CN104327041A - 新型抗菌化合物及其衍生物的制备和用途 - Google Patents

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CN104327041A CN201410515149.3A CN201410515149A CN104327041A CN 104327041 A CN104327041 A CN 104327041A CN 201410515149 A CN201410515149 A CN 201410515149A CN 104327041 A CN104327041 A CN 104327041A
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Abstract

本发明公开了式(I)表示的新型抗菌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及生物活性，还公开了其制备方法、药物组合物，以及抗菌用途。

Description

新型抗菌化合物及其衍生物的制备和用途
技术领域
本发明专利涉及新型抗菌化合物及其衍生物，特别涉及新型抗菌化合物及其衍生物的制备和用途。
背景技术
真菌是一种与宿主细胞有相似结构和生理代谢过程的真核细胞生物，按照真菌引起的感染部位不同，分为浅部菌感染和深部菌感染。浅部真菌感染主要是由各种癣菌引起，如手足癣、头癣、体癣等，目前常以灰霉菌素、制霉菌素、酮康唑等作为治疗药物。深部真菌感染危害大，甚至危机生命，它主要由致病真菌包括白色念珠菌、新型隐球菌、曲霉菌、毛霉菌等。正常情况下在机体内不引起疾病的真菌，长期大量使用广谱抗生素、激素和免疫抑制剂等可能引发疾病。近年来，真菌感染发病率逐年上升。
由于真菌的生物特性，一般抗真菌药物往往在破坏真菌细胞同时，会损伤宿主细胞，再加上耐药菌株的不断出现，使得真菌感染疾病的治疗陷于两难之境。目前可用于临床的药物寥寥无几。因此，本领域中仍然需要开发和探求具有抗菌活性的新化合物。
发明内容
本发明的一个方面在于提供一种通式(I)表示的新型抗菌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中：n可以分别为0、1/2、1、3/2、2、3；
R1、R2各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、己基、苯基、呋喃基、噻吩基；或者R1和R2连接成形成五元、六元环或五元、六元杂环；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基，丁基，戊基，己基，苯基、吡啶基，噻吩基、呋喃基；
的端基烯碳可以连接在5、6、7、8位置中的任何一个位置，R4、R5、R6可以任意组合连接在5、6、7、8位置中剩余的其它三个位置；
R4、R5、R6各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基、庚基、辛基、2-乙基-己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、环丙基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、三氟甲基；
R7选自氢、甲基、乙基、苯基；
R8、R9各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、己基、苯基、呋喃基、吡啶基；或者R8和R9连接成形成五元、六元环；或者R8和R9连接成形成五元、六元杂环；
A选自O、S、S(O)、S(O)2；
Y-选自Cl-、Br-、HSO4-、H2PO4-、CF3COO-。
在本发明的一些实施方案中，式(I)化合物是式(Ia)和(Ib)所示的单一立体异构体或其混合物；
本发明的另一个方面在于提供一种制备式(I)表示的新型抗菌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物、或及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，包括以下步骤：
1)式(II)化合物与式(III)化合物在碱的存在下反应得到式(IV)化合物；
2)式IV)化合物在浓硫酸作用下反应得到式(V)化合物；
3)式(V)化合物与式(VI)化合物在Pd金属催化剂存在下反应得到式(VII)化合物。
4)式(VII)化合物与式(VIII)在缩合剂TBTU存在下反应得到式(IX)化合物。
5)式(IX)化合物与式(X)化合物和式(XI)化合物反应反应得到式(I)、合物。
制备步骤中Y-、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n的定义同上。
根据本发明的一些实施方案，在制备式(I)化合物的方法中，步骤5)得到的式(I)化合物，经进一步分离得到式(Ia)和(Ib)所示的立体异构体，其中所述的分离可以采用本领域常用的分离方法，例如柱色谱、分步结晶、手性酸或碱拆分等；和/或进一步与药学上可接受的酸、碱或溶剂反应形成其药学上可接受的盐或溶剂化物。
对于本领域的技术人员而言，合适的药学上可接受的盐是显而易见的，其包括例如与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸的无机酸，或与诸如琥珀酸、马来酸、醋酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸或萘磺酸的有机酸形成的酸加成盐。在本发明的一些实施方案中，所述药学上可接受的盐包括所有可能的化学计量形式和非化学计量形式。
在本发明的一些实施方案中，除药学上可接受的盐之外，还包括其它的盐，其在纯化化合物、制备其它盐、或鉴定和表征化合物或中间体时可用作中间体。
在本发明的一些实施方案中，式(I)化合物可以制备成晶形或非晶形，并且如果是晶体，则其可以任选成为溶剂化物，例如作为水合物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂化物(如水合物)以及含有可变量溶剂(例如水)的化合物。
根据本发明的一些实施方案，在制备式(I)化合物的方法中，式(II)化合物和式(III)化合物在氢氧化钠的乙醇溶液中加热回流5h，减压下蒸除溶剂，加入3mol/L的盐酸，析出固体，过滤，收集固体，得式(VIII)化合物。室温下，式(IV)化合物在浓硫酸反应12h，然后用冰冰解反应混合物，析出固体，收集固体得式(V)化合物。式(V)化合物和式(VI)化合物在钯催化剂作用下，在乙腈中反应12h，冷却反应，向反应体系中加适量饱和食盐水，过滤，收集固体，得式(VII)化合物。式(VII)化合物、式(VIII)化合物和缩合剂TBTU在乙腈中室温下反应24小时，在减压下蒸除溶剂，剩余物经色谱柱分离纯化得到式(IX)化合物。式(IX)化合物、式(X)化合物式(XI)化合物在甲苯中加热回流12h，过滤收集固体，固体在乙酸乙酯中重结晶，过滤收集固体得到式(I)化合物。
式(I)所示的新型抗菌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、药用辅料和任选的药用载体。该具有生物活性的药物组合物可形成剂型用于治疗或预防菌类感染、诱发细胞程序性死亡、细胞程序性死亡受阻以及其他因素引起的组织死亡等。
在本发明的具有生物活性的药物组合物中，可以是通式(I)所示的化合物的纯一化合物，或者是不同通式(I)所示的纯一化合物的各种合适量的混合物。同时通式(I)所示的化合物可以以各种合适的量存在。优选地，所述治疗或预防菌类感染、程序性死亡、细胞程序性死亡受阻以及其他因素引起的组织死亡等药物组合物中含有增效有效量的通式(I)所示的化合物。在本说明中，“增效有效量”是指能够增强该具有生物活性的药物组合物的治疗或预防菌类感染、诱发细胞程序性死亡、细胞程序性死亡受阻以及其他因素引起的组织死亡等疗效的用量。一般地，在本发明的具有生物活性的药物组合物中，通式(I)所示的化合物占组合物重量优选为0.01-80％，更优选0.05-10％，尤其优选0.1-5％，例如1-2％。
在本发明的具有生物活性的药物组合物中，还可选地含有任何适用的药用辅料或载体。该药用辅料或载体是任何适用于制备该制剂的常规药用辅料或载体。优选地，该药用辅料或载体选自油性基质、水溶性基质、凝胶基质、防腐剂、抗氧剂和蒸馏水的一种或多种。另外，该辅料或载体还可包括乳化剂、气味剂、颜料、染料、推进剂等适用于各种不同制剂类型的其它常用种类，如需要，还可包括保湿剂，如甘油、甲基葡萄糖苷、丙二醇等，优选甘油和丙二醇。
本发明的具有生物活性的药物组合物可以是各种合适的剂型。优选地，该剂型是本领域常用的外用剂型，例如软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、霜剂、洗剂、栓剂、油剂或喷剂；常用的内用剂型为，片剂、胶囊、注射剂、缓释剂、速度控制释药剂型、方向定位控释剂型。
本发明的具有生物活性的药物组合物可以通过多种方法制备。这样的制备方法是本领域普通技术人员所熟知的，并且在多种技术文件中有教导，可参阅例如Remington’s制药手册等。这些方法包括例如混合、溶解、乳化、悬浮等常规的制剂制备技术。
本发明的具有生物活性的药物组合物可施用于多种动物，包括哺乳动物，特别是人。对于需要施用本发明具有生物活性的药物组合物的动物或人类对象，其剂量可由执业医师根据该对象的情况，包括例如患者的疾病严重情况、一般健康状况、体重、年龄等确定。本发明的具有生物活性的药物组合物可通过多种合适的途径施用，包括例如经皮、透皮和局部施用等。例如，可以将本发明的抗菌类组合物制成软膏、凝胶、霜剂等，通过涂抹而施用于皮肤表面患处，用于治疗菌类感染等；也可以制成丸剂、片剂、胶囊等，通过内服经消化道作用于菌体，用于菌类感染等。本发明的具有生物活性的药物组合物的施用频率也可由多种因素确定，包括例如待治疗的具体疾病、对象的一般健康状况等。通常，对于人类对象每天用药1-3次。
本发明的在另一方面提供式(I)所示的新型抗菌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防菌类感染、诱发细胞程序性死亡、细胞程序性死亡受阻以及其他因素引起的组织死亡等药物中的用途。
本发明的在另一方面提供式(I)所示的新型抗菌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗或预防菌类感染、诱发细胞程序性死亡、细胞程序性死亡受阻以及其他因素引起的组织死亡等用途，包括在患者的局部施用所述化合物，或对患者的全身施用所述化合物。
根据本发明的一些实施方案，所述菌类包括白色念珠菌、热带念珠菌、啤酒酵母菌、新生隐球菌、絮状表皮癣菌、石膏样毛癣菌、红色毛癣菌、断发毛癣菌、石膏样小孢子菌、木霉菌、黑曲霉菌、灰绿曲菌、普通青霉菌、裴氏瓶霉菌、卡氏枝孢霉菌、紧密瓶霉菌、疣状瓶霉菌、申克孢子丝菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。
具体实施方式
下面列举制备例和实施例对本发明加以进一步说明。这些制备例和实施例不应理解为对本发明范围的限制。
制备例1：式(V)化合物的制备
在35mmoL 3-溴苯硫酚(一种式(II)化合物))和40mmoL3-氯丙酸(一种式(III)化合物)的乙醇溶液中，加入80mmoL NaOH，搅拌下加热回流，保持反应5h以上。减压下蒸除有机溶剂，搅拌下向剩余物中加入150mL 3moL/L的盐酸80mL，有大量固体析出。冷却后，静置3h。抽虑，收集滤饼，干燥得淡黄色3-(3-溴苯基)丙酸(一种式(IV)化合物)，产率78-90％。
室温下，将25mmoL 3-(3-溴苯基)丙酸溶解在100mL浓硫酸中，放置12h。然后将溶液分批加入400g碎冰中，在冰水浴下，用NaOH调节该混合液PH值为5.5～6.5左右，析出大量固体，静置2h，抽滤收集固体，干燥，得到7-溴硫色满酮(一种式(V)化合物)，产率85-90％，测得的理化常数见附表1(化合物1)。
制备例2：式(IX)化合物的制备
在100mL乙腈中，加入20mmoL 7-溴硫色满酮、25mmoL丙烯酸(一种式(VI)化合物)、80mmoL三乙胺和1mmoL的醋酸钯，在封管中100℃反应12h。冷却到室温后，向体系中分批加入5moL/L的盐酸溶液，调节体系PH值到2左右，析出大量固体，静置2h，抽滤，收集滤饼，得固体化合物(E)-3-(硫色满酮-7-基)丙烯酸(一种式(VII)化合物)，产率75-80％。
10mmoL(E)-3-(硫色满酮-7-基)丙烯酸和11mmoL二甲胺(一种式(VIII)化合物)溶解在乙腈中，然后向体系中加入11mmoL的缩合剂TBTU，在室温下反应12h。在减压下蒸除溶剂，剩余物经硅胶色谱柱分离纯化(洗脱剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)得到淡黄色(E)-N，N-二甲基--3-(硫色满酮-7-基)丙烯酰胺(一种式(IX)化合物)，产率70～78％，测得的理化常数见附表1(化合物2)。
制备例3：式(I)化合物的制备
将2mmoL(E)-N，N-二甲基--3-(硫色满酮-7-基)丙烯酰胺、2mmoL二甲胺盐酸盐(一种式(X)化合物)和2mmoL多聚甲醛(以CH2O计，一种式(XI)化合物)加入到50mL甲苯中，加热回流12h。冷却至室温后抽滤，收集滤饼，并将滤饼用乙酸乙酯重结晶。过滤得到固体(E)-1-(7-(N，N-二甲基氨基-3-氧代丙烯-1-基)-(硫色满酮-3-基))-N，N-二甲基甲胺盐酸盐(一种式(I)化合物)，产率70～78％，测得的理化常数见附表1(化合物3)。
制备例4：式(I)化合物的制备
将2mmoL(E)-N，N-二甲基--3-(硫色满酮-7-基)丙烯酰胺、2mmoL四氢吡咯氢溴酸盐(一种式(X)化合物)和2mmoL多聚甲醛(以CH2O计，一种式(XI)化合物)加入到50mL甲苯中，加热回流12h。冷却至室温后抽滤，收集滤饼，并将滤饼用乙酸乙酯重结晶。过滤得到固体(E)-1-(7-(N，N-二甲基氨基-3-氧代丙烯-1-基)-(硫色满酮-3-基))-甲基-四氢吡咯氢溴酸盐(一种式(I)化合物)，产率73～75％，测得的理化常数见附表1(化合物4)。
制备例5：式(I)化合物的制备
将2mmoL(E)-N，N-二甲基--3-(硫色满酮-7-基)丙烯酰胺、2mmoL间氯过氧苯甲酸加入到50mL二氯甲烷中，室温反应4h。减压下蒸除溶剂，剩余固体经乙酸乙酯重结晶，过滤得到固体(E)-N，N-二甲基--3-(1-氧硫色满酮-7-基)丙烯酰胺(一种式(IX)化合物)，产率73～75％。
将2mmoL(E)-N，N-二甲基--3-(1-氧硫色满酮-7-基)丙烯酰胺、2mmoL吗啉盐酸酸盐(一种式(X)化合物)和2mmoL多聚甲醛(以CH2O计，一种式(XI)化合物)加入到50mL甲苯中，加热回流12h。冷却至室温后抽滤，收集滤饼，并将滤饼用乙酸乙酯重结晶。过滤得到固体(E)-1-(7-(N，N-二甲基氨基-3-氧代丙烯-1-基)-1-氧-(硫色满酮-3-基))-甲基-吗啉盐酸盐(一种式(I)化合物)，产率65～74％，测得的理化常数见附表1(化合物5)。
制备例6：式(I)化合物的制备
将2mmoL(E)-N，N-二甲基--3-(硫色满酮-7-基)丙烯酰胺、4.5mmoL过间氯过氧苯甲酸加入到50mL二氯甲烷中，室温反应4h。减压下蒸除溶剂，剩余固体经乙酸乙酯重结晶，过滤得到固体(E)-N，N-二甲基--3-(1，1-二氧硫色满酮-7-基)丙烯酰胺(一种式(IX)化合物)，产率73～75％。
将2mmoL(E)-N，N-二甲基--3-(1，1-二氧硫色满酮-7-基)丙烯酰胺、2mmoL苯胺盐酸酸盐(一种式(X)化合物)和2mmoL多聚甲醛(以CH2O计，一种式(XI)化合物)加入到50mL甲苯中，加热回流12h。冷却至室温后抽滤，收集滤饼，并将滤饼用乙酸乙酯重结晶。过滤得到固体(E)-1-(7-(N，N-二甲基氨基-3-氧代丙烯-1-基)-1，1-二氧-(硫色满酮-3-基))-甲基-吗啉盐酸盐(一种式(I)化合物)，产率45～55％，测得的理化常数见附表1(化合物6)。
实施例1：(E)-1-(7-((N，N-二甲基)丙烯酰胺-1-基)-6-氟-(硫色满酮-3-基))-N，N-二甲基甲胺盐酸盐
在35mmoL 3-溴-4-氟苯硫酚(一种式(II)化合物))和40mmoL3-氯丙酸(一种式(III)化合物)的乙醇溶液中，加入80mmoL NaOH，搅拌下加热回流，保持反应5h以上。减压下蒸除有机溶剂，搅拌下向剩余物中加入150mL3moL/L的盐酸80mL，有大量固体析出。冷却后，静置3h。抽虑，收集滤饼，干燥得淡黄色3-(3-溴-4-氟苯基)丙酸(一种式(IV)化合物)，产率78-90％。
室温下，将25mmoL 3-(3-溴-4-氟苯基)丙酸溶解在100mL浓硫酸中，放置12h。然后将溶液分批加入400g碎冰中，在冰水浴下，用NaOH调节该混合液PH值为5.5～6.5左右，析出大量固体，静置2h，抽滤收集固体，干燥，得到6-氟-7-溴硫色满酮(一种式(V)化合物)，产率85-90％。
在100mL乙腈中，加入20mmoL 6-氟-7-溴硫色满酮、25mmoL丙烯酸(一种式(VI)化合物)、80mmoL三乙胺和1mmoL的醋酸钯，在封管中100℃反应12h。冷却到室温后，向体系中分批加入5moL/L的盐酸溶液，调节体系PH值到2左右，析出大量固体，静置2h，抽滤，收集滤饼，得固体化合物(E)-3-(6-氟-硫色满酮-7-基)丙烯酸(一种式(VII)化合物)，产率75-80％。
10mmoL(E)-3-(6-氟-硫色满酮-7-基)丙烯酸和11mmoL二甲胺(一种式(VIII)化合物)溶解在乙腈中，然后向体系中加入11mmoL的缩合剂TBTU，在室温下反应12h。在减压下蒸除溶剂，剩余物经硅胶色谱柱分离纯化(洗脱剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)得到淡黄色(E)-N，N-二甲基--3-(6-氟-硫色满酮-7-基)丙烯酰胺(一种式(IX)化合物)，产率70～78％。
将2mmoL(E)-N，N-二甲基--3-(6-氟-硫色满酮-7-基)丙烯酰胺、2mmoL二甲胺盐酸盐(一种式(X)化合物)和2mmoL多聚甲醛(以CH2O计，一种式(XI)化合物)加入到50mL甲苯中，加热回流12h。冷却至室温后抽滤，收集滤饼，并将滤饼用乙酸乙酯重结晶。过滤得到固体(E)-1-(7-(N，N-二甲基氨基-3-氧代丙烯-1-基)-6-氟-(硫色满酮-3-基))-N，N-二甲基甲胺盐酸盐(一种式(I)化合物)，产率70～78％，测得的理化常数见附表1(化合物7)。
附表1中的其它化合物按照类似方法采用相应的反应物制备。
抑菌试验
本发明新型抗菌化合物系列药物如附表1中所示化合物3～化合物20。分别考察了它们对12属、20种、23株菌类的体外抑制活性，试验方法为二倍浓度稀释法，结果参见附表2。
供试菌株：白色念珠菌(C.albicas)、热带念珠菌(C.tropicalis)、啤酒酵母菌(C.cecerisiae)、新生隐球菌(C.neoformans)、絮状表皮癣菌(E.floccosum)、石膏样毛癣菌(T.gypsoum)、红色毛癣菌(T.vubrum)、断发毛癣菌(T.tonsurans)、石膏样小孢子菌(M.gypseum)、木霉菌(trichoderum)、黑曲霉菌(A.niger)、灰绿曲菌(A.glaucus)、普通青霉菌(P.commune)、裴氏瓶霉菌(P.pedrosoi)、卡氏枝孢霉菌(C.carionii)、紧密瓶霉菌(P.comaitum)、疣状瓶霉菌(P.verrcosa)、申克孢子丝菌(S.schenekn)金黄色葡萄球菌(S.aureus)和大肠杆菌(E.coli)。【菌类购自中国南京市中国医学科学院皮肤病医院】
菌液配制：将充分发育的供试菌种移至5mL无菌生理盐水内，捣碎后超声，充分震荡，去除块状不溶物质，混匀，作为原菌液，测试时调整其浓度为106个细胞/mL后使用。
实验方法：供试化合物用适量二甲亚砜溶解，再用无菌蒸馏水稀释，加入灭过菌的1％(热)的葡萄糖蛋白陈琼脂培养基中，样品浓度为256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125mg/mL。接种供试菌以后，置恒温烘箱培养2-7日以无菌类生长的最高稀释浓度为最小抑菌浓度MIC。
从实验结果(见附表2)可以看出，新型抗菌系列化合物对菌类都有不同程度的抑制活性。
总之，本发明涉及到的药物，都是以溴代苯硫酚(或带有取代基的溴代苯硫酚)作为原料合成出来的，合成反应过程中用到的各种化学试剂都是常见和简单易得的，反应的收率也比较理想。通过药理、毒理学实验，表明本发明的系列化合物对菌类都有不同程度的抑制活性。
本发明化合物广泛应用于抗菌领域，有重要的研究价值和广阔应用前景。
以上通过举例说明的方式描述了本发明。但是，应当理解，本发明绝不仅仅限于这些具体实施方式。普通技术人员可以对本发明进行各种修改和改动而不背离本发明的精神和范围。
附表2：新型抗菌、抗癌化合物及其衍生物对菌类的抑制活性
                                   MIC(ug/mL)
注：附表2中化合物3～20均和附表1中化合物3～20相一致。
续附表2
注：附表2中化合物3～20均和附表1中化合物3～20相一致。

Claims (5)

1.一种通式(I)表示的新型抗菌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：n可以分别为0、1/2、1、3/2、2、3；
R1、R2各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、己基、苯基、呋喃基、噻吩基；或者R1和R2连接成形成五元、六元环或五元、六元杂环；
R3选自氢、甲基、乙基、丙基，丁基，戊基，己基，苯基、吡啶基，噻吩基、呋喃基；
的端基烯碳可以连接在5、6、7、8位置中的任何一个位置，R4、R5、R6可以任意组合连接在5、6、7、8位置中剩余的其它三个位置；
R4、R5、R6各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基、庚基、辛基、2-乙基-己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、环丙基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、三氟甲基；
R7选自氢、甲基、乙基、苯基、噻吩基、呋喃基；
R8、R9各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、己基、苯基、呋喃基、吡啶基；或者R8和R9连接成形成五元、六元环；或者R8和R9连接成形成五元、六元杂环；
A选自O、S、S(O)、S(O)2；
Y-选自Cl-、Br-、HSO4-、H2PO4-、CF3COO-。
2.根据权利要求的通式(I)表示的新型抗菌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。其中式(I)化合物是式(Ia)和(Ib)所示的立体异构体或其混合物；
3.一种药物组合物，其含有根据权利要求1-2中任何一项的式(I)表示的新型抗菌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、药用辅料和任选的药用载体。
4.根据权利要求3的药物组合物，其为选自软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、霜剂、洗剂、栓剂、油剂、丸剂、片剂、胶囊、注射剂和喷剂的制剂形式。
5.根据权利要求1-2中任何一项的式(I)表示的新型抗菌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备抗菌和预防菌类药物中的用途。
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