CN104289210A - 一种新型苯丙氨酸手性色谱柱固定相的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种基于苯丙氨酸的新型手性色谱柱固定相的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：第一步，硅胶球表面处理；第二步，苯丙氨酸手性选择器单体的制备；第三步，手性色谱柱固定相的制备。本发明方法具有的有益效果是：1)工艺路线简单、成本低廉、操作方便；2)制备的手性色谱柱固定相具有较宽的手性选择性；3)流动相适用范围广，固定相结合力好，不易流失，使用寿命长；4)分离时间短，不拖尾，柱效高等。

Description

一种新型苯丙氨酸手性色谱柱固定相的制备方法
技术领域
本发明涉及属于液相色谱手性分离领域，具体涉及一种基于苯丙氨酸的新型手性色谱柱固定相的制备方法。
背景技术
手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。众所周知，手性化合物中单一光学纯对映体表现出不同毒性、药理以及生物活性等特性，所以分离和纯化对映体在制药等很多科学领域得到越来越多的重视。
目前市场上出售的处方药中超过60％的药物分子中含有一个或多个手性中心，而这类手性药物中的绝大多数是以外消旋的形式在市场销售。而手性药物往往只有对映体的一种是有效成分，而另一种没有治疗效果甚至还会引起毒副作用，例如反应停，早在1960年用作镇静和安眠药，用于治疗妊娠期的不良反应。但是后来发现，换孕早期的妇女服用此药会引起胎儿严重畸形，使该药停止使用。1979年发现，仅R-(+)对映体沙利度胺具有镇静和安眠作用。而S-(-)对映体对胎儿有致畸作用。到20世纪80年代以后人们才逐渐认识到手性在药物中的重要性。
中国专利申请号为99117305.8公开了一种手性配体交换色谱固定相及其制备方法，它以L-苯丙氨酸为原料，制备一类新型手性选择器，将其于涂敷于固定相上，可实现对氨基酸样品的直接拆分。其不足之处在于分离所需时间较长，后流出组分拖尾较严重，而且固定相容易流失，限制了它的使用寿命。中国申请专利(申请号为CN200480043803.X)公开了一种化学键合手性固定相及制备方法，使用脯氨酸作为手性选择剂，通过化学键合的方法将其键合于载体上，可对多种不同类型的手性化合物实现分离，其不足之处在于制备繁琐，柱效不高，稳定性不好。本发明制备固定相工艺路线简单、成本低廉、操作方便；制备的手性色谱柱固定相具有较宽的手性选择性；流动相适用范围广，固定相结合力好不易流失，使用寿命长等；且分离时间短，不拖尾，柱效高。
发明内容
本发明涉及一种基于苯丙氨酸酸的新型手性色谱柱固定相的制备方法，以苯丙氨酸衍生物为母体，设计合成了具有下列通式的手性固定相：
载体-连接基-多肽基团-NH-P
其中，n是1～10的任意整数；
R1代表L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸中的苯甲基；
P代表苯胺、3，5-二甲基苯胺、3，5-二氯苯胺、3，5-二甲氧基苯胺、3，5-二氟苯胺、三苯基甲基胺、α-萘胺、α-甲基萘胺等芳香胺化合物中的芳基；
为实现上述目的，本发明提供的技术方案是，一种基于苯丙氨酸的新型手性色谱柱固定相的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
第一步，载体的前处理：
将硅胶球加入茄形瓶，再加入适量的浓盐酸，加热回流1～24h，过滤，水洗至中性，依次用丙酮和无水乙醚冲洗，真空干燥；
第二步，手性单体的制备：
(1)Z-苯丙氨酸的合成
冰水浴下在装有1.0L去离子水的的三颈瓶中加入0.1～10mol的NaOH，0.1～10mol的苯丙氨酸(PheCOOH)，搅拌全溶后，滴加0.1～10mol的苄氧酰氯和0.1～10mol NaOH同体积去离子水溶液，室温搅拌5～20小时。用乙醚萃取，在萃取出的水相中加入浓盐酸，调节pH值为酸性，加入乙酸乙酯萃取，水洗至中性，分出的有机相用无水Na2SO4干燥，滤去硫酸钠，旋转蒸发除去乙酸乙酯，之后用CCl4及石油醚重结晶，干燥后得到Z-氨基酸。
(2)Z-苯丙氨酸与芳香胺的反应
称取0.1～10mol的Z-苯丙氨酸在三颈瓶中，加入50～1000mL的N，N-二甲基甲酰胺加热搅拌溶解，加入0.1～10mol的苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)，搅拌1～5小时后加入0.1～10mol的三乙胺，称取0.1～10mol的芳香胺溶解于50～500mL N，N-二甲基甲酰胺中加入到混合液中，常温搅拌1～10小时，45℃下搅拌1～50小时，然后向三颈瓶中加入去离子水析出沉淀，过滤。滤饼真空干燥，用乙醇重结晶，抽滤，真空干燥。
(3)脱去苄氧基保护
250mL的三颈瓶中加入0.1～10mol步骤2)的产物，加入乙醇溶解，加入少量用乙醇稀释的Pd/C，通入H2反应，当溶液冷却后没有固体析出时，停止反应，抽滤除去Pd/C，滤液浓缩干后，用四氢呋喃(THF)和石油醚重结晶，得到产品。
(4)与Z-苯丙氨酸反应
称取0.1～10mol的Z-苯丙氨酸在三颈瓶中，加入50～1000mL的N，N-二甲基甲酰胺加热搅拌溶解，加入0.1～10mol HBTU，搅拌1～5小时后加入0.1～10mol的三乙胺，称取0.1～10mol的步骤(3)产物溶解于50～500mL N，N-二甲基甲酰胺中加入到混合液中，常温搅拌1～10小时，45℃下搅拌1～50小时，然后向三颈瓶中加入去离子水析出沉淀，过滤。滤饼真空干燥，用四氢呋喃重结晶，抽滤，真空干燥。
(5)Z-苯丙氨酸二肽衍生物的合成
250mL的三颈瓶中加入0.1～10mol步骤4)的产物，加入四氢呋喃溶解，加入少量用四氢呋喃稀释的Pd/C，通入H2反应，当溶液冷却后没有固体析出时，停止反应，抽滤除去Pd/C，滤液浓缩干后，用四氢呋喃(THF)和石油醚重结晶，得到产品。
(6)手性单体的合成
氮气保护下向反应瓶中加入0.1mol～10mol步骤5)的产物，然后加入10～1000mL二氯甲烷，搅拌溶解。然后加入用二氯甲烷稀释的0.1～10mol异氰酸酯基硅氧烷。室温反应10-24小时，在N2保护下滤去滤液，滤饼分别用50-500mL重蒸的二氯甲烷，石油醚洗涤得到产物。
第三步，手性固定相的制备：
取1～500mg手性单体样品于茄形瓶中，加入步骤1中处理的硅胶球和适量甲苯，加热回流，用分水器除水1～100小时后过滤，用丙酮、乙醚依次冲洗固体，真空干燥固定相。用标准匀浆填充法将所得到的手性固定相装入4.6mm×250mm HPLC柱中。
优选的，所述第一步中的硅胶球为商品化硅胶球，规格为粒径5-20μm，孔径为50-100埃。
优选的，所述第二步(1)中的苯丙氨酸为L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸。
优选的，所述第二步(2)中的所涉及的芳香胺为苯胺、3，5-二甲基苯胺、3，5-二氯苯胺、3，5-二甲氧基苯胺、3，5-二氟苯胺、三苯甲基苯胺、α-萘胺、α-甲基萘胺等。
优选的，所述第二步(6)中的异氰酸酯基硅氧烷为3-异氰酸酯基丙基三乙氧基硅烷，4-异氰酸酯基丁基三乙氧基硅烷，5-异氰酸酯基戊基三乙氧基硅烷，6-异氰酸酯基己基三乙氧基硅烷，7-异氰酸酯基庚基三乙氧基硅烷，8-异氰酸酯基辛基三乙氧基硅烷，9-异氰酸酯基寅基三乙氧基硅烷，10-异氰酸酯基癸基三乙氧基硅烷。
附图说明
图1为制备的CSP1的苯丙氨酸手性固定相的结构式。
图2为制备的CSP2的苯丙氨酸手性固定相的结构式。
图3为制备的CSP3的苯丙氨酸手性固定相的结构式。
图4为制备的CSP4的苯丙氨酸手性固定相的结构式。
图5是CSP2制备的固定相HPLC手性分离效果图。
图6是CSP3制备的固定相HPLC手性分离效果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附后权利要求书限定的范围。
具体实施例1：L-苯丙氨酸手性固定相CSP1的制备
1.载体的前处理：
取5.0g硅胶球，加入茄形瓶，再加入10mL的12mol/L的浓盐酸，加热回流2h，过滤，水洗至中性，依次用丙酮和无水乙醚冲洗，真空干燥。。
2.手性单体的合成
1)Z-L-PheCOOH的合成
冰水浴下在装有1.0L去离子水的的三颈瓶中加入0.5mol的NaOH，搅拌溶解，再加入0.5mol的L-PheCOOH，搅拌全溶后，滴加0.5mol的苄氧酰氯和0.5mol NaOH同体积去离子水溶液，室温搅拌12小时。用乙醚萃取，在萃取出的水相中加入浓盐酸，调节pH值为2～3，加入乙酸乙酯萃取，水洗至中性，分出的有机相用无水Na2SO4干燥，滤去硫酸钠，旋转蒸发除去乙酸乙酯，之后用CCl4及石油醚重结晶，干燥后得到Z-L-PheCOOH。
2)Z-L-PheCOOH与苯胺反应
称取0.2mol的Z-L-PheCOOH在三颈瓶中，加入500mL的N，N-二甲基甲酰胺加热搅拌溶解，加入0.2molHBTU，搅拌1小时后加入0.2mol的三乙胺，称取0.2mol的苯胺溶解于50mLN，N-二甲基甲酰胺中加入到混合液中，常温搅拌1小时，45℃下搅拌50小时，然后向三颈瓶中加入去离子水析出沉淀，过滤，滤饼真空干燥。用乙醇重结晶，抽滤，真空干燥。
3)脱去苄氧基保护
250mL的三颈瓶中加入0.1mol上一步的产物，加入乙醇加热溶解，加入少量用乙醇稀释的Pd/C，通入H2反应，当溶液冷却后没有固体析出时，停止反应，抽滤除去Pd/C，滤液浓缩干后，用THF和石油醚重结晶，得到产品。
4)与Z-L-PheCOOH反应
称取0.1mol的Z-L-PheCOOH在三颈瓶中，加入500mL的N，N-二甲基甲酰胺加热搅拌溶解，加入0.1mol HBTU，搅拌1小时后加入0.1mol的三乙胺，称取0.1mol的步骤(3)产物溶解于50mL N，N-二甲基甲酰胺中加入到混合液中，常温搅拌1小时，45℃下搅拌50小时，然后向三颈瓶中加入去离子水析出沉淀，过滤。滤饼真空干燥，用乙醇重结晶，抽滤，真空干燥。
5)Z-L-PheCOOH二肽衍生物的合成
250mL的三颈瓶中加入0.1mol步骤4)的产物，加入四氢呋喃溶解，加入少量用四氢呋喃稀释的Pd/C，通入H2反应，当溶液冷却后没有固体析出时，停止反应，抽滤除去Pd/C，滤液浓缩干后，用四氢呋喃(THF)和石油醚重结晶，得到产品。
6)手性单体的合成
氮气保护下向反应瓶中加入0.1mol步骤5)的产物，然后加入100mL重蒸的二氯甲烷，搅拌溶解。然后加入用二氯甲烷稀释的0.1mol的3-异氰酸酯基丙基三乙氧基硅烷。室温反应10小时，在N2保护下滤去滤液，滤饼分别用500mL重蒸的二氯甲烷，石油醚洗涤得到产物。
3.手性固定相CSP1的制备：
取500mg手性单体样品于茄形瓶中，加入步骤1中处理的硅胶球和适量甲苯，加热回流用分水器除水50小时后过滤，用丙酮、乙醚依次冲洗固体，真空干燥固定相。用标准匀浆填充法将所得到的手性固定相装入4.6mm×250mm HPLC柱中。
具体实施例2：L-苯丙氨酸手性固定相CSP2的制备
1.载体的前处理：
取5.0g硅胶球，加入茄形瓶，再加入10mL的12mol/L的浓盐酸，加热回流2h，过滤，水洗至中性，依次用丙酮和无水乙醚冲洗，真空干燥。
2.手性单体的合成
1)Z-L-PheCOOH的合成
冰水浴下在装有1.0L去离子水的的三颈瓶中加入0.5mol的NaOH，搅拌溶解，再加入0.5mol的L-PheCOOH，搅拌全溶后，滴加0.5mol的苄氧酰氯和0.5mol NaOH同体积去离子水溶液，室温搅拌12小时。用乙醚萃取，在萃取出的水相中加入浓盐酸，调节pH值为2～3，加入乙酸乙酯萃取，水洗至中性，分出的有机相用无水Na2SO4干燥，滤去硫酸钠，旋转蒸发除去乙酸乙酯，之后用CCl4及石油醚重结晶，干燥后得到Z-L-PheCOOH。
2)Z-L-PheCOOH与苯胺反应
称取0.2mol的Z-L-PheCOOH在三颈瓶中，加入500mL的N，N-二甲基甲酰胺加热搅拌溶解，加入0.2molHBTU，搅拌1小时后加入0.2mol的三乙胺，称取0.2mol的苯胺溶解于50mLN，N-二甲基甲酰胺中加入到混合液中，常温搅拌1小时，45℃下搅拌50小时，然后向三颈瓶中加入去离子水析出沉淀，过滤，滤饼真空干燥。用乙醇重结晶，抽滤，真空干燥。

Claims (6)

1.一种新型苯丙氨酸手性色谱柱固定相的制备方法，其特征是：所述制备方法包括以下步骤，
1)载体硅胶球的前处理：
取5.0g硅胶球加入茄形瓶，再加入10mL的12mol/L的浓盐酸，加热回流1～24h；过滤除去浓盐酸，水洗硅胶球至呈中性，依次用丙酮和无水乙醚冲洗，真空干燥；
2)苯丙氨酸手性单体的制备：
(1)Z-苯丙氨酸的合成：
冰水浴下在装有1.0L去离子水的三颈瓶中依次加入0.1～10mol氢氧化钠，0.1～10mol苯丙氨酸，搅拌全溶后，向溶液中滴加含有0.1～10mol苄氧酰氯和0.1～10mol氢氧化钠的1.0L去离子水溶液，室温下搅拌5～20h；用乙醚萃取，在萃取出的水相中加入浓盐酸，至水相呈酸性，加入乙酸乙酯萃取，水洗至呈中性，分出的有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去乙酸乙酯，滤去硫酸钠；之后用四氯化碳及石油醚重结晶，干燥后即得Z-苯丙氨酸；
(2)Z-苯丙氨酸-芳香胺的反应：
称取0.1～10mol由步骤(1)制得的Z-苯丙氨酸加入三颈瓶中，再加入50～1000mLN，N-二甲基甲酰胺，加热搅拌溶解，再加入0.1～10mol苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯，搅拌1～5h后加入0.1～10mol三乙胺，称取0.1～10mol芳香胺溶解于50～500mL N，N-二甲基甲酰胺中加入到混合液中，常温搅拌1～10h，45℃下搅拌1～50h，然后向三颈瓶中加入去离子水析出沉淀，过滤，滤饼真空干燥，用乙醇重结晶，抽滤，真空干燥；
(3)脱去苄氧基保护：
向250mL的三颈瓶中加入0.1～10mol步骤(2)产物，加入乙醇溶解，加入少量用乙醇稀释的钯碳，通入氢气反应，当溶液冷却后没有固体析出时，停止反应，抽滤除去钯碳，滤液浓缩干后，用四氢呋喃和石油醚重结晶；
(4)与Z-苯丙氨酸反应：
称取0.1～10mol的Z-苯丙氨酸在三颈瓶中，加入50～1000mL的N，N-二甲基甲酰胺加热搅拌溶解，加入0.1～10mol苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯，搅拌1～5h后加入0.1～10mol的三乙胺，称取0.1～10mol的步骤(3)产物溶解于50～500mLN，N-二甲基甲酰胺中加入到混合液中，常温下搅拌1～10h，45℃下搅拌1～50h，然后向三颈瓶中加入去离子水析出沉淀，过滤，滤饼真空干燥，用四氢呋喃重结晶，抽滤，真空干燥；
(5)Z-苯丙氨酸二肽衍生物的合成：
向250mL的三颈瓶中加入0.1～10mol步骤(4)产物，加入四氢呋喃溶解，加入少量用四氢呋喃稀释的钯碳，通入氢气反应，当溶液冷却后没有固体析出时，停止反应，抽滤除去钯碳，滤液浓缩干后，用四氢呋喃，和石油醚重结晶；
(6)手性单体的合成：
氮气保护下向反应瓶中加入0.1mol～10mol步骤(5)产物，然后加入10～1000mL二氯甲烷，搅拌溶解，在加入用二氯甲烷稀释的0.1～10mol异氰酸酯基硅氧烷，室温反应10-24h，在氮气保护下滤去滤液，滤饼分别用50-500mL重蒸的二氯甲烷，石油醚洗涤，即得手性单体；
3)手性固定相的制备：
取1～500mg在步骤2)中制得的手性单体加入茄形瓶中，然后加入在步骤1)中制得的经过前处理载体硅胶球和适量甲苯，加热回流，用分水器除水1～100h后过滤，依次用丙酮、乙醚冲洗滤出的固体，真空干燥，即得本新型苯丙氨酸手性色谱柱固定相。
2.根据权利要求1所述的新型苯丙氨酸手性色谱柱固定相的制备方法，其特征是：本新型苯丙氨酸手性色谱柱固定相的结构通式为，
其中，n为1～10的任意整数；R1为苯甲基；P为芳基。
3.根据权利要求1所述的新型苯丙氨酸手性色谱柱固定相的制备方法，其特征是：步骤(1)中所述的苯丙氨酸为L-苯丙氨酸或者D-苯丙氨酸。
4.根据权利要求1所述的新型苯丙氨酸手性色谱柱固定相的制备方法，其特征是：步骤(2)中所述的芳香胺为苯胺、3，5-二甲基苯胺、3，5-二氯苯胺、3，5-二甲氧基苯胺、3，5-二氟苯胺、三苯甲基苯胺、α-萘胺和α-甲基萘胺中的一种。
5.根据权利要求1所述的新型苯丙氨酸手性色谱柱固定相的制备方法，其特征是：步骤(6)中所述的异氰酸酯基硅氧烷为3-异氰酸酯基丙基三乙氧基硅烷、4-异氰酸酯基丁基三乙氧基硅烷、5-异氰酸酯基戊基三乙氧基硅烷、6-异氰酸酯基己基三乙氧基硅烷、7-异氰酸酯基庚基三乙氧基硅烷、8-异氰酸酯基辛基三乙氧基硅烷、9-异氰酸酯基寅基三乙氧基硅烷和10-异氰酸酯基癸基三乙氧基硅烷中的一种。
6.根据权利要求1-5任一所述的新型苯丙氨酸手性色谱柱固定相的制备方法，其特征在于：本新型苯丙氨酸手性色谱柱固定相用标准匀浆填充法装入4.6mm×250mm HPLC柱中。
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