CN104327144B - 3-羟基-5-雄烯-17β羧酸甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种3-羟基-5-雄烯-17β羧酸甲酯Ⅰ的制备方法，包括步骤：将3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ溶于碱水中，加入碳酸二甲酯，升温回流进行酯化反应，酯化反应过程中每20～40min滴加碱溶液调PH＝8～10，点板反应完后，循环水降温至65～75℃，用酸调节反应混合物的pH值＝6～8，减压浓缩过量的碳酸二甲酯，循环水降温至40℃以下，直接甩滤，水洗至中性，甩干，得3-羟基-5-雄烯-17β羧酸甲酯Ⅰ。本发明提出的方法，避免使用腐蚀性大的强酸和毒性大的甲醇酯化和避免使用剧毒的硫酸二甲酯酯化，质量好，收率高，成本低，经济、环保、后处理简单。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种甾族化合物医药中间体的制备方法。
背景技术
5α-还原酶抑制剂是用于治疗良性前列腺增生症的药物，其中非那甾胺(又称非那雄胺)、依立雄胺因疗效确切、副作用小而应用广泛。以3-羟基-5-雄烯-17β羧酸甲酯为医药中间体，可以水解得到非那甾胺。
3-羟基-5-雄烯-17β羧酸甲酯Ⅰ是由3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ甲酯化而来，其反应通式如下：
现有技术中，实现上述反应的工业化生产的方法为：用甲醇即做溶剂和又做反应物，用强酸催化酯化，甲醇溶解度小、毒性大、用量大，强酸对设备腐蚀性大，反应不完全，质量差，收率低，污染大。
还有一种酯化方法：先成酰氯，后用甲醇酯化，但此化合物Ⅱ的3位羟基也会被氯代，所以不能用。
另外，羧酸可以用硫酸二甲酯或碳酸二甲酯酯化，但硫酸二甲酯剧毒，碳酸二甲酯酯化方法未见用于此化合物Ⅱ。
故而综合以上合成工艺考虑，开发一种合成方法简便，低毒，环保，收率高，产品质量好，适合工业化生产的路线就显得尤其重要。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的是提出一种3-羟基-5-雄烯-17β羧酸甲酯Ⅰ的制备方法。
实现本发明目的的技术方案为：
一种3-羟基-5-雄烯-17β羧酸甲酯Ⅰ的制备方法，包括步骤：
将3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ溶于碱水中，加入碳酸二甲酯，升温回流进行酯化反应4～8小时，酯化反应过程中每20～40min滴加碱溶液调PH＝8～10，点板反应完后，循环水降温至65～75℃，用酸调节反应混合物的pH值＝6～8，减压浓缩过量的碳酸二甲酯，循环水降温至40℃以下，直接甩滤，水洗至中性，甩干，得3-羟基-5-雄烯-17β羧酸甲酯Ⅰ。
化学反应式为：
其中，酯化反应进行的程度采用本领域常规的点板判断，肉眼看不到原料时即反应完全。通常，100kg原料3-羟基-5-雄烯-17β-羧酸的酯化反应进行4～8小时，优选6小时。
其中，所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液中的一种或多种。
其中，所述碱水为水溶液，溶质为碱金属或碱土金属的氢氧化物，或为碱金属或碱土金属的碳酸盐，优选地，所述溶质为碳酸钠和/或碳酸钾。
其中，所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和碱水中溶质的摩尔比为1:1.8～2.2，优选为1:2.0。
其中，所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和碱水中水的质量比为1:5～15，优选为1:10。
其中，所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和碳酸二甲酯的质量比为1:1.0～2.0，优选为1:1.5。
其中，所述酯化反应为在温度80℃～90℃下回流状态进行。优选在温度85～90℃下回流。
其中，所述酯化反应过程中每20～40min滴加碱溶液调pH＝9，所述碱溶液的质量百分浓度为10～25％。
优选地，酯化反应后，调节反应混合物的pH值＝7。
其中，调节pH值所用的酸为硫酸、盐酸、磷酸或冰醋酸，优选质量分数为25-38％的盐酸。
本发明的有益效果为：
与传统工业方法比较，本发明提出的方法，避免使用腐蚀性大的强酸和毒性大的甲醇酯化和避免使用剧毒的硫酸二甲酯酯化，质量好，收率高，成本低，经济、环保、后处理简单。
本发明方法避免了传统合成工艺中所遇到的高毒、质量差、收率低、污染较大、成本高等问题，“三废”排放大幅度降低，这是其它方法无法达到的。
以本发明方法制备3-羟基-5-雄烯-17β羧酸甲酯Ⅰ，既经济环保又便于工业化实施。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不应用来限制本发明的范围。
实施例1：3-羟基-5-雄烯-17β羧酸甲酯的制备
室温下，在一装配有温度计、回流装置、夹套和搅拌器的2000L搪瓷反应釜中，加水1000L，搅拌，加碳酸钠45kg，溶清后即为碱水；
加入3-羟基-5-雄烯-17β-羧酸100kg，搅拌均匀，加入碳酸二甲酯150kg，升温至回流状态(回流温度85～90℃)反应计时，每半小时用20％的碳酸钠溶液(碳酸钠20kg，加水80kg)调PH＝9(从底阀取样检测)。回流6小时后取样点板，观察到基本反应完全，循环水降温至65～75℃，用浓盐酸(市购工业浓盐酸，质量分数为30％)酸化至PH＝7，减压浓缩，使过量的碳酸二甲酯蒸出，夹套内通入循环水，使反应釜内降温至40℃，直接甩滤，水洗甩滤得到的滤饼至洗出液为中性，甩干，得3-羟基-5-雄烯-17β羧酸甲酯Ⅰ101.3kg，重量收率101.3％，摩尔收率97.03％。
实施例2：
室温下，在一装配有温度计、回流装置、夹套和搅拌器的2000L搪瓷反应釜中，加水1000L，搅拌，加碳酸钾60kg，溶清后即得碱水；
加入3-羟基-5-雄烯-17β-羧酸100kg，搅拌均匀，加入碳酸二甲酯150kg，升温至回流状态(回流温度80-90℃)，反应计时，每半小时用25％的碳酸钾溶液(碳酸钾25kg，加水75kg)调PH＝9(从底阀取样检测)。回流6小时后取样点板，观察到基本反应完全，夹套内通循环水降温至68℃，用浓盐酸酸化至PH＝7，减压浓缩，使过量的碳酸二甲酯蒸出，用循环水使反应釜内降温至40℃以下，直接甩滤，水洗至中性，甩干，得3-羟基-5-雄烯-17β羧酸甲酯Ⅰ101.5kg，重量收率101.5％，摩尔收率97.22％。
实施例33-羟基-5-雄烯-17β羧酸甲酯的制备
室温下，在一装配有温度计、回流装置、夹套和搅拌器的2000L搪瓷反应釜中，加水1000L，搅拌，加氢氧化钠15kg，溶清后即为碱水；
加入3-羟基-5-雄烯-17β-羧酸100kg，搅拌均匀，加入碳酸二甲酯150kg，开始回流并反应计时(回流温度是80-90℃)，每半小时左右用10％的氢氧化钠溶液(氢氧化钠10kg，加水90kg)调PH＝9(从底阀取样检测)。回流6小时后取样点板，观察到基本反应完全，夹套内通循环水降温至65℃，用浓盐酸酸化至PH＝7，减压浓缩，使过量的碳酸二甲酯蒸出，用循环水降温至40℃以下，直接甩滤，水洗至中性，甩干，得3-羟基-5-雄烯-17β羧酸甲酯Ⅰ95.8kg，重量收率95.8％，摩尔收率91.76％。
实施例43-羟基-5-雄烯-17β羧酸甲酯的制备
室温下，在一装配有温度计、回流装置、夹套和搅拌器的2000L搪瓷反应釜中，加水1000L，搅拌，加氢氧化钾20kg，溶清后即为碱水；
加入3-羟基-5-雄烯-17β-羧酸100kg，搅拌均匀，加入碳酸二甲酯150kg，开始回流并反应计时(回流温度80-90℃)，每半小时用15％的氢氧化钾溶液(氢氧化钾15kg，加水85kg)调PH＝9(从底阀取样检测)。回流6小时后取样点板观察到基本反应完全，夹套内通循化水降温至69℃，用浓盐酸酸化至PH＝7，减压浓缩过量的碳酸二甲酯，用循环水降温至40℃以下，直接甩滤，水洗至中性，甩干，得3-羟基-5-雄烯-17β羧酸甲酯Ⅰ94.9kg，重量收率94.9％，摩尔收率90.90％。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方案及物性测试对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (9)
1.一种3-羟基-5-雄烯-17β羧酸甲酯Ⅰ的制备方法，其特征在于，包括步骤：
将3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ溶于碱水中，加入碳酸二甲酯，所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和碳酸二甲酯的质量比为1:1.0～2.0；升温至回流状态，进行酯化反应，酯化反应过程中每20～40min滴加碱溶液调pH＝9，点板测试到反应完全后，将反应混合物降温至65～75℃，用酸调节反应混合物的pH值＝6～8，减压浓缩过量的碳酸二甲酯，循环水降温至40℃以下，直接甩滤，水洗至中性，甩干，得3-羟基-5-雄烯-17β羧酸甲酯Ⅰ；
其中，所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液中的一种或多种；所述碱溶液的质量百分浓度为10～25％；
其中，所述碱水为水溶液，溶质为碱金属或碱土金属的氢氧化物，或为碱金属或碱土金属的碳酸盐，所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和碱水中溶质的摩尔比为1:1.8～2.2，3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和碱水中水的质量比为1:5～15。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱水中的溶质为碳酸钠或碳酸钾。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和碱水中溶质的摩尔比为1:2.0。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和碱水中水的质量比为1:10。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述3-羟基-5-雄烯-17β羧酸Ⅱ和碳酸二甲酯的质量比为1:1.5。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述酯化反应为在80～90℃的回流状态下进行。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，酯化反应后，调节反应混合物的pH值＝7。
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，调节pH值所用的酸为硫酸、盐酸、磷酸或冰醋酸。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，调节pH值所用的酸为质量分数为25～38％的盐酸。
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