-1附近检测到的生物标志物谱带与1071、1084/1085和1095cm-1附近DNA/RNA三联体峰的出现有明显联系。
表1中所示的结果鉴定2种图案：
1055cm-1与1084/1085cm-1(2位患者中)
未检测到1055cm-1与检测到1084/1085cm-1(1位患者中)
例5
黑色素细胞痣
表5汇总了4位黑色素细胞痣患者中在表皮上检测到的1055cm-1附近生物标志物的平均值和1071、1084/1085和1095cm-1附近DNA/RNA三联体峰的平均值。
| MN | 1055cm-1 | 1071cm-1 | 1084/1085cm-1 | 1095cm-1 |
| 1pt. | 0.22 | 0.22 | 0.24 | X |
| 2pt. | 0.19 | 0.20 | 0.23 | X |
| 3pt. | 0.24 | X | 0.27 | X |
| 4pt. | 0.17 | 0.16 | 0.19 | X |
在黑色素细胞痣患者中，1055cm-1附近检测到的生物标志物谱带与1071、1084/1085和1095cm-1附近DNA/RNA三联体峰的出现有明显联系。
表1中所示的结果鉴定2种图案：
1055cm-1与1084/1085cm-1(1位患者中)
1055cm-1与1071、1084/1085cm-1(3位患者中)
例6
健康表皮、BD、MN、MM、BCC与SCC
表6汇总了4位健康实验对象、3位鲍文病患者、4位黑色素细胞痣患者、3位MM患者、4位SCC患者和6位BCC患者中在表皮上检测到的1055cm-1附近生物标志物的平均值和1071、1084/1085和1095cm-1附近DNA/RNA三联体峰的平均值。
| 患者 | 1055cm-1 | 1071cm-1 | 1084/1085cm-1 | 1095cm-1 |
| 健康表皮 | X | 0.50 | 0.30 | 0.50 |
| 鲍文病 | 0.21 | X | 0.18 | X |
| 黑色素细胞痣 | 0.21 | 0.19 | 0.23 | X |
| MM | 0.20 | 0.27 | 0.31 | 0.24 |
| SCC | 0.36 | 0.23 | 0.31 | 0.19 |
| BCC | 0.29 | 0.36 | 0.32 | 0.22 |
表6中所示的结果，在所有被测表皮症状(BCC、SCC、MM、鲍文病、黑色素细胞痣)中在1055cm-1附近检测到生物标志物谱带，但在健康、无症状的表皮中未检测到生物标志物谱带。
良性、恶化前和恶性皮肤肿瘤在1055cm-1附近检测到的生物标志物谱带的平均值分别为0.21、MM为0.21和0.20，BCC为0.29，SCC为0.36，均有效。
但是，单是6位BCC患者和2位SCC患者中生物标志物的平均值比2位MM患者、4位MN患者和3为鲍文病患者中生物标志物的平均值高得多。
重要的是，2位MM患者中在表皮上检测到的生物标志物谱带与1071、1084/1085和1095cm-1附近DNA/RNA三联体峰的出现有紧密联系，这在黑色素细胞痣(良性混合痣了类型)和鲍文病(癌症前期皮肤病)患者中未观测到。SCC和BCC患者中观测到生物标志物谱带检测和DNA/RNA三联体峰的出现模式相同。
因此，在表皮测量黑色素细胞痣(良性混合痣)患者中，检测到1055cm-1附近生物标志物与1071、1084/1085和1095cm-1附近DNA/RNA三联体中的两个峰的出现有联系，但在1095cm-1附近丝毫没有。
在2位鲍文病患者中，检测到的生物标志物谱带的平均值0.20与1084/1085附近DNA/RNA三联体中的一个峰的出现有联系。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
所要求保护的发明方法为：
1.一种检测人体表皮癌症组织红外光谱生物标志物谱带1055cm-1附近多重谱线的方法，其中对应于核酸DNA和RNA分子，单独或结合在一定范围的频带1071、1084/1085和1095cm-1附近DNA/RNA三联体中DNA序列的模式化出现进行确定，涉及良性、恶化前和恶化皮肤肿瘤(病变)的预后、诊断和随访，从而能说明恶性肿瘤的演进和向恶性肿瘤演进，包括：
(i)鉴定800-4000cm-1区中可能与所述良性、恶化前和恶化皮肤肿瘤(病变)有关的一定范围频带的所述红外光谱生物标志物谱带，如；
(a)不出现，具体针对健康表皮；
(b)不连续出现，具体针对良性和恶化前皮肤肿瘤；
(c)连续出现，具体针对恶性皮肤肿瘤；
(ii)偏移确定，如与所述良性、恶化前和恶化皮肤肿瘤(病变)相关的所述红外光谱生物标志物谱带带位置“左移且在1055cm-1前面”或“右移且在1055cm-1后面”；
(iii)通过与所述良性、恶化前和恶化皮肤肿瘤(病变)相关的平均值确定所述红外光谱生物标志物谱带的水平，如：
(a)在变动范围内，具体针对良性皮肤病变；
(b)在变动范围内，具体针对恶化前皮肤病变；
(c)在变动范围内，具体针对恶性皮肤病变；
(iv)通过与所述良性、恶化前和恶化皮肤肿瘤(病变)相关的强度比(I1055/I1245)确定所述红外光谱生物标志物谱带的水平，如：
(a)在变动范围内，具体针对良性皮肤病变；
(b)在变动范围内，具体针对恶化前皮肤病变；
(c)在变动范围内，具体针对恶性皮肤病变；
(v)鉴定可能与所述良性、恶化前和恶化皮肤肿瘤(病变)相关的700-4000cm-1区中一定范围频带1071、1084/1085和1095cm-1附近一定范围频带，即DNA/RNA三联体中DNA序列的模式化出现；
(vi)通过与所述良性、恶化前和恶化皮肤肿瘤(病变)相关的平均值确定DNA/RNA三联体中DNA序列所述红外光谱谱带的水平，如：
(a)DNA/RNA三联体中DNA序列，具体针对良性皮肤病变；
(b)DNA/RNA三联体中DNA序列，具体针对恶化前皮肤病变；
(c)DNA/RNA三联体中DNA序列，具体针对恶性皮肤病变；
(vii)通过模式识别技术，结合使用确定的所述红外光谱生物标志物的平均值和DNA/RNA三联体中DNA序列所述出现的谱带的平均值对病变做所述的评价，如：
(a)具体针对良性皮肤病变；
(b)具体针对恶化前皮肤病变；
(c)具体针对恶性皮肤病变。
2.根据权利要求1所述的方法，1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带的位置和所述DNA/RNA三联体中1071、1084/1085和1095cm-1附近3个光谱带的所述DNA序列出现包括以下其中一个或多个方面以证明所述恶性皮肤肿瘤(病变)的诊断：
(i)1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带中两种核酸之间的显著差别，所述DNA/RNA三联体中所有谱带同时出现，证明对BCC、SCC和MM的诊断；
(ii)1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带的右移位置，所述DNA/RNA三联体中所有谱带同时出现，证明对BCC的诊断；
(iii)1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带的左移位置，所述DNA/RNA三联体中所有谱带同时出现，因此来支持诊断恶性皮肤肿瘤(病变)，从而证明对MM的诊断；
(iv)多重谱线和DNA/RNA三联体中所有谱带平均值的较高水平，证明对BCC和SCC的诊断；
(v)多重谱线和DNA/RNA三联体中所有谱带强度比的中等水平，证明对BCC和SCC的诊断；
(vi)多重谱线和DNA/RNA三联体中所有谱带平均值和强度比的中等水平，证明对MM的诊断；
(vii)表达平均值的DNA序列模式为“0.43(1055)；0.36(1071)；0.48(1084/1085)；0.36(1095)”，证明对BCC的诊断；
(viii)表达平均值的DNA序列模式为“0.30(1055)；0.35(1071)；0.29(1084/1085)；0.34(1095)”，证明对SCC的诊断；
(ix)表达平均值的DNA序列模式为“0.26(1055)；0.27(1071)；0.29(1084/1085)；0.30(1095)”，证明对MM的诊断。
3.根据权利要求1所述的方法，1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带的位置和所述DNA/RNA三联体所述DNA序列中1084/1085和1095cm-1附近2个光谱带的出现包括以下其中一个或多个方面以证明所述恶性皮肤肿瘤(病变)的诊断：
(i)1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带中两种核酸之间的各种显著差别，所述DNA/RNA三联体中1084/1085和1095cm-1处2个光谱带同时出现，证明对BCC、SCC和MM的诊断；
(ii)1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带的右移位置，所述DNA/RNA三联体中1084/1085和1095cm-1处2个光谱带同时出现，证明对SCC的诊断；
(iii)1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带的左移位置，所述DNA/RNA三联体中1084/1085和1095cm-1处2个光谱带同时出现，证明对MM的诊断；
(iv)多重谱线和DNA/RNA三联体中所有谱带平均值的中等水平，证明对BCC、SCC和MM的诊断；
(v)多重谱线和DNA/RNA三联体中所有谱带强度比的较高水平，证明对BCC和SCC的诊断；
(vi)多重谱线和DNA/RNA三联体中所有谱带平均值和强度比的较低水平，证明对MM的诊断；
(vii)表达平均值的DNA序列模式为“0.19(1055)；“X”(1071)；0.23(1084/1085)；0.08(1095)”，证明对BCC的诊断；
(viii)表达平均值的DNA序列模式为“0.13(1055)；“X”(1071)；0.16(1084/1085)；0.14(1095)”，证明对SCC的诊断；
(ix)表达平均值的DNA序列模式为“0.14(1055)；“X”(1071)；0.27(1084/1085)；0.18(1095)”，证明对MM的诊断。
4.根据权利要求1所述的方法，1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带的位置和所述DNA/RNA三联体所述DNA序列中1084/1085cm-1处1个光谱带的出现包括以下其中一个或多个方面以证明所述恶化前和恶性皮肤肿瘤(病变)的诊断：
(i)1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带中两种核酸之间平均值和强度比的各种显著差别，所述DNA/RNA三联体所述DNA序列中1084/1085cm-1处1个光谱带同时出现，证明对BCC的诊断；
(ii)1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带中两种核酸之间平均值和强度比的最显著的差别，所述DNA/RNA三联体所述DNA序列中1084/1085cm-1处1个光谱带同时出现，证明对SCC的诊断；
(iii)1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带的右移位置，所述DNA/RNA三联体所述DNA序列中1084/1085cm-1处1个光谱带同时出现，证明对BCC和SCC的诊断；
(iv)1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带的左移位置，所述DNA/RNA三联体所述DNA序列中1084/1085cm-1处1个光谱带同时出现，证明对鲍文病的诊断；
(v)1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带中两种核酸之间平均值和强度比的最不显著的差别，所述DNA/RNA三联体所述DNA序列中1084/1085cm-1处1个光谱带同时出现，证明对鲍文病的诊断；
(vi)表达的平均值的DNA序列模式在“0.09(1055)；‘X’(1071)；0.16(1084/1085)；‘X’(1095)”和“0.44(1055)；‘X’(1071)；0.45(1084/1085)；‘X’(1095)”之间，证明对BCC的诊断；
(vii)表达平均值的DNA序列模式为“0.66(1055)；‘X’(1071)；0.65(1084/1085)；‘X’(1095)”，证明对SCC的诊断；
(viii)表达平均值的DNA序列模式为在“0.15(1055)；‘X’(1071)；0.18(1084/1085)；‘X’(1095)”和“0.26(1055)；‘X’(1071)；0.29(1084/1085)；‘X’(1095)”之间，证明对鲍文病的诊断；
5.根据权利要求1所述的方法，1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带的位置和所述DNA/RNA三联体所述DNA序列中1071和1084/1085cm-1附近2个光谱带的出现包括以下其中一个或多个方面以证明所述良性皮肤肿瘤(病变)的诊断：
(i)1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带的左移位置，所述DNA/RNA三联体所述DNA序列中1071和1084/1085cm-1处2个光谱带同时出现，证明对黑色素细胞痣的诊断。
6.根据权利要求1至5所述的方法，其中1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带的位置和所述DNA/RNA三联体所述DNA序列中光谱带的以不同模式出现包括以下其中一个或多个方面以表明与某些类型的肿瘤(病变)有关以找到最接近的匹配：
(i)BCC(基底细胞癌)，包括以下其中一种或多个模式：
(a)1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带的模式，DNA/RNA三联体中一个谱带出现在1084/1085cm-1附近，即
主要；
特征是多重谱线平均值有在0.09-0.47范围内的较大变动；
特征是多重谱线强度有在0.59-0.96范围内的较大变动；
特征是多重谱线平均峰位右移；
特征是1084/1085cm-1附近谱带强度比有在0.16-0.45范围内的较大变动；
(b)1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带的模式，谱带出现在1071、1084/1085和1095cm-1附近，即
特征是多重谱线平均值和强度水平较高，分别约为0.43和0.95；
特征是DNA/RNA三联体中所有三个谱带的平均值水平较高，1084/1085cm-1附近连续主峰的平均值约为0.48；
特征是多重谱线平均峰位右移；
(c)1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带的模式，两个谱带出现在1084/1085和1095cm-1附近，即
特征是1084/1085cm-1附近多重谱线和谱带的平均值水平为中等，分别约为0.19和0.23；
特征是1084/1085cm-1附近的主峰，与1095cm-1附近谱带的平均值相比；
(ii)SCC(鳞状细胞癌)，包括以下其中一种或多个模式：
(a)1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带的模式，谱带出现在1071、1084/1085和1095cm-1附近，即
特征是多重谱线平均峰位右移；
特征是多重谱线平均值水平较高，约为0.30；
特征是多重谱线平均值水平较高，约为0.81；
特征是1071和1095cm-1附近谱带的平均值水平较高，在DNA/RNA三联体中显著，分别约为0.35和0.34；
(b)1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带的模式，两个谱带出现在1084/1085和1095cm-1附近，即
特征是多重谱线平均峰位右移；
特征是多重谱线平均值和强度比水平比较低，分别约为0.13和0.77；
特征是DNA/RNA三联体中两个谱带平均值水平较低，分别约为0.16和0.14，主谱带在1084/1085cm-1附近。
(c)1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带的模式，DNA/RNA三联体中一个谱带出现在1084/1085cm-1附近，即
特征是多重谱线平均峰位右移；
特征是多重谱线平均值和平均强度比水平比最高，分别为0.66和1.00；
特征是1084/1085cm-1附近谱带平均值水平最高，约为0.65；
(iii)MM(恶性黑色素瘤)包括以下其中一种或多种模式：
(a)1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带的模式，谱带出现在1071、1084/1085和1095cm-1附近，即
特征是多重谱线和1071、1084/1085和1095cm-1附近谱带的平均值水平近似，分别约为0.26、0.27、0.29和0.30，主谱带在1095cm-1附近；
(b)1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带的模式，两个谱带出现在1084/1085和1095cm-1附近，即
特征是多重谱线平均峰位左移；
特征是多重谱线的平均值和平均强度比水平较低，分别约为0.14和0.47；
特征是1084/1085cm-1附近主谱带约为0.27，而1095cm-1附近谱带平均值较低；
(iv)鲍文病，包括以下其中一种或多种模式：
(a)1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带的模式，DNA/RNA三联体中一个谱带出现在1084/1085cm-1附近，即
特征是多重谱线平均峰位左移且稳定；
特征是1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带不连续表达；
特征是多重谱线和1084/1085cm-1附近谱带的平均值水平分别为较低和中等，变动范围分别为0.15-0.26和0.18-0.29；
特征是多重谱线的平均强度比在0.66至0.77之间变动；
(v)黑色素细胞痣，包括以下其中一种或多种模式：
(a)1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带的模式，DNA/RNA三联体中两个谱带出现在1071和1084/1085cm-1附近，即
主要；
特征是1084/1085cm-1附近的主峰；
特征是多重谱线与1071和1084/1085cm-1附近两个谱带的平均值和平均强度比变动范围较小；
多重谱线的平均峰位变动较小；
(b)1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带的模式，DNA/RNA三联体中一个谱带出现在1084/1085cm-1附近，即
特征是多重谱线的平均值为0.24，平均强度值为0.75；
特征是DNA/RNA三联体中1084/1085cm-1附近谱带的平均值为0.27；
多重谱线的峰位无变动。
7.根据权利要求1至6所述的方法，其中1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带的位置和所述DNA/RNA三联体所述DNA序列中光谱带的以不同模式出现，通过以下一个或多个比较可表明恶性肿瘤的演进和向恶性肿瘤演进：
(i)恶化前和恶性皮肤肿瘤(病变)与健康皮肤之间，证明从鲍文病(即表皮内原位癌)演进为SCC，其特征是：
(a)健康表皮皮肤中未出现多重谱线，恶化前皮肤肿瘤中多重谱线的不连续出现与多重谱线的连续出现；
(b)1055平均：健康表皮皮肤中为“X”，鲍文病中<“0.21”[范围：0.15-0.26]，SCC中<“0.36”[范围0.13-0.66]；
(c)I1055/I1245：健康表皮皮肤中为“X”，鲍文病中<“0.72”[范围：0.66-0.77]，SCC中<“0.86”[范围0.77-1.00]；
(d)多重谱线的平均峰位：健康皮肤中无峰出现，鲍文病中1053cm-1[1052-1053]附近左移位置，SCC中1057cm-1[1054-1060]附近右移位置；
(e)1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带的位置中，鲍文病为一种模式，SCC为3种模式，DNA/RNA三联体所述DNA序列中光谱带以不同模式出现；
(ii)良性和恶性皮肤肿瘤(病变)与健康皮肤之间，证明从良性痣演进为MM，特征是：
(a)健康表皮皮肤中未出现多重谱线“X”，良性痣中多重谱线的不连续出现与MM中多重谱线的连续出现；
(b)1055平均：健康表皮皮肤中为“X”，良性黑色素细胞痣中<“0.20”[范围：0.17-0.24]，MM中<“0.20”[范围0.14-0.26]；
(c)多重谱线的平均峰位：健康皮肤中无峰出现，良性黑色素细胞痣中在1054cm-1[1053-1055]附近位置，MM中1052cm-1[1043-1064]附近左移位置；
(d)1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带在良性黑色素痣的主要模式，DNA/RNA三联体中1071和1084/1085cm-1附近出现两个谱带，与1055cm-1附近所述红外光谱生物标志物谱带在MM中的两种模式，DNA/RNA三联体DNA序列中光谱带以不同模式出现—所有三个光谱带或1084/1085和1095cm-1附近两个光谱带
(iii)在黑色素细胞痣(良性皮肤病变)、鲍文病(恶化前皮肤病变)、BCC(恶性皮肤病变)、SCC(恶性皮肤病变)和MM(恶性皮肤病变)与健康表皮皮肤之间，证明从良性演进为恶化前和从恶化前演进至恶性皮肤癌，其特征为以下模式：
(a)用健康表皮皮肤中DNA/RNA三联体峰的平均值表示的DNA序列模式化出现为“X”(1055)；0.50(1071)；0.30(1084/1085)<0.50(1095)”；
(b)用良性皮肤癌(如黑色素细胞痣)中DNA/RNA三联体峰的平均值表示的DNA序列模式化出现为“0.21”(1055)；0.19(1071)；0.23(1084/1085)<“X”(1095)”；
(c)用恶化前皮肤癌(如鲍文病)中DNA/RNA三联体峰的平均值表示的DNA序列模式化出现为“0.21”(1055)；“X”(1071)；0.18(1084/1085)<“X”(1095)”；
(d)用恶化前皮肤癌(如鳞状细胞癌)中DNA/RNA三联体峰的平均值表示的DNA序列模式化出现为“0.36”(1055)；“0.23”(1071)；0.31(1084/1085)<“0.19”(1095)”；
(e)用恶化前皮肤癌(如基底细胞癌)中DNA/RNA三联体峰的平均值表示的DNA序列模式化出现为“0.29”(1055)；“0.36”(1071)；0.32(1084/1085)<“0.22”(1095)”；
(f)用恶化前皮肤癌(如恶性黑色素瘤)中DNA/RNA三联体峰的平均值表示的DNA序列模式化出现为“0.20”(1055)；“0.27”(1071)；0.31(1084/1085)<“0.24”(1095)”；
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述检测步骤用红外分光计和/或红外显微分光计进行。
9.根据权利要求1(iv)所述的方法，其中1055cm-1附近多重谱线的所述红外光谱生物标志物谱带的强度比(I1055/I1245)的所述计算按相对1245cm-1附近的峰计算，对应于磷酸二酯振动(DNA)和酰胺III的结合。
10.根据权利要求1至7所述的方法，其中所述表皮健康组织(表皮)以及良性、恶化前和恶性癌组织为人体组织，但也适用于动物组织。
11.根据权利要求1至7所述的方法，其中所述已知的良性、恶化前和恶性皮肤瘤(病变)从含黑色素细胞痣、鲍文病、恶性黑色素瘤、鳞状细胞癌和基底细胞癌的一组中选择，该组也适用于其他良性、恶化前和恶性皮肤肿瘤。
12.根据权利要求1至7所述的方法，其中所述良性、恶化前和恶性皮肤肿瘤(病变)取自皮肤组织，它还适用于其他器官的组织。
Claims (5)
1.一种检测组织病理表皮红外光谱中是否存在分子生物标志物谱带的方法，所述组织病理表皮来自与良性、恶化前和恶化皮肤肿瘤皮肤癌组织有关的样本，包括：
(i)对700-4000cm-1区中氨酰I(1650cm-1附近)进行红外光谱归一化处理；
(ii)校正指纹区中基线，以便消除光谱之间的差异；
(iii)对1055cm-1附近多重谱线的峰进行归属以及对1071、1084/1085和1095cm-1附近DNA/RNA三联体中检测到的所有峰进行归属；
(iv)确定1055cm-1附近多重谱线的左移或右移平均峰位，另外确定右移或左移变动；
(v)计算1055cm-1附近已归属的多重谱线的平均值；
(vi)计算1071cm-1、和/或1084/1085cm-1和/或1095cm-1DNA/RNA三联体中已归属的峰的平均值；
(vii)计算强度比I1055/I1245，其中1245cm-1附近的峰为红外光谱中磷酸二酯振动(DNA)和酰胺III的结合的已知峰。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体为受试人。
3.根据权利要求1所述的生物标志物谱带表皮检测方法，其中另外还要识别某些有关类型的肿瘤和恶性肿瘤图像，包括：
(i)检测1055cm-1附近的峰以及DNA/RNA三联体中1084/1085cm-1附近峰的出现，证明对BCC、SCC、MM、鲍文病和黑色素细胞痣的诊断；
(ii)检测1055cm-1附近的峰以及1071、1084/1085cm-1和1095cm-1附近DNA/RNA三联体峰中的3个峰的出现，证明对BCC、SCC和MM的诊断；
(iii)检测1055cm-1附近的峰以及1071和1084/1085cm-1附近DNA/RNA三联体峰中的2个峰的出现，证明对混合痣类型的良性黑色素细胞痣的诊断。
4.根据权利要求1至3所述的方法，还识别：
(i)生物标志物谱带(低于1055cm-1)的左移位置，证明对良性黑色素细胞痣(混合类型)、鲍文病和MM的诊断；
(ii)生物标志物谱带(高于1055cm-1)的左移位置，证明对SCC和BCC的诊断；
(iii)检测到的生物标志物谱带的低、中和高值与强度，从而可帮助做出表皮皮肤癌和初癌的预后、诊断和预测；
(iv)表皮测得的红外光谱中生物标志物谱带的连续或不连续光谱出现，从而说明有某些类型的肿瘤和恶性肿瘤。
5.根据权利要求1至4所述的方法，还识别：
(i)恶性肿瘤的演进；
(ii)向恶性肿瘤演进。
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