CN104382914B - 磷酸肌酸二钠盐在制备稳定和消退动脉粥样硬化斑块药物中的应用 - Google Patents

磷酸肌酸二钠盐在制备稳定和消退动脉粥样硬化斑块药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了磷酸肌酸二钠盐在制备稳定和消退动脉粥样硬化斑块药物中的应用，通过动物模型试验发现，磷酸肌酸二钠盐具有显著的降低主动脉总体斑块的面积、增加斑块的稳定性的作用，同时还可降低血脂中总胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白胆固醇的含量，可有效改善动脉粥样硬化的症状，逆转动脉粥样硬化趋势。

Description

磷酸肌酸二钠盐在制备稳定和消退动脉粥样硬化斑块药物中 的应用
技术领域
本发明属于防治动脉粥样硬化的药物及应用领域，具体涉及磷酸肌酸二钠盐在制备稳定和消退动脉粥样硬化斑块药物中的应用。
背景技术
动脉粥样硬化是冠心病、脑卒中和糖尿病肾病等多种血管疾病重要病理特征。动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是一种严重威胁人类健康的心血管疾病，其主要病理特征包括早期的脂质条纹形成及晚期粥样斑块的形成，动脉粥样硬化发生的确切病因及发病机制至今尚未完全明确，一般认为其主要病变过程如下：在各种致病因素作用下，血管内膜受损，此时血管内单核细胞发生聚集、黏附，并进一步迁移至内膜下，转变成巨噬细胞，血管内膜下大量聚集的巨噬细胞和同样增殖、迁移至内膜下的平滑肌细胞一起大量吞噬脂质(包括胆固醇和脂质过氧化物)形成泡沫细胞，而细胞内过度堆积的脂质将促使泡沫细胞走向凋亡或坏死，将细胞内的脂质释放出来，最终形成条纹状脂质斑块，造成血管管腔狭窄，血流动力学状况发生改变，含有大量脂质的斑块还极不稳定，易发生破裂。
在此过程中，多种炎症因子(IL-6，MCP-1，TNF-α等)参与AS的发生发展及斑块破裂的过程，其含量的增加提高了斑块的易损性；基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase，主要是MMP-2及MMP-9等)的过度表达导致AS斑块的纤维帽成分降解，造成斑块破裂脱落；而抗炎因子(IL-10等)可以抑制炎症反应，促进AS斑块的愈合、增加斑块的稳定性。
粥样硬化斑块的形成、破裂是临床心脑血管动脉硬化性疾病(如冠心病、脑动脉硬化等)及其急性事件产生的最主要因素。
因此，稳定和消退动脉粥样硬化斑块可有效改善动脉粥样硬化的症状，是治疗各类心脑血管动脉硬化性疾病的最佳方法。
但目前临床上并没有有效消退动脉粥样硬化斑块的治疗方法，临床上常用的一些调节血脂代谢的药物如他汀类药物仅可稳定动脉粥样硬化斑块，对斑块的消退作用并不明显。而且其稳定易损斑块的作用主要是通过降低LDL-C、提高HDL-C、降低甘油三酯，并通过降低斑块氧化脂蛋白水平等途径来稳定易损斑块，而且因其作用靶点有限，且存在肝功能受损、横纹肌溶解等副作用也不能忽视。
2006年发表的ASTEROID研究(JAMA.2006 Apr 5；295(13):1556-65)是第一个为强化他汀调脂治疗逆转冠状动脉斑块提供确凿证据的大规模临床研究。507例经冠状动脉造影确诊的既往未接受过他汀治疗的冠心病患者给予瑞舒伐他汀40mg/天强化治疗2年。结果显示，虽然LDL-C水平下降53％(从130mg/dl降至61mg/dl，1mg/d l＝0.0259mmol/L)，HDL-C水平上升15％(从43mg/dl上升至50mg/dl)；但与基线时相比，64％患者冠状动脉斑块出现消退，斑块体积仅下降0.79％(P<0.001)，病变最严重节段的冠状动脉斑块体积也仅下降9.1％(P<0.001)。
磷酸肌酸是人体内自有的活性物质，磷酸肌酸在肌肉收缩的能量代谢中发挥重要作用。它是心肌和骨骼肌的化学能量储备，并用于ATP的再合成。临床上采用肌肉注射或静脉注射磷酸肌酸二钠盐来治疗缺血状态下的心肌代谢异常，以及在心脏手术时将磷酸肌酸二钠盐加入心脏停搏液中保护心肌。磷酸肌酸二钠盐作为心肌保护剂药品已经在国内外上市应用多年，由于其本身即为机体细胞内源性物质，经临床应用表现出良好的安全性。外源性的磷酸肌酸二钠盐还应用在体育运动中，用于保护骨骼肌和心肌免受细胞内损害和提高肌肉功能恢复。磷酸肌酸二钠盐还有神经保护作用，临床显示对大面积脑梗死患者的神经功能有改善作用。
目前，国内外还没有文献报道单独应用磷酸肌酸二钠盐具有稳定和消退动脉粥样硬化斑块的药效作用。
发明内容
本发明的目的是提供磷酸肌酸二钠盐在制备稳定和消退动脉粥样硬化斑块药物中的应用，作为药物的新用途，磷酸肌酸二钠盐在短时间内即可有效稳定甚至消退动脉粥样硬化斑块，改善动脉粥样硬化的症状。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
磷酸肌酸二钠盐在制备稳定和消退动脉粥样硬化斑块药物中的应用。
较佳的，所述的稳定和消退动脉粥样硬化斑块药物为磷酸肌酸二钠盐注射剂。
所述磷酸肌酸二钠盐注射剂的制备方法是：将磷酸肌酸二钠盐晶体或粉剂用生理盐水或其他注射溶媒溶解，配成相应剂量的注射剂，所述的磷酸肌酸二钠盐注射剂的注射方式为肌肉注射或静脉注射。
所述磷酸肌酸二钠盐作为稳定和消退动脉粥样硬化斑块药物的使用剂量为大于1克/天(按60公斤体重计算，相当于小鼠剂量为大于150毫克/公斤/天(mg/kg·d))。
本发明的有益效果如下：
1.磷酸肌酸二钠盐可以显著减少实验小鼠主动脉动脉粥样硬化斑块的面积，与生理盐水组相比斑块面积减少约70％，并呈现一定的剂量依赖性，其效果显著优于辛伐他汀，中高剂量组与辛伐他汀组相比斑块面积减少约60％。
2.磷酸肌酸二钠盐对实验小鼠主动脉根部斑块的成分有明显的影响，其中各剂量组均可以降低斑块的易损指数，与生理盐水组相比易损指数下降约40％，增加了斑块的稳定性。
3.磷酸肌酸二钠盐可显著降低实验小鼠血脂中总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的水平，与生理盐水组相比总胆固醇下降约25％，甘油三酯下降约55％，低密度脂蛋白下降约30％。
4.磷酸肌酸二钠盐可显著降低实验小鼠主动脉组织中MMP-9蛋白的表达，中高剂量组与生理盐水组相比MMP-9蛋白的表达降低约80％，增加了组织中的斑块稳定性。
5.磷酸肌酸二钠盐可显著降低组织裂解液中炎症因子IL-6的含量，中高剂量组与生理盐水组相比IL-6的含量下降约50％，降低了斑块的易损性。
附图说明
图1为本发明实施例1磷酸肌酸二钠盐对小鼠主动脉表面斑块的影响；Data aremean±SEM，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001 vs NS组。
图2为本发明实施例2磷酸肌酸二钠盐对小鼠主动脉根部斑块稳定性的影响；Dataare mean±SEM，*p＜0.05，**p＜0.01 vs NS组。
图3为本发明实施例4磷酸肌酸二钠盐对小鼠主动脉mmp-2蛋白表达的影响；Dataare mean±SEM，**p＜0.01 VS NS组。
图4为本发明实施例4磷酸肌酸二钠盐对小鼠主动脉mmp-9蛋白表达的影响；Dataare mean±SEM，**p＜0.01 VS NS组。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。各种对本发明作出的显而易见的修正和改变也纳入本发明的范围内。
本发明的实施例中，动物实验的给药浓度根据小鼠给药时液体体积与体重换算，根据本领域公知药理实验中小鼠给药时液体体积与体重比0.1mL/10g换算，得到高、中、低剂量组的溶液浓度分别为60mg/mL，30mg/mL和15mg/mL，但是，此浓度并不是在人体中的给药浓度，临床上具体的给药浓度根据适应症不同有很大变化，从8g/L到166g/L的浓度范围都有报道，因此在使用时需按剂量配制成适于临床使用的浓度。
实施例1磷酸肌酸二钠盐对实验小鼠主动脉动脉粥样硬化斑块的面积的影响
1、实验动物
ApoE(-/-)小鼠作为实验动物模型，高脂饮食14w。
2、材料与样品
磷酸肌酸二钠盐(CPS)，实验前用生理盐水溶解配成相应浓度(低、中、高剂量组分别配制15mg/mL、30mg/mL和60mg/mL)的溶液，现配现用。
3、实验方法
给药方法：将药物溶解于0.9％的生理盐水中，尾静脉注射给药，每日一次，连续给药四周后处死小鼠取材。
生理盐水对照组：生理盐水(NS)；
低剂量组(low dosage)：150mg/kg·d；
中剂量组(middle dosage)：300mg/kg·d；
高剂量组(high dosage)：600mg/kg·d；
阳性对照组：辛伐他汀(simvastatin)饲料喂食(50mg/kg·d)。
取材：小鼠于处死前一天禁水禁食，灌注4％多聚甲醛固定组织，用于形态学检验。
自主动脉弓到腹主动脉分叉处的血管剥去外膜，并沿纵轴剪开，油红O试剂染色后于75％酒精中褪色至血管壁无色透明而斑块呈红色。将主动脉摊平并拍照，用IPP软件分析并统计斑块面积和血管表面积的比例。
4、实验结果
由图1可知，磷酸肌酸二钠盐可以显著减少实验小鼠主动脉动脉粥样硬化斑块的面积，与生理盐水组相比斑块面积减少约70％，并呈现一定的剂量依赖性，其效果显著优于辛伐他汀，中高剂量组与辛伐他汀组相比斑块面积减少约60％，由此可以判断磷酸肌酸二钠盐对ApoE(-/-)小鼠的早期动脉粥样硬化病变具有明显的消退作用。
实施例2磷酸肌酸二钠盐对实验小鼠主动脉根部斑块稳定性的影响
1、实验动物
ApoE(-/-)小鼠作为实验动物模型，高脂饮食14w。
2、材料与样品
磷酸肌酸二钠盐(CPS)，实验前用生理盐水溶解配成相应浓度(低、中、高剂量组分别配制15mg/mL、30mg/mL和60mg/mL)的溶液，现配现用。
3、实验方法
给药方法：将药物溶解于0.9％的生理盐水中，尾静脉注射给药，每日一次，连续给药四周后处死小鼠取材。
生理盐水对照组：生理盐水(NS)；
低剂量组(low dosage)：150mg/kg·d；
中剂量组(middle dosage)：300mg/kg·d；
高剂量组(high dosage)：600mg/kg·d；
阳性对照组：辛伐他汀(simvastatin)饲料喂食(50mg/kg·d)。
取材：
小鼠于处死前一天禁水禁食，心脏与主动脉根处于4％多聚甲醛中固定12h后OCT包埋并切片。
主动脉根部固定后，流水冲洗去多聚甲醛并用OCT包埋，切片(5μm)，进行HE染色观察斑块形态与大小、油红O(oil red)染色观察脂质含量、MOMA-2染色观察板块中巨噬细胞的含量、α-SMA染色观察板块中平滑肌细胞含量以及苦味酸-天狼猩红(sirus red)染色观察胶原含量，使用IPP软件分析并统计计算斑块的易损指数。
易损指数＝(巨噬细胞+脂质)阳性面积百分比/(平滑肌细胞+胶原)阳性面积百分比。
4、实验结果
见表1，其中，n代表每组受试鼠的数目，由实验结果可知，见图2，磷酸肌酸二钠盐对实验小鼠主动脉根部斑块的成分有明显的影响，其中各剂量组均可以降低斑块的易损指数，与生理盐水组相比易损指数下降约40％，增加了斑块的稳定性。
表1磷酸肌酸二钠盐对小鼠主动脉根部斑块成分的影响(mean±SEM)
注：*p＜0.05，**p＜0.01 vs NS组。
实施例3磷酸肌酸二钠盐对ApoE(-/-)小鼠模型的降血脂作用。
1、实验动物
使用ApoE(-/-)小鼠作为实验动物模型，高脂饮食14w。
2、实验样品
磷酸肌酸二钠盐(CPS)，实验前用生理盐水溶解配成相应浓度(低、中、高剂量组分别配制15mg/mL、30mg/mL和60mg/mL)的溶液，现配现用。
3、实验方法
给药方法：将药物溶解于0.9％的生理盐水中，尾静脉注射给药，每日一次，连续给药四周后处死小鼠取材。
生理盐水对照组：生理盐水(NS)；
低剂量组(low dosage)：150mg/kg·d；
中剂量组(middle dosage)：300mg/kg·d；
高剂量组(high dosage)：600mg/kg·d；
阳性对照组：辛伐他汀(simvastatin)饲料喂食(50mg/kg·d)。
取材：
小鼠于处死前一天禁水禁食，处死前取血用于血脂检测。
4、实验结果
见表2～5，其中，n代表每组受试鼠的数目，实验结果表明，磷酸肌酸二钠盐可显著降低实验小鼠血脂中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL-C)的水平，与生理盐水组相比总胆固醇下降约25％，甘油三酯下降约55％，低密度脂蛋白下降约30％，而对于高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平各实验组之间无显著性差异。
表2.磷酸肌酸二钠盐对小鼠血清总胆固醇水平的影响(mean±SEM)
注：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001 vs NS组。
表3.磷酸肌酸二钠盐对小鼠血清甘油三酯水平的影响(mean±SEM)
注：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001 vs NS组。
表4.磷酸肌酸二钠盐对小鼠血清低密度脂蛋白胆固醇水平的影响(mean±SEM)
注：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001 vs NS组。
表5.磷酸肌酸二钠盐对小鼠血清高密度脂蛋白胆固醇水平的影响(mean±SEM)
注：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001 vs NS组。
实施例4磷酸肌酸二钠盐对小鼠主动脉组织中MMP-2、MMP-9蛋白表达的影响
使用RIPA裂解液裂取小鼠主动脉得蛋白裂解液，检测裂解液中MMP-2、MMP-9含量，结果如图3和图4所示。
结果表明，磷酸肌酸二钠盐对小鼠主动脉组织中MMP-2蛋白含量的表达影响不明显，对于MMP-9蛋白表达具有不同的影响，低剂量组小鼠MMP-9蛋白含量有轻微的升高，但与对照组无显著相差异，磷酸肌酸二钠盐可显著降低实验小鼠主动脉组织中MMP-9蛋白的表达，中高剂量组与生理盐水组相比MMP-9蛋白的表达降低约80％，增加了组织中的斑块稳定性，尤以中剂量组效果最好。
实施例5磷酸肌酸二钠盐对小鼠主动脉各炎症因子表达的影响
使用NP-40裂解液，购买美国BD(碧迪医疗器械)公司CBA试剂盒，运用流式技术检测组织裂解液中各炎症因子IL-6，IL-10，MCP-1，TNF-α的含量，结果如表6所示，其中，n代表每组受试鼠的数目。
表6磷酸肌酸二钠盐对小鼠主动脉各炎症因子表达的影响(mean±SEM)
注：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001 vs NS组。
结果表明，各剂量组对IL-10的含量有微弱的升高；对MCP-1的表达，低剂量组有升高，且组内差异很大，中、高剂量组有降低；对TNF-α的表达有降低的作用；磷酸肌酸二钠盐可显著降低组织裂解液中炎症因子IL-6的含量，中高剂量组与生理盐水组相比IL-6的含量下降约50％，降低了斑块的易损性。

Claims (2)

1.磷酸肌酸二钠盐在制备稳定和消退动脉粥样硬化斑块药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的稳定和消退动脉粥样硬化斑块药物为磷酸肌酸二钠盐注射剂。
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