CN104370811A - 一种喹啉化合物的新晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种喹啉化合物的新晶型及其制备方法，属于药物化学领域。所述新晶型的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为11.9，12.9，14.4，16.0，22.1，26.0度的位置有峰；或X-射线粉末衍射图中在2θ大约为11.6，14.1，18.5，21.1，22.2，23.2，24.1，29.0度的位置有峰。所述具备较好的稳定性和流动性，有利于储存、转移、生产中操作，可用于制备其药学上可接受的盐而运用于制剂。

Description

一种喹啉化合物的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种喹啉化合物的新晶型及其制备方法。
背景技术
化合物(1)，化学名为N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，其结构如式(1)所示，具有抑制多种与肿瘤的发生，进展，转移有关的激酶的活性的作用，2012年11月，美国FDA批准其L-苹果酸盐用于治疗进行性转移性甲状腺髓样癌(progressive,metastatic medullarythyroid cancer；MTC)。
药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、熔点、储存稳定性等方面可能会有显著不同，会对药物的储存转移、应用及稳定性、生物利用度及疗效等产生不同的影响。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题。
PCT申请WO2005030140公开了化合物(1)的制备方法和其具有调节激酶信号转导的活性作用；中国申请CN201080012656.5中公开了其苹果酸盐的晶型，并且提示化合物(1)即游离碱的溶解度极低；这些专利文献都没有公开化合物(1)游离碱的晶型的有关数据；因不同晶型对化合物的理化性质等存在重要影响，为了得到更有效的晶型，需要对化合物(1)的结晶行为进行全面的考察，以得到满足制剂等生产要求的有利晶型。
发明内容
发明概述
本发明第一方面提供了化合物(1)的新晶型I，其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为11.9,12.9,14.4度的位置有峰。
本发明第二方面提供了化合物(1)的新晶型II，其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为11.6,14.1,18.5,21.1,22.2,23.2,24.1,29.0度的位置有峰。
本发明第三方面提供了所述晶型I和晶型II的制备方法。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“晶型”用来描述固体化合物的存在状态，描述晶体内部的离子、原子或分子组成、对称性质与周期排列规律的多种参量集合体。
术语“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
术语“基本上不含”一种或多种其它晶型是指其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
术语“基本上如图所示”是指基本上纯净的某种“晶型”其X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的X-射线粉末衍射图中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其X-射线粉末衍射图中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。
术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。
当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
所述晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
所述晶型的差示扫描量热曲线(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
所述晶型的热重分析(TGA)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，失重温度和失重的量可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能是大约+/-1个单位，大约+/-0.5个单位，或者大约+/-0.1个单位，因此所述失重温度和失重量的数值不能视为绝对的。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。当大约用来形容X-射线粉末衍射峰的2θ(又称2theta或衍射峰)值时，大约表示所述2θ值可能有+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位差异。
“室温”是指温度在大约20℃-35℃或大约23℃-28℃或大约25℃。
发明详述
发明人通过研究开发了化合物(1)的基本上纯净的新晶型，分别称为晶型I、晶型II。
第一方面，化合物(1)的基本上纯净的晶型I，具有如下特性：其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为11.9,12.9,14.4度的位置的一处或多处有峰。
一些实施例中，化合物(1)的基本上纯净的晶型I的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为11.9,12.9,14.4,16.0,22.1,26.0度的位置的一处或多处有峰。
一些实施例中，化合物(1)的基本上纯净的晶型I的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为11.9,12.9,14.4,16.0,22.1,23.0,23.6,24.6,26.0度的位置的一处或多处有峰。
一些实施例中，化合物(1)的基本上纯净的晶型I的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为10.0,11.9,12.9,14.4,16.0,22.1,23.0,23.6,24.6,26.0度的位置的一处或多处有峰。
一些实施例中，化合物(1)的基本上纯净的晶型I的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为10.0,11.9,12.9,14.4,15.1,16.0,17.9,20.6,21.0,22.1,22.8,23.0,23.6,24.4,24.6,26.0,26.7,27.9,29.0度的位置的一处或多处有峰。
在一些实施例中，基本上纯净的晶型I的X-射线粉末衍射图中衍射角2θ为14.4度的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
在一些实施例中，基本上纯净的晶型I的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示，其中衍射角2θ为14.4度的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
在一些实施例中，基本上纯净的晶型I的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示，其中衍射角2θ为14.4度的峰的相对强度大于90％，或者大于99％。
基本上纯净的晶型I还可以用其它方式表征，例如，在一些实施例中，其差示扫描量热测定(DSC)在75℃-110℃处具有吸热峰；在一些实施例中，其吸热峰峰顶值大约在100℃；在一些实施例中，其DSC如图2所示。
基本上纯净的晶型I还可以用其它方式表征，例如，在一些实施例中，其热重分析(TGA)在25℃-58℃间有较平缓失重，在59℃-123℃间失重大约6.76％；在一些实施例中，其TGA如图3所示。基本上纯净的晶型I还可以用其它方式表征，例如，在一些实施例中，使用卡尔-费休法(KF法)测定其水分含量，含水量为6.83％。基本上纯净的晶型I在110℃下真空干燥12小时，测定其XRPD，发现其水分含量减少，晶型向无定形形式转化。晶型I的这些特性，揭示晶型I为二水合物或水溶剂化物。
第二方面，化合物(1)的基本上纯净的晶型II，具有如下特性：其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为11.6,14.1,18.5,21.1,22.2,23.2,24.1,29.0度的位置的一处或多处有峰。
在一些实施例中，基本上纯净的晶型II的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.0,7.9,11.6,12.7,14.1,15.5,17.3,18.5,19.2,20.0,21.1,21.9,22.2,23.2,24.1,26.2,29.0,29.9,35.4度的位置的一处或多处有峰。
在一些实施例中，基本上纯净的晶型II的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.0,7.9,9.5,11.2,11.6,12.7,14.1,15.5,17.3,18.5,19.2,20.0,21.1,21.9,22.2,23.2,24.1,26.2,29.0,29.9,35.4度的位置的一处或多处有峰。
在一些实施例中，基本上纯净的晶型II的X-射线粉末衍射图中衍射角2θ为14.1度的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
在一些实施例中，基本上纯净的晶型II的X-射线粉末衍射图基本上如图4所示，其中衍射角2θ为14.1度的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
基本上纯净的晶型II还可以用其它方式表征，例如，在一些实施例中，其差示扫描量热测定(DSC)在190℃-215℃处具有吸热峰；在一些实施例中，其吸热峰峰值大约在212℃；在一些实施例中，其差示扫描量热测定(DSC)如图5所示。
基本上纯净的晶型II还可以用其它方式表征，例如，在一些实施例中，其热重分析(TGA)如图6所示。
基本上纯净的晶型II还可以用其它方式表征，例如，在一些实施例中，使用卡尔-费休法(KF法)测定其水分含量，含水量低于1％。
第三方面，本发明还提供了化合物(1)的晶型I和晶型II的制备方法。
晶型I的制备方法包括：以N,N-二甲基甲酰胺和水为结晶溶剂。在一些实施例中，结晶温度为0℃-40℃或者结晶温度为10℃-30℃或者结晶温度为室温。
在一些实施例中，析晶时间为0.5小时-10小时或者1小时-6小时或者1.5小时-3小时。
在一些具体实施方式中，晶型I的制备方法包括：将2-肟氰乙酸乙酯和1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸的混合溶液与4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐混合，在N,N-二甲基甲酰胺中反应；反应完成后调节pH至碱性，加水，析晶，干燥固体，得到N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺即化合物(1)的晶型I。
在一些具体实施方式中，晶型I的制备方法包括：室温下，将2-肟氰乙酸乙酯和1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸在N,N-二甲基甲酰胺中的混合溶液加入到4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在N,N-二甲基甲酰胺中的混合物中；反应完成后调pH至碱性，室温下加水，析晶，过滤，所得固体干燥后得到化合物N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺即化合物(1)的晶型I；在一些具体实施方式中，反应完成后调节pH至8-11。
在晶型I的制备方法中，所述N,N-二甲基甲酰胺的用量相对于N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺为3.0g/g-8.0g/g或者5.0g/g-7.0g/g或者5.45g/g；所述水的用量相对于N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺为10mL/g-30mL/g或者15mL/g-25mL/g或者20mL/g。
制备晶型II的方法包括：以N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、水为结晶溶剂。
在一些实施例中，结晶温度为0℃-40℃或者结晶温度为10℃-30℃或者结晶温度为室温。
在一些具体实施方式中，晶型II的制备方法包括：草酰氯和1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸在丙酮和N,N-二甲基甲酰胺中反应，得到1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羰基氯混合溶液；得到的1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羰基氯溶液在与4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺和碳酸钾在丙酮和水中反应；反应完成后，加水，析晶，干燥固体，得到化合物N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺即化合物(1)的晶型II。
在一些具体实施方式中，晶型II的制备方法包括：室温下，将草酰氯加入到1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸的丙酮和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，反应后得到1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羰基氯混合溶液；将得到的1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羰基氯溶液在室温下加入到4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺和碳酸钾在丙酮和水中的混合物中；反应完成后，加入水，析晶，除去溶剂，干燥固体真得到化合物N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的晶型II。
在制备晶型II的方法中，所述丙酮的用量相对于N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺为7.0g/g-12.0g/g或者8.0g/g-11.0g/g或者9.0g/g-10.0g/g或者9.55g/g；所述水的用量为N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺2.0g/g-5.0g/g或者2.0g/g-4.0g/g或者2.5g/g-3.0g/g或者2.7g/g；所述N,N-二甲基甲酰胺的用量相对于N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺为0.005g/g-0.03g/g或者0.01g/g-0.02g/g或者0.01g/g。
本发明所述化合物(1)的基本上纯净的的晶型I和晶型II具有较好的流动性。所述晶型I和晶型II还具有较好的稳定性。因此，所述晶型I和晶型II在生产中易于操作、储存和转移，有利于用于制备成各种盐用于制备治疗进行性转移性甲状腺髓样癌等疾病的药物。
本发明所述基本上纯净的新的存在形式的化合物(1)可以与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，制备成口服药的各种固体剂型，包括胶囊，片剂等；还可以与各种赋形剂或载体制备成固体分散体等，或者制备成药学上可接受的盐，然后制备成各种固体制剂。
附图说明
图1示化合物(1)的晶型I的X-射线粉末衍射图；
图2示化合物(1)的晶型I的DSC图；
图3示化合物(1)的晶型I的TGA图；
图4示化合物(1)的晶型II的X-射线粉末衍射图；
图5示化合物(1)的晶型II的DSC图；
图6示化合物(1)的晶型II的TGA图；
图7示实施例3所得产品的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g表示克，mL表示毫升，h表示小时。
仪器参数
除非参数中另行规定，以下所有分析都在室温下进行。
X-射线粉末衍射(XRPD)
使用配有具有120°的2θ范围的x'celerator检测器进行X-射线粉末衍射(XRPD)分析。使用Cu-Kα辐射在2θ为3°开始以0.01672θ分辨率收集实时数据。将管电压和安培数分别设定为45kV和40mA。防散射狭缝设定为6.6mm，发散狭缝为1度。显示3-40°2θ的图案。取适量的样品置于零背景样品架圆形凹槽处，用干净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定，即得，将样品置于自动进样装置上，依次进样。使用硅参考标样进行仪器校准。在SSCI,Inc.根据cGMP规格收集实验XRPD图。在X-射线粉末衍射图中，纵坐标为用计数(counts)表示的衍射强度，横坐标为用度(°)表示的衍射角2θ。
差示扫描量热法(DSC)
使用TA Instruments差示扫描量热计Q2000进行差示扫描量热法(DSC)。将样品放入铝DSC盘中并精确记录重量。该盘用盖子覆盖，然后压接。将样品池在25℃下平衡并在氮气吹扫下以20℃/min的速率从40℃加热至300℃的最终温度。使用铟金属作为校准标样。在DSC图中，横坐标表示温度(Temperature,℃)，纵坐标表示单位质量的物质放出的热流量(Heat Flow,W/g)。
热重分析法(TGA)
在TA Instruments Q500上采集TGA数据。使用认证的镍校准仪器的温度。通常将8-12mg样品加载到预称重的铂金坩埚上，并以10℃/min从室温加热至300℃。在样品上方保持60mL/min的氮气清扫。数据分析软件是TA Universal Analysis。在TGA图中，横坐标表示温度(Temperature,℃)，纵坐标表示失重的百分含量(Weight(％))。
卡尔-费休法(KF法)测定水分含量的条件为：仪器和试剂：水分测定仪、十万分之一天平，卡尔费休滴定液(5mg/mL)、无水甲醇(分析纯)；测定方法：标定卡尔费休滴定液浓度：待仪器预滴定完成后，用微量注射器取超纯水约10μL(相当于10μL标准水样)，精密称重，迅速注入滴定杯中，输入重量(g)，开始标定，连续标定三份，求平均值及相对标准偏差(RSD，不得过1.0％)；样品水分测定：往滴定杯中泵入适量的无水甲醇，淹没电极(约50mL)，取供试品约0.2g，精密称重至滴定杯中，搅拌使溶解，照水分测定法测定水分；平行操作两份，以平均值为水分含量结果。
实施例1
室温下，将2-肟氰乙酸乙酯0.19g和1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸1.58g在N,N-二甲基甲酰胺5.60g中的混合溶液加入到4-(6,7-二甲基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺2.00g和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐1.40g在N,N-二甲基甲酰胺13.20g中的混合物中；反应完成后，调pH约为9，室温下加水70mL，析晶1.5-3小时，过滤，水洗涤，所得固体在65℃真空干燥12小时后得到化合物N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺3.45g。
检测质谱：M+1＝502；
核磁共振氢谱(400MHz，氘代-DMSO)：1.5(s,4H),4.0(d,6H),6.4(s,1H),7.15(m,2H),7.25(m,2H),7.35(s,1H),7.5(s,1H),7.65(m,2H),7.8(m,2H),8.4(s,1H),10.05(s,1H),10.2(S,1H)；
X-射线粉末衍射检测为晶型I，见图1；DSC和TGA分别见图2和图3；
KF法测水分含量为6.83％。
实施例2
室温下，将草酰氯1.41g加入到1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸1.66g在丙酮8.00g和N,N-二甲基甲酰胺0.03g中的混合溶液中，得到1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羰基氯溶液；得到的1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羰基氯溶液在室温下加入到4-(6,7-二甲基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺2.00g和碳酸钾2.87g在丙酮20.00g和水8.00g的混合物中；反应完成后，加入水20mL，过滤，所得固体在65℃真空干燥12小时，得到化合物N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺2.93g。
检测质谱：M+1＝502；
X-射线粉末衍射检测为晶型II，参见图4；DSC和TGA分别见图5和图6。
实施例3
按照专利申请CN201080012656.5中实施例1的方法制备得到化合物(1)2.55g，X-射线粉末衍射检测，见图7。
实施例4：溶解度测试
实验方法：预先称重烧瓶和搅拌子，精确称取晶型I、晶型II、及实施例3样品大约0.0010g，加入瓶中，滴加水，相同方式搅拌，至固体溶解停止加水。无目视可见的颗粒时，视为完全溶解。溶解后称重烧瓶、搅拌子、和水溶液的总重量，计算出所加水的重量，然后计算出溶解度；水的密度按照1.0g/mL计算。分别测试这两种晶型样品在25℃或37℃的水中的溶解度。
实验结果：
温度 样品 溶解度
25℃ 晶型I 0.008mg/mL
25℃ 晶型II 0.002mg/mL
25℃ 实施例3 <0.001mg/mL
37℃ 晶型I 0.013mg/mL
37℃ 晶型II 0.005mg/mL
37℃ 实施例3 <0.001mg/mL
实施例5：稳定性考察
根据中国药典2010年版附录XIX C的原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，对晶型I和晶型II的样品使用双层PE袋封口包装后进行加速实验。放置条件：40℃±2℃，相对湿度：75％±5％恒温恒湿箱；30℃±2℃，相对湿度：65％±5％恒温恒湿箱；放置时间：1个月；在第3、15、30天时分别检测DSC和X-射线粉末衍射。
检测结果：DSC和X-射线粉末衍射检测显示放置1个月后晶型I和晶型II都无明显变化。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的晶型，所述晶型为基本上纯净的晶型I或晶型II；其中，晶型I的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为11.9,12.9,14.4,16.0,22.1,26.0度的位置有峰；晶型II的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为11.6,14.1,18.5,21.1,22.2,23.2,24.1,29.0度的位置有峰。
2.权利要求1所述的晶型，所述晶型I的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为11.9,12.9,14.4,16.0,22.1,23.0,23.6,24.6,26.0度的位置的一处或多处有峰；或者所述晶型I的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为10.0,11.9,12.9,14.4,16.0,22.1,23.0,23.6,24.6,26.0度的位置的一处或多处有峰；或者所述晶型I的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为10.0,11.9,12.9,14.4,15.1,16.0,17.9,20.6,21.0,22.1,22.8,23.0,23.6,24.4,24.6,26.0,26.7,27.9,29.0度的位置的一处或多处有峰；或者所述晶型I的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示，其中衍射角2θ为14.4度的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
3.权利要求2所述的晶型，晶型I为二水合物或水溶剂化物。
4.权利要求1所述的晶型，所述晶型II的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.0,7.9,11.6,12.7,14.1,15.5,17.3,18.5,19.2,20.0,21.1,21.9,22.2,23.2,24.1,26.2,29.0,29.9,35.4度的位置的一处或多处有峰；或者所述晶型II的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.0,7.9,9.5,11.2,11.6,12.7,14.1,15.5,17.3,18.5,19.2,20.0,21.1,21.9,22.2,23.2,24.1,26.2,29.0,29.9,35.4度的位置的一处或多处有峰；或者所述晶型II的X-射线粉末衍射图基本上如图4所示，其中衍射角2θ为14.1度的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
5.一种权利要求1-3任一所述的晶型I的制备方法，包括：N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺在含N,N-二甲基甲酰胺和水的溶液中析晶；结晶温度为室温；析晶时间为1.5小时-3小时。
6.权利要求5所述的制备方法，包括将2-肟氰乙酸乙酯和1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸与4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐混合，在N,N-二甲基甲酰胺中反应；反应完成后调pH至碱性，加水，析晶，固体干燥，得到化合物N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的晶型I。
7.权利要求5或6所述的制备方法，所述N,N-二甲基甲酰胺的用量相对于N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺为3.0g/g-8.0g/g或者5.0g/g-7.0g/g或者5.45g/g；所述水的用量相对于N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺为10mL/g-30mL/g或者15mL/g-25mL/g或者20mL/g。
8.一种权利要求1或4所述的晶型II的制备方法，包括：N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺在含N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、水的溶液中析晶。
9.权利要求8所述的制备方法，包括：草酰氯和1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸在丙酮和N,N-二甲基甲酰胺中反应，得到1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羰基氯混合溶液；得到的1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羰基氯溶液在与4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺和碳酸钾在丙酮和水中反应；反应完成后，加水，析晶，固体干燥，得到化合物N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的晶型II。
10.权利要求8或9所述的制备方法，所述丙酮的用量相对于N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺为7.0g/g-12.0g/g或者8.0g/g-11.0g/g或者9.0g/g-10.0g/g或者9.55g/g；所述水的用量为N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺2.0g/g-5.0g/g或者2.0g/g-4.0g/g或者2.5g/g-3.0g/g或者2.7g/g；所述N,N-二甲基甲酰胺的用量相对于N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺为0.005g/g-0.03g/g或者0.01g/g-0.02g/g或者0.01g/g。
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