CN104326964A - 一类氟代2-吲哚酮衍生物及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类氟代2-吲哚酮衍生物及该类化合物的组合，以及在抗肿瘤和/或抗癌症和/或抗血管生成药物中的应用，本发明还涉及该类化合物的制备方法，所述化合物的化学结构式如下：其中R1，R2，R3，R4，R5单独为和/或其组合为：H，F，CF3，OCF3。本发明还涉及含有至少一种上述化合物或其与生理上可接受的无机酸或有机酸形成的盐或，如果合适，可药用赋形剂和/或稀释剂或赋形剂；本发明还涉及含有至少一种该结构式化合物或其盐的上式化合物给药剂型，其剂型为片剂、胶囊、输注用溶液、栓剂、贴剂、粉剂、混悬剂等。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体地说是一类氟代2-吲哚酮衍生物及其药理活性和药学用途。该化合物及其衍生物可以用于预防和/或治疗各种因素引起的肿瘤或癌症和/或抗血管生成等疾病。
背景技术
恶性肿瘤严重影响人们的身体健康，现已成为导致人类死亡的第二大病因，仅次于心脑血管疾病。据世卫组织统计，全世界每年新确诊的肿瘤患者均在1000万以上，每年全球肿瘤死亡总数达700万人。随着环境污染的加重，癌症发病率正在逐年提高，呈多发态势，世卫组织2014报告预测全球癌症病例将呈现迅猛增长态势，由2012年的1400万人，逐年递增至2025年的1900万人，到2035年将达到2400万人，死亡人数也将由每年600万增加至1000万。2012年，中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡，分别占全球总量的21.9％和26.8％，癌症已经成为我国城乡居民死亡的首要原因。肿瘤不仅严重威胁着人民群众的身体健康，给病人和病人家庭带来经济损失，而且还会给国家和社会造成沉重的负担。寻找高效、低毒、可选择性杀伤或抑制肿瘤细胞的新作用机制的新型抗肿瘤药物已成为抗肿瘤药物研发的重要方向。
吲哚类化合物是杂环化合物中十分重要的一类，在自然界中分布广泛，其中2-吲哚酮及其衍生物就是一类含有吲哚结构的化合物，具有清热镇痛、降血压、抗组胺、调节受体激酶和抗肿瘤等药理活性。如天然来源的靛玉红对多种肿瘤有明显的抑制作用，但溶解性较差，脂溶性也不好，影响了其临床应用。人们通过化学合成的方法合成了一系列2-吲哚酮类衍生物，发现该类化合物物具有很好的抗酪氨酸激酶活性并具有靶向抗肿瘤活性。各国学者及医药公司从最初的SU5416，发展了一批已经上市药物或正在临床实验2-吲哚酮类衍生物药物，如SU11248(Sunitinib)、SU11274、PHA665752，它们都具有良好的抑制酪氨酸激酶抑制活性，具有靶向抗肿瘤活性，并且副作用较小等优点。
目前对2-吲哚酮衍生物的一些文献和发明专利主要是在3位接入含氮的杂环。文献报道将氟原子引入药物分子可以改善药物的药理活性、改善药物物理性质等物理性质。本发明在2-吲哚酮3位接入具有氟代芳香环，现有技术中没有本发明提供的氟代2-吲哚酮衍生物及其作为有效成分的药物组合物的报道，也没有该类衍生物或其药物组合物应用在制备或治疗各种因素引起的肿瘤或抗血管生成等疾病药物中的报道。
发明内容
本发明涉及药物技术领域，具体地说是一类氟代2-吲哚酮衍生物、其制备方法及其药理活性和药学用途。该化合物及其衍生物可以用于预防和/或治疗各种因素引起的肿瘤、癌症和血管生成等疾病。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明设计合成了一系列氟代2-吲哚酮衍生物，其化学结构通式(Ⅰ)如下所示：
其中R1为H或F或CF3或OCF3，R2为H或F或CF3或OCF3，，R3为H或F或CF3或OCF3，R4为H或F或CF3或OCF3，R5为H或F或CF3或OCF3。
本发明提供的化合物(Ⅰ)通过体外抗肿瘤和抗血管生成活性测试结果显示，所述化合物具有较好的抗肿瘤和抗血管生成活性，可以用来研制开发为新型抗肿瘤和抗血管生成药物。
本发明提供了化合物1：R1为H，R2为CF3，R3为H，R4为CF3，R5为H，结构如下所示：
中文名：3-(3,5-二(三氟甲基)苯基亚甲基)-N-(4-溴苯基)-2-吲哚酮-5-磺酰胺；
英文名：3-(3,5-bis(trifluoromethyl)benzylidene)–N-(4-bromophenyl)–2–oxoindoline–5–sulfonamide；
化合物2：R1为H，R2为F，R3为F，R4为H，R5为H，结构如下所示：
中文名：
3-(3,4-二氟苯基亚甲基)-N-(4-溴苯基)-2-吲哚酮-5-磺酰胺；
英文名：
N-(4-bromophenyl)-3-(3,4-difluorobenzylidene)-2-oxoindoline-5-sul fonamide。
所述化合物I中的一种或二种或多种混合具有抗肿瘤和抗血管生成活性，在此所指的化合物I可为化合物I本身以及化合物I的药物学上可接受的盐等化学等价物中的一种，但不局限于以上化学等价物。
本发明同时提供了本发明化合物I在制备用于预防和/或治疗各种因素引起的肿瘤和/或癌症和/或血管生成等相关的疾病中的应用。
本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1–99％，优选为0.5–90％的本发明化合物，其余为药物学上可接受的药用载体和/或赋形剂。
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经注射(静注、肌注)、口服和外用 三种形式给药。
本发明还提供了本发明化合物I的制备方法是将氯磺酸在冰浴下加入2-吲哚酮，室温搅拌后，65度反应1小时，冷却至室温，加入到冰水中，得到粉红色中间体；将中间体溶于四氢呋喃中，然后加入4-溴苯胺，加热反应3小时，冷却除去THF，向残余固体中加PH＝3的稀盐酸，搅拌，抽滤得粉红色固体；然后将其溶于无水乙醇中，再加入相应的取代苯甲醛，以四氢吡咯为催化剂，回流反应3小时，冷却，过滤，水洗沉淀得2-吲哚酮衍生物衍生物。
本发明目的是提供一类新的2-吲哚酮衍生物及其制备方法，该化合物及其衍生物可以预防和/或治疗各种因素引起的肿瘤和/或癌症和/或血管生成等疾病，例如骨髓瘤、神经母细胞瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、肠癌、前列腺癌等肿瘤和/或癌症和/或血管生成疾病中的一种或二种以上。
1、化合物的合成与结构鉴定
将氯磺酸在冰浴下加入2-吲哚酮，室温搅拌后，65度反应1小时，冷却至室温，加入到冰水中，得到粉红色中间体；将中间体溶于四氢呋喃中，然后加入4-溴苯胺，加热反应3小时，冷却除去THF，向残余固体中加PH＝3的稀盐酸，搅拌，抽滤得粉红色固体；然后将其溶于无水乙醇中，再加入相应的取代苯甲醛，以四氢吡咯为催化剂，回流反应3小时，冷却，过滤，水洗沉淀得2-吲哚酮衍生物衍生物。经波谱数据等结构鉴定为化合物1和2。其合成路线如下所示：
2、本发明氟代2-吲哚酮衍生物对各种肿瘤细胞毒性测定
采用目前常用的四氮唑盐(MTT)法检测合成衍生物对体外培养的人肿瘤细胞的细胞毒性。体外抗肿瘤实验所选用细胞株：人肺癌细胞A549、人肝癌细胞Bel7402、人肝癌细胞HepG2、人宫颈癌细胞Hela、人结肠癌细胞HCT116等。测定方法：取对数生长期的细胞，将细胞悬液接种到96孔板，在37℃、100％相对湿度、含5％CO2、95％空气的培养箱预培养24h后，然后加药。另外，每个浓度设阴性对照(等浓度DMSO)及空白本底(不加细胞)，各组均设3个复孔。再连续培养24h，然后每孔加入MTT溶液，继续培养4h后，仔细吸去上清液(悬浮细胞， 需要先离心，再吸去上清)。每孔加入DMSO，置微量振荡器震荡5min以使结晶完全溶解，酶标仪492nm单波长比色，测定OD值。抑制率(％)＝(实验组OD均值一空白组OD均值)/(对照组OD均值-空白组OD均值)x100％，并计算IC50值。
3、本发明氟代2-吲哚酮衍生物对HUVEC增殖测定
取对数生长期的HUVEC细胞按4×103个细胞每孔接种于96孔培养板。在使用之前，用含0.2％FBS的DMEM培养液饥饿16h，然后分别加入FBS、2-吲哚酮衍生物和6.25μg/ml的Sunitinib后继续孵育72h。之后参照CellTiterAQueous单溶液细胞增殖检测试剂盒说明书操作，检测2-吲哚酮衍生物对FBS诱导的HUVEC细胞增殖的抑制作用，计算出半数抑制浓度(IC50)。
4、本发明氟代2-吲哚酮衍生物抗HUVEC血管生成的研究
取对数生长期的HUVEC细胞按4×103个细胞每孔接种于96孔培养板。将含生长因子的Matrigel稀释于胶原蛋白(1/6，体积/体积)，保持低温操作(冰上)。将此溶液加入到96孔细胞培养板(50ul/孔)，37℃孵育1h使溶液充分凝固。将混合或者不混合化合物I和II的HUVEC细胞悬液接种到这些孔中，继续培育8h，照相。应用IPP 6.0软件测量每孔的毛细管总长度来评价化合物I和II对毛细管形成的影响。
本发明具有如下优点：
本发明提供的化合物经MTT法对所实验的各种肿瘤细胞株均具有抑制活性，证明本发明化合物均具有良好的抗肿瘤活性；利用人脐静脉内皮细胞细胞增殖实验观察了化合物对血管生成的影响，实验结果证明化合物能有效抗血管生成。
附图说明
图1应用IPP 6.0软件测量每孔的毛细管总长度来评价化合物1对毛细管形成的影响,其抑制活性图。
图2应用IPP 6.0软件测量每孔的毛细管总长度来评价化合物2对毛细管形成的影响,其抑制活性图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的实质，下面将用本发明的实施例来说明本发明化合物氟代2-吲哚酮衍生物1和2的制备方法和药理作用结果，但不以此实施例来限定本发明。
实施例1：3-(3,5-二(三氟甲基)苯基亚甲基)-N-(4-溴苯基)-2-吲哚酮-5-磺酰胺(化合物1)的制备
(1)、将10毫升氯磺酸小心加入到50毫升三颈瓶中，在冰浴下加入2-吲哚酮10毫摩，室温搅拌后，65摄氏度反应1小时，冷却至室温，加入到冰水中，过滤干燥得到粉红色中间体；
(2)、取1.15克中间体溶于50毫升四氢呋喃中，然后加入4-溴苯胺1.8克，加热到80摄氏度反应3小时，减压蒸除去THF，向残余固体中加PH＝3的25毫升稀盐酸，搅拌，抽滤得粉红色固体；
(3)、然后将其溶于50毫升无水乙醇中，再加入3,5-三氟甲基苯甲醛5毫摩尔，滴加100微升哌啶为催化剂，回流反应3小时，冷却，过滤，水洗沉淀并真空干燥得淡黄色固体(87％)，1H NMR(Acetone-d6,500 MHz,ppm):δ11.17(s,1H),10.34(s,1H),8.00(s,1H),7.71(s,1H),7.54-7.65(overlap,2H),7.37-7.44(overlap,3H),7.06(d,2H,J＝8.5Hz),7.00(d,1H,J＝8.5Hz),6.96(d,2H,J＝8.5Hz)；13C NMR(Acetone-d6,125MHz,ppm):δ166.7,145.0,137.7,136.0,135.0,132.9,132.1(2C),131.9(2C),131.1(2C),129.4,128.7,124.8,123.4(2C),122.6(2C),122.3,119.6,116.7,110.0；ESIMS:m/z 588[M-H]-HRESIMS:calc for C23H12F6BrN2O3S[M-H]-588.9648,found 588.9662
实施例2：3-(3,4-二氟苯基亚甲基)-N-(4-溴苯基)-2-吲哚酮-5-磺酰胺(化合物2)的制备
化合物2的制备方法与化合物1的制备方法相似，其与实施例1不同之处在于将原料3,5-三氟甲基苯甲醛换为3,4-二氟苯甲醛，制备得到化合物2，黄色固体，，收率88％，1H NMR(DMSO-d6,500 MHz,ppm):δ10.17(s,1H),9.13(s,1H),8.38(s,1H),8.18(s,2H),8.12(s,1H),7.74(d,1H,J＝8.0Hz),7.42(d,2H,J＝8.5Hz),7.20(d,2H,J＝8.5Hz),7.07(d,1H,J＝8.0Hz)；13C NMR(DMSO-d6,125MHz):,ppmδ167.5,150.0,149.2,144.8,137.7,136.4,132.0,132.4(2C),130.0,126.8,128.7,125.2,122.4(2C),122.2,121.1,119.0,117.9,116.4,111.0；ESIMS:m/z488[M-H]-HRESIMS:calc for C21H12F2BrN2O3S[M-H]-488.9722,found 488.9726.
实施例3：氟代2-吲哚酮衍生物对各种肿瘤细胞毒性测定
采用目前常用的四氮唑盐(MTT)法检测合成衍生物对体外培养的人肿瘤细胞的细胞毒性。体外抗肿瘤实验所选用细胞株：人肺癌细胞A549、人肝癌细胞Bel7402、人肝癌细胞HepG2、人宫颈癌细胞Hela、人结肠癌细胞HCT116等。测定方法：取对数生长期的细胞，将细胞悬液接种到96孔板，使其每孔细胞数为3×103个，在37℃、100％相对湿度、含体积含量5％CO2、95％空气的培养箱预培养24h后，然后加药。另外，将浓度为1.25，2.5，5.0，10.0，20.0微克/毫升的化合物1和2的每个浓度设阴性对照(等浓度DMSO)及空白本底(不加细胞)，各组均设3个复孔。再连续培养24h，然后每孔加入20微升5毫克/毫升MTT溶液，继续培养4h后，仔细吸去上清液(悬浮细胞，需要先离心，再吸去上清)。每孔加入150微升DMSO，置微量振荡器震荡5min以使结晶完全溶解，酶标仪492nm单波长比色，测定OD值。抑制率(％)＝(实验组OD均值一空白组OD均值)/(对照组OD均值-空白组OD均值)x100％，并应用SPSS17.0软件计算IC50值(表1)。
表1：化合物I和II对肿瘤细胞抑制活性数据表
实验结果表明，本发明提供的化合物均显示出良好的抗肿瘤活性，对所实验的各种肿瘤细胞株的体外均有较强的抑制活性，本发明化合物可以用于预防和/或治疗各种因素引起的与肿瘤或癌症相关的疾病和症状。
实施例4：氟代2-吲哚酮衍生物对HUVEC增殖的测定
人脐静脉内皮细胞株(HUVEC)购自中国科学院上海细胞库。用含质量浓度10％肽牛血清的DMEM培养基在37℃、体积分数为5％CO2、完全饱和湿度条件下空气中常规培养，48h更换培养基，细胞生长达饱和状态时，用0.25％胰蛋白酶消化传代，2-3d传代1次，实验选用对数生长期细胞。2-吲哚酮衍生物(化合物1和2)采用DMSO助溶，并以DMEM培养基稀释至1、2、4、6、8、10、12、14微克/毫升。取对数生长期的HUVEC细胞按4×103个细胞每孔接种于96孔培养板。在使用之前，用含质量浓度0.2％FBS的DMEM培养液饥饿16h，然后分别加入10％FBS、浓度为1、2、4、6、8、10、12、14微克/毫升的2-吲哚酮衍生物(化合物1或2)和6.25μg/ml的Sunitinib后继续孵育72h。之后参照CellTiterAQueous单溶液细胞增殖检测试剂盒说明书操作，检测2-吲哚酮衍生物对FBS诱导的HUVEC细胞增殖的抑制作用，计算出半数抑制浓度(IC50)。实验重复3遍以上。HUVEC细胞增殖的检测结果显示：2-吲哚酮衍生物具有较强的HUVEC细胞增殖抑制作用，其IC50为7.3μg/ml和6.2μg/ml。
实验结果表明，本发明提供化合物对HUVEC细胞增殖具有较强的抑制作用，可以用于预防和/或治疗与血管生成的相关疾病。
实施例5:氟代2-吲哚酮衍生物体外抑制HUVEC毛细血管生成的测定
所用细胞和药物处理同实施例4。将含生长因子的Matrigel稀释 于胶原蛋白(1/6，体积/体积)，保持低温操作(冰上)。将此溶液加入到96孔细胞培养板(50ul/孔)，37℃孵育1h使溶液充分凝固。
将混合或者不混合浓度为3.0，6.0，12.0μg/ml化合物1和2的HUVEC细胞悬液接种到这些孔中，继续培育8h，照相。应用IPP 6.0软件测量每孔的毛细管总长度来评价化合物1和2对毛细管形成的影响,其抑制活性见图1和图2。
实验结果表明，本发明提供化合物1和2显著抑制HUVEC的体外毛细管形成，其抑制作用呈剂量依赖性，可以用于预防和/或治疗与血管生成的相关疾病。
实施例6：化合物注射液的制备
将化合物3-(3,5-二(三氟甲基)苯基亚甲基)-N-(4-溴苯基)-2-吲哚酮-5-磺酰胺(化合物1)和3-(3,4-二氟苯基亚甲基)-N-(4-溴苯基)-2-吲哚酮-5-磺酰胺(化合物2)分别用少量的DMSO(重量比为：1：0.1-1：0.5，在此为1：0.4)溶解后，按常规加注射用水(重量比为1:20-1:200，在此为1:200)，精滤，灌封灭菌制成注射液。
实施例7：化合物粉针剂的制备
将化合物3-(3,5-二(三氟甲基)苯基亚甲基)-N-(4-溴苯基)-2-吲哚酮-5-磺酰胺(化合物1)和3-(3,4-二氟苯基亚甲基)-N-(4-溴苯基)-2-吲哚酮-5-磺酰胺(化合物2)分别用少量的DMSO(重量比为：1：0.1-1：0.5，在此为1：0.5)溶解后，将其溶于无菌注射用水(重量比为：1：20-1：60，在此为1:60)中，搅拌使溶解，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
实施例8：化合物粉剂的制备
将化合物3-(3,5-二(三氟甲基)苯基亚甲基)-N-(4-溴苯基)-2-吲哚酮-5-磺酰胺(化合物1)和3-(3,4-二氟苯基亚甲基)-N-(4-溴苯基)-2-吲哚酮-5-磺酰胺(化合物2)分别按其与赋形剂重量比为9:1的比例加入赋形剂(吐温80:丙二醇:环糊精:乳糖＝1:2:4:12)，制成粉剂。
实施例9：化合物片剂的制备
将化合物3-(3,5-二(三氟甲基)苯基亚甲基)-N-(4-溴苯基)-2-吲哚酮-5-磺酰胺(化合物1)和3-(3,4-二氟苯基亚甲基)-N-(4-溴苯基)-2-吲哚酮-5-磺酰胺(化合物2)分别按其与赋形剂(羟丙甲基纤维素E5：微晶纤维素MCC102:硬脂酸镁:(8％聚维酮K30)＝15:15:2:0.1)重量比为5:1的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例10：化合物口服液的制备
将化合物3-(3,5-二(三氟甲基)苯基亚甲基)-N-(4-溴苯基)-2-吲哚酮-5-磺酰胺(化合物1)和3-(3,4-二氟苯基亚甲基)-N-(4-溴苯基)-2-吲哚酮-5-磺酰胺(化合物2)分别加入到含质量浓度20％单糖浆和0.1％苯甲酸钠的蒸馏水中，按常规口服液制法制成浓度为15μg/mL口服 液。
实施例11：化合物胶囊剂的制备
将化合物3-(3,5-二(三氟甲基)苯基亚甲基)-N-(4-溴苯基)-2-吲哚酮-5-磺酰胺(化合物1)和3-(3,4-二氟苯基亚甲基)-N-(4-溴苯基)-2-吲哚酮-5-磺酰胺(化合物2)分别按其与赋形剂(药用淀粉:葡萄糖:水解明胶:甘氨酸＝30:10:1:1)重量比为5:1的比例混合，制成胶囊。
实施例12：化合物胶囊剂的制备
将化合物3-(3,5-二(三氟甲基)苯基亚甲基)-N-(4-溴苯基)-2-吲哚酮-5-磺酰胺(化合物1)和3-(3,4-二氟苯基亚甲基)-N-(4-溴苯基)-2-吲哚酮-5-磺酰胺(化合物2)分别按其与赋形剂(药用淀粉:葡萄糖:水解明胶:甘氨酸＝30:10:1:1)重量比为3:1的比例混合，制成胶囊。
Claims (7)
1.一类氟代2-吲哚酮衍生物：其具有下述通式(Ⅰ)所示结构，
其中R1为H或F或CF3或OCF3，R2为H或F或CF3或OCF3，R3为H或F或CF3或OCF3，R4为H或F或CF3或OCF3，R5为H或F或CF3或OCF3。
2.按照权利要求1所述氟代2-吲哚酮衍生物，其特征在于：
所述氟代2-吲哚酮衍生物为化合物1：R1为H，R2为CF3，R3为H，R4为CF3，R5为H，结构如下所示：
中文名：3-(3,5-二(三氟甲基)苯基亚甲基)-N-(4-溴苯基)-2-吲哚酮-5-磺酰胺；
英文名：3-(3,5-bis(trifluoromethyl)benzylidene)–N-(4-bromophenyl)–2–oxoindoline–5–sulfonamide；
或，所述氟代2-吲哚酮衍生物为化合物2：R1为H，R2为F，R3为F，R4为H，R5为H，结构如下所示：
中文名：
3-(3,4-二氟苯基亚甲基)-N-(4-溴苯基)-2-吲哚酮-5-磺酰胺；
英文名：
N-(4-bromophenyl)-3-(3,4-difluorobenzylidene)-2-oxoindoline-5-sul fonamide。
3.一种权利要求1或2所述氟代2-吲哚酮衍生物的应用，其特征在于：
所述氟代2-吲哚酮衍生物、氟代2-吲哚酮衍生物的药物学上可接受的盐及氟代2-吲哚酮衍生物的化学等价物具有抗肿瘤和/或抗血管生成活性，所述氟代2-吲哚酮衍生物、氟代2-吲哚酮衍生物的药物学上可接受的盐及氟代2-吲哚酮衍生物的化学等价物中的一种或二种以上混合作为活性成份在制备预防和/或治疗肿瘤、癌症、血管生成等相关疾病和症状中的一种或二种以上药物中的应用。
4.按照权利要求3所述的应用，其特征在于：
所述氟代2-吲哚酮衍生物、氟代2-吲哚酮衍生物的药物学上可接受的盐及氟代2-吲哚酮衍生物的化学等价物中的一种或二种以上混合可与医药上可接受的药物载体混合可制成治疗肿瘤、癌症、血管生成相关疾病和症状中的一种或二种以上的片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、丸剂或注射剂，但不局限于以上剂型。
5.按照权利要求3所述的应用，其特征在于：所述预防和/或治疗肿瘤、癌症、血管生成等相关疾病和症状中的一种或二种以上，特别是指与肝癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肠癌、前列腺癌等肿瘤和/或癌症疾病中的一种或二种以上。
6.按照权利要求3、4或5所述的应用，其特征在于：所述氟代2-吲哚酮衍生物、氟代2-吲哚酮衍生物的药物学上可接受的盐及氟代2-吲哚酮衍生物的化学等价物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用；该药物组合物含有0.1–99％，优选为0.5–90％的所述氟代2-吲哚酮衍生物、氟代2-吲哚酮衍生物的药物学上可接受的盐及氟代2-吲哚酮衍生物的化学等价物中的一种或二种以上，其余为药物学上可接受的药用载体和/或赋形剂。
7.一种权利要求1或2所述氟代2-吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于：
将氯磺酸在冰浴下加入2-吲哚酮，室温搅拌后，65摄氏度反应1小时，冷却至室温，加入到冰水中，得到粉红色中间体；将中间体溶于四氢呋喃中，然后加入4-溴苯胺，加热反应3小时，冷却除去THF，向残余固体中加pH＝3的稀盐酸，搅拌，抽滤得粉红色固体；然后将其溶于无水乙醇中，再加入相应的取代苯甲醛，以四氢吡咯为催化剂，回流反应3小时，冷却，过滤，水洗沉淀得氟代2-吲哚酮衍生物。
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| CN201410470054.4A CN104326964A (zh) | 2014-09-16 | 2014-09-16 | 一类氟代2-吲哚酮衍生物及其制备和应用 |
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-
2014
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Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| WO1996040116A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Sugen, Inc. | Indolinone compounds for the treatment of disease |
| EP1247803A2 (en) * | 1996-08-23 | 2002-10-09 | Sugen, Inc. | Indolinone compounds suitable for modulation of protein kinases |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 徐培培等: "c-Met 小分子抑制剂SU11274 的合成", 《中国新药杂志》 * |
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