CN104370971A - 一种氰基乙烯基钌化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种氰基乙烯基钌化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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苏炜
彭炳华
李培源
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    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
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Abstract

本发明公开了一种具有结构式(I)的氰基乙烯基钌化合物及其制备方法和用途。

Description

一种氰基乙烯基钌化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化合物制备领域，具体涉及一种氰基乙烯基钌化合物及其制备方法和用途。
背景技术
目前，顺铂已成为世界上用于治疗癌症最为广泛的3种药物之一，在美国的年销售额达到近5亿美元。但顺铂的使用也存在有一定的不足，它对某些肿瘤没有抑制作用，且易与其他铂制剂产生交叉耐药性。此外，顺铂有多种副作用，如肾毒性、外周神经毒性、骨髓毒性、血液学毒性以及催吐性等。因此，寻找高效、低毒且无交叉耐药性的新型抗肿瘤药物一直是科研工作者的研究热点。
姜黄素类化合物由于其配位点众多，易于与金属以多种配位模式形成配合物。近来，由于多种姜黄素类配合物被发现具有广谱药理学活性——如抗肿瘤、抗炎症等特性而令人注目。以姜黄素类化合物为主配体制备得到有机金属钌化合物，由于金属钌与姜黄素类配体的协同作用，能够增强其抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的目的在于根据现有金属钌与姜黄素类配体的协同作用的研究，提供一种氰基乙烯基钌化合物及其制备方法和用途。
本发明提供的技术方案为：
一种氰基乙烯基钌化合物，
1)该氰基乙烯基钌化合物的化学名称为一氯一(1E，3Z，6E)-1，7-二(3，4-二甲氧基苯基)-4-(氰基乙烯基)-1，3，6-庚三烯-3，5-二酮一甲基异丙基苯合钌；
2)其结构式为式(I)：
一种氰基乙烯基钌化合物的制备方法，其中，包括以下步骤：
步骤一、将0.2-0.5g的水合三氯化钌和2-6ml的γ-松油烯溶于5-15ml无水乙醇，加热回流搅拌4-8小时，静置析出得到具有式(III)的化合物，即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)；
步骤二、称取0.05-0.2g的3-氰基乙烯基-2，4-戊二酮、0.05-0.2g 3，4-二甲氧基苯甲醛和0.02-0.08g的三氧化二硼共同溶于5-15ml二甲基甲酰胺溶液，氮气保护下70-90℃反应4-8小时后，加入0.1-0.2g的盐酸，静置析出得到具有式(IV)的化合物，即(1E，3Z，6E)-1，7-二(3，4-二甲氧基苯基)-3-羟基-4-(氰基乙烯基)-1，3，6-庚三烯-5-酮；
步骤三、将15-25mg的(1E，3Z，6E)-1，7-二(3，4-二甲氧基苯基)-4-(氰基乙烯基)-1，3，6-庚三烯-3，5-二酮和28-37mg的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于5-12ml的无水乙醇，加热搅拌回流4-8小时，反应完成后把溶液蒸发剩1-3ml液体，加入25-35ml的正己烷，析出红色粉末，即得。
优选的是，所述的氰基乙烯基钌化合物的制备方法中，步骤一中所述水合三氯化钌为钌重量含量30％-40％的水合三氯化钌；所述γ-松油烯的纯度为80％-99％。
优选的是，所述的氰基乙烯基钌化合物的制备方法中，步骤一中所述水合三氯化钌为钌重量含量37％的水合三氯化钌；所述γ-松油烯的纯度为95％。
一种氰基乙烯基钌化合物的用途，所述氰基乙烯基钌化合物用于制备治疗胃癌和肝癌药物的应用。
本发明具有以下有益效果：首先，本发明的氰基乙烯基钌化合物可用于制备治疗癌症的药物，可制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用。其次，本发明氰基乙烯基钌化合物的制备方法简单，原料易得，具有成本低的优势。本发明所述的一氯一(1E，3Z，6E)-1，7-二(3，4-二甲氧基苯基)-4-(氰基乙烯基)-1，3，6-庚三烯-3，5-二酮一甲基异丙基苯合钌对胃癌SGC-7901细胞株和肝癌BEL-7404细胞株表现出较强的抑制活性，其中对胃癌SGC-7901细胞株的半抑制浓度为2.2±1.0，对肝癌BEL-7404细胞株的半抑制浓度为3.2±1.6，相对于其它钌化合物，其对肿瘤细胞的抑制率提高了25-35％，表明本发明具有强的抗肿瘤活性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
一种氰基乙烯基钌化合物，
1)该氰基乙烯基钌化合物的化学名称为一氯一(1E，3Z，6E)-1，7-二(3，4-二甲氧基苯基)-4-(氰基乙烯基)-1，3，6-庚三烯-3，5-二酮一甲基异丙基苯合钌；
2)其结构式为式(I)：
一种氰基乙烯基钌化合物的制备方法，其中，包括以下步骤：
步骤一、将0.2-0.5g钌重量含量37％的水合三氯化钌和2-6ml纯度为95％的γ-松油烯溶于5-15ml无水乙醇，放入三颈瓶中，加入磁子进行磁力搅拌，油浴加热，恒温控制在70-90℃，加热回流搅拌4-8小时，静置析出得到具有式(III)的化合物，即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)；
步骤二、称取0.05-0.2g的3-氰基乙烯基-2，4-戊二酮、0.05-0.2g的3，4-二甲氧基苯甲醛和0.02-0.08g的三氧化二硼置于三颈瓶中，再加入5-15ml二甲基甲酰胺溶液，在三颈瓶中不断通入氮气进行保护，在70-90℃下反应4-8小时后，加入0.1-0.2g的浓盐酸，静置析出得到具有式(IV)的化合物，即(1E，3Z，6E)-1，7-二(3，4-二甲氧基苯基)-3-羟基-4-(氰基乙烯基)-1，3，6-庚三烯-5-酮；
步骤三、将15-25mg的(1E，3Z，6E)-1，7-二(3，4-二甲氧基苯基)-4-(氰基乙烯基)-1，3，6-庚三烯-3，5-二酮和28-37mg的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于5-12ml的无水乙醇，加热搅拌回流4-8小时，反应完成后把溶液蒸发剩1-3ml液体，加入25-35ml的正己烷，搅拌，析出红色粉末，即得。
一种氰基乙烯基钌化合物的用途，所述氰基乙烯基钌化合物用于制备治疗胃癌和肝癌药物的应用。
实施例1：
本发明所述一种氰基乙烯基钌化合物，其化学名称为一氯一(1E，3Z，6E)-1，7-二(3，4-二甲氧基苯基)-4-(氰基乙烯基)-1，3，6-庚三烯-3，5-二酮一甲基异丙基苯合钌；
其理化性质为：红色粉末，易溶于水和有机溶剂。
本发明所述的氰基乙烯基钌化合物的制备方法，其具体步骤如下：
步骤一、将0.2g钌重量含量为37％的水合三氯化钌和2mll纯度为95％的γ-松油烯溶于5ml无水乙醇，加热回流搅拌4小时，静置析出得到二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)；
步骤二、称取0.05g的3-氰基乙烯基-2，4-戊二酮、0.05g 3，4-二甲氧基苯甲醛和0.02g的三氧化二硼共同溶于5ml二甲基甲酰胺溶液，氮气保护下70℃反应4小时后，加入0.1g的盐酸，静置析出得到(1E，3Z，6E)-1，7-二(3，4-二甲氧基苯基)-3-羟基-4-(氰基乙烯基)-1，3，6-庚三烯-5-酮；
步骤三、将15mg的(1E，3Z，6E)-1，7-二(3，4-二甲氧基苯基)-4-(氰基乙烯基)-1，3，6-庚三烯-3，5-二酮和28mg的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于5ml的无水乙醇，加热搅拌回流4小时，反应完成后把溶液蒸发剩1ml液体，加入25ml的正己烷，析出红色粉末，即得。
实施例2：
本发明所述一种氰基乙烯基钌化合物，其化学名称为一氯一(1E，3Z，6E)-1，7-二(3，4-二甲氧基苯基)-4-(氰基乙烯基)-1，3，6-庚三烯-3，5-二酮一甲基异丙基苯合钌；
其理化性质为：红色粉末，易溶于水和有机溶剂。
本发明所述的氰基乙烯基钌化合物的制备方法，其具体步骤如下：
步骤一、将0.5g钌重量含量37％的水合三氯化钌和6ml纯度为95％的γ-松油烯溶于15ml无水乙醇，加热回流搅拌8小时，静置析出得到二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)；
步骤二、称取0.2g的3-氰基乙烯基-2，4-戊二酮、0.2g 3，4-二甲氧基苯甲醛和0.08g的三氧化二硼共同溶于15ml二甲基甲酰胺溶液，氮气保护下90℃反应8小时后，加入0.2g的盐酸，静置析出得到(1E，3Z，6E)-1，7-二(3，4-二甲氧基苯基)-3-羟基-4-(氰基乙烯基)-1，3，6-庚三烯-5-酮；
步骤三、将25mg的(1E，3Z，6E)-1，7-二(3，4-二甲氧基苯基)-4-(氰基乙烯基)-1，3，6-庚三烯-3，5-二酮和37mg的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于12ml的无水乙醇，加热搅拌回流8小时，反应完成后把溶液蒸发剩3ml液体，加入35ml的正己烷，析出红色粉末，即得。
实施例3：
本发明所述一种氰基乙烯基钌化合物，其化学名称为一氯一(1E，3Z，6E)-1，7-二(3，4-二甲氧基苯基)-4-(氰基乙烯基)-1，3，6-庚三烯-3，5-二酮一甲基异丙基苯合钌；
其理化性质为：红色粉末，易溶于水和有机溶剂。
本发明所述的氰基乙烯基钌化合物的制备方法，其具体步骤如下：
步骤一、将0.366g的钌重量含量为37％的水合三氯化钌和3ml纯度为95％的γ-松油烯溶于10ml无水乙醇，加热回流搅拌6小时，静置析出得到二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)；
步骤二、称取0.12g的3-氰基乙烯基-2，4-戊二酮、0.12g 3，4-二二甲氧基苯甲醛和0.07g的三氧化二硼共同溶于10ml二甲基甲酰胺溶液，氮气保护下80℃反应6小时后，加入0.146g的盐酸，静置析出得到(1E，3Z，6E)-l，7-二(3，4-二甲氧基苯基)-3-羟基-4-(氰基乙烯基)-1，3，6-庚三烯-5-酮；
步骤三、将20mg的(1E，3Z，6E)-1，7-二(3，4-二甲氧基苯基)-4-(氰基乙烯基)-1，3，6-庚三烯-3，5-二酮和32mg的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于8ml的无水乙醇，加热搅拌回流6小时，反应完成后把溶液蒸发剩2ml液体，加入30ml的正己烷，析出红色粉末，即得。
其核磁共振氢谱数据为1H NMR：(ppm，CDCl3)δ＝1.400(6H，d，J＝6.9Hz)，2.350(3H，s，J＝6.9Hz)，2.98(1H，m，J＝6.9Hz)，5.30(2H，d，J＝6.3Hz)，5.57(2H，d，J＝6.3Hz)，3.70(3H，s)，3.75(3H，s)，3.79(3H，s)，3.80(3H，s)，6.32(H，d，J＝9.6Hz)，6.99(2H，dd，J＝8.4Hz，J＝1.5Hz)，(2H，d，J＝15.6Hz)，(2H，d，J＝1.8Hz)，(2H，dd，J＝8.4Hz，J＝1.8Hz)，(2H，d，J＝15.6Hz)，(H，d，J＝15.9Hz)。
下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性及其应用。
实验一：体外抗肿瘤活性试验：
采用MTT方法，进行体外细胞毒性测定。将实施例3得到的氰基乙烯基钌化合物与胃癌SGC-7901细胞株和肝癌BEL-7404细胞株分别作用时间72小时，结果如表1所示。
表1氰基乙烯基钌化合物对肿瘤细胞株的IC50
细胞株 SGC-7901 BEL-7404
IC50(umol/mL) 2.2±1.0 3.2±1.6
由表1可知，本发明的氰基乙烯基钌化合物经体外抗肿瘤实验表明，作用72小时后，所述胃癌SGC-7901细胞株的IC50为2.2±1.0，远远低于常规有机金属钌离子对化合物的半抑制浓度，而肝癌BEL-7404细胞株的IC50达3.2±1.6，说明该化合物具有强的抗肿瘤活性。其中所述IC50为半数有效浓度。本发明为研究开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。

Claims (5)

1.一种氰基乙烯基钌化合物，其特征在于： 
1)该氰基乙烯基钌化合物的化学名称为一氯一(1E，3Z，6E)-1，7-二(3，4-二甲氧基苯基)-4-(氰基乙烯基)-1，3，6-庚三烯-3，5-二酮一甲基异丙基苯合钌； 
2)其结构式为式(I)： 
2.一种如权利要求1所述的氰基乙烯基钌化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 
步骤一、将0.2-0.5g的水合三氯化钌和2-6ml的γ-松油烯溶于5-15ml无水乙醇，加热回流搅拌4-8小时，静置析出得到具有式(III)的化合物，即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)； 
步骤二、称取0.05-0.2g的3-氰基乙烯基-2，4-戊二酮、0.05-0.2g 3，4-二甲氧基苯甲醛和0.02-0.08g的三氧化二硼共同溶于5-15ml二甲基甲酰胺溶液，氮气保护下70-90℃反应4-8小时后，加入0.1-0.2g的盐酸，静置析出得到具有式(IV)的化合物，即(1E，3Z，6E)-1，7-二(3，4-二甲氧基苯基)-3-羟基-4-(氰基乙烯基)-1，3，6-庚三烯-5-酮； 
步骤三、将15-25mg的(1E，3Z，6E)-1，7-二(3，4-二甲氧基苯基)-4-(氰基乙烯基)-1，3，6-庚三烯-3，5-二酮和28-37mg的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于5-12ml的无水乙醇，加热搅拌回流4-8小时，反应完成后把溶液蒸发剩1-3ml液体，加入25-35ml的正己烷，析出红色粉末，即得。 
3.如权利要求2所述的氰基乙烯基钌化合物的制备方法，其特征在于，步骤一中所述水合三氯化钌为钌重量含量30％-40％的水合三氯化钌；所述γ-松油烯的纯度为80％-99％。 
4.如权利要求3所述的氰基乙烯基钌化合物的制备方法，其特征在于，步骤一中所述水合三氯化钌为钌重量含量37％的水合三氯化钌；所述γ-松油烯的纯度为95％。 
5.一种如权利要求1所述的氰基乙烯基钌化合物的用途，其特征在于，所述氰基乙烯基钌化合物用于制备治疗胃癌和肝癌药物的应用。 
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