CN104263312A

CN104263312A - 亲水型聚氨酯快速光固化粘合剂与制备方法以及固化方法

Info

Publication number: CN104263312A
Application number: CN201410466869.5A
Authority: CN
Inventors: 简军; 李睿智
Original assignee: BEIJING AIMEIKE BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: Limited by Share Ltd technology development
Priority date: 2014-09-15
Filing date: 2014-09-15
Publication date: 2015-01-07
Anticipated expiration: 2034-09-15
Also published as: CN104263312B

Abstract

本发明涉及一种亲水型聚氨酯快速光固化粘合剂与制备方法以及固化方法。各原料质量比为：季戊四醇与茴香醛的质量比为：1:0.9~1.2；季戊四醇与芳香醛合成季戊四醇缩醛，聚乙二醇与季戊四醇缩醛共同作为二元醇单元，HDI与二元醇单元的质量比为1:1.0~1:100，所述的二元醇单元中，季戊四醇缩醛与聚乙二醇的质量比为1:0.5~100；甲基丙烯酰氯与季戊四醇质量比为1:1~40。本发明具有反应条件简单，响应时间短，所形成的凝胶热稳定性较好且机械强度较高，生物相容性好等优点。本发明涉及组织填充与修复，生物支架，抗瘢痕防粘连，生物胶，以及快速成型或三维打印材料等领域。

Description

亲水型聚氨酯快速光固化粘合剂与制备方法以及固化方法

技术领域

本发明涉及一种亲水型聚氨酯快速光固化粘合剂与制备方法以及固化方法。将亲水的聚乙二醇链段引入聚氨酯主链，并在聚氨酯侧链引入光敏的甲基丙烯酸基团，制备亲水型聚氨酯快速光固化粘合剂。本发明具有反应条件简单，响应时间短，所形成的凝胶热稳定性较好且机械强度较高，生物相容性好等优点。本发明涉及组织填充与修复，生物支架，抗瘢痕防粘连，生物胶，以及快速成型或三维打印材料等领域。

背景技术

聚氨酯又称聚氨基甲酸酯，它是主链上含有重复氨基甲酸酯基团的大分子化合物的统称，是由具有多官能度的异腈酸酯与多元醇加聚而得到的高分子聚合物。在20世纪30年代被发现并工业化，工业上应用的聚氨酯不可降解，且亲水性差，目前工业上多数用于人造皮革，涂料等材料。其在20世纪70年代被成功用于可移植材料。由于聚氨酯广泛的生物医疗用途，被誉为万能的生物材料之一。聚氨酯具有优异的体内生物稳定性和生物惰性，它长久以来被应用于心脏瓣膜、人造血管、导尿管、假肢以及其他与血液接触的装置。

伤口粘合剂是当前替代缝合技术的新型产品，与缝合技术相比，伤口粘合剂使用方便，操作简单，在外科手术中应用广泛。目前市面上所使用的粘合剂，其主要成分为α-氰基丙烯酸酯，这类材料的优点就在于遇水固化，固化时间短且粘附力较强。然而，此类材料对生物体的刺激作用较大，在使用时应保证避免接触血液，否则会使伤口出现较为严重的炎症反应，重则出现组织坏死现象。因此，一种具有良好生物相容性的粘合剂材料已经成为当前的主要研究方向。

粘合剂可以采用多种固化方式，目前使用方便且操作简单的固化方式主要有两类，即水固化以及光固化。由于水固化受到材料生物相容性不良的限制，对光固化粘合剂的研究较为普遍。而光固化方式根据引发剂的引发条件不同亦可分为：可见光固化（即蓝光固化）与紫外光固化两种方式。可见光固化虽然对组织伤害较小，但材料的储存及使用问题难以解决，因此紫外光固化的实用性更强。Nora Long等人报道了一种以甘油，癸二酸以及丙烯酰氯为主要原料的亲酯型光固化粘合剂（Science Translational Medicine, 2014, 6(218): 1-10），文章中以甘油与癸二酸为主体制备聚酯主链，利用甘油侧链的羟基接枝丙烯酰氯制备得到亲脂型的光固化粘合剂，并将其用于大鼠心脏缺口，猪主动脉缺口的封闭，并取得了与缺口缝合相近的效果。但此类粘合剂为非亲水型，与组织的契合效果以及生物相容性还有进一步提升的空间。

本发明中的采用亲水型聚氨酯材料作为快速光固化粘合剂。将亲水的聚乙二醇链段引入聚氨酯主链以增加聚氨酯的亲水性，并在聚氨酯侧链引入的甲基丙烯酸基团，该基团可通过紫外光引发剂引发自由基聚合反应，最终制备得到亲水型聚氨酯快速光固化粘合剂。通过该方法，所得到的聚氨酯可溶于水形成水溶胶，在弱紫外光的条件下可以快速地完成溶胶状态至凝胶状态的转变，该过程不可逆，粘附力强。本发明具有反应条件简单，响应时间短，所形成的凝胶热稳定性较好且机械强度较高，生物相容性好等优点。本发明涉及组织填充与修复，生物支架，抗瘢痕防粘连，生物胶，以及快速成型或三维打印材料等领域。

发明内容

本发明的目的在于提供一种亲水型聚氨酯快速光固化粘合剂与制备方法以及固化方法。将亲水的聚乙二醇链段引入聚氨酯主链，并在聚氨酯侧链引入光敏的甲基丙烯酸基团，制备亲水型聚氨酯快速光固化粘合剂。通过该方法，所得到的聚氨酯可溶于水形成水溶胶，在弱紫外光的条件下，侧链的甲基丙烯酸基团发生自由基聚合反应而形成交联的网络结构，可以在短时间内完成溶胶状态至凝胶状态的转变，该过程不可逆，粘附力强。本发明具有反应条件简单，响应时间短，所形成的凝胶热稳定性较好且机械强度较高，生物相容性好等优点。本发明涉及组织填充与修复，生物支架，抗瘢痕防粘连，生物胶，以及快速成型或三维打印材料等领域。

本发明提供的亲水型聚氨酯快速光固化粘合剂的原料组成包括：

六亚甲基二异腈酸酯（HDI）

聚乙二醇

季戊四醇

茴香醛

甲基丙烯酰氯

所述的聚乙二醇分子量范围为0.6~20kDa，其中优选1~4kDa。

原料配比为：季戊四醇与茴香醛的质量比为：1:0.9~1.2；聚乙二醇与季戊四醇缩醛共同作为二元醇单元，HDI与二元醇单元的质量比为1:1.0~1:100，所述的二元醇单元中，季戊四醇缩醛与聚乙二醇的质量比为1:0.5~100。甲基丙烯酰氯与季戊四醇质量比为1:1~40。

本发明提供的一种亲水型聚氨酯快速光固化粘合剂的制备路径参照附图1。

本发明提供的一种亲水型聚氨酯快速光固化粘合剂的制备方法包括以下步骤：

1）按计量将季戊四醇溶解于0.01~1mol/L的盐酸溶液中，优选0.1mol/L，配置成5~100mg/mL的季戊四醇水溶液，在80~100℃的环境下持续搅拌至季戊四醇完全溶解，将季戊四醇溶液冷却至40℃，滴加茴香醛，同时快速搅拌1~2h，得到的白色沉淀即为季戊四醇缩醛。干燥备用。

2）选用四氢呋喃与1,2-二氯乙烷作为混合溶剂，四氢呋喃与1,2-二氯乙烷的体积比为1:0.2~5；将聚乙二醇，季戊四醇缩醛与HDI加入到混合溶剂中，配置得到浓度为10~500mg/mL的反应体系溶液，滴加占反应体系总质量0.05~5%的催化剂：催化剂选用含锡有机物，优选二月桂酸二丁基锡。上述反应体系通过氮气保护，升温至80℃，反应18~36h。冷却至25℃，用无水乙醚沉淀，沉淀剂加入量范围为反应体系与无水乙醚的体积比：1:5~20。得到白色或淡黄色固体或油状沉淀，即为粘合剂的前体聚氨酯，干燥备用。

3）将前体聚氨酯溶解于0.01~1mol/L的盐酸溶液中，优选0.1mol/L，配置成5~100mg/mL的聚氨酯前体水溶液。在25~30℃，搅拌6~12h，使聚氨酯中的缩醛发生水解。反应结束后，用1mol/L的NaOH溶液中和至pH=7，于5~10kPa，60~80℃条件下旋蒸除去溶剂后，固体用四氢呋喃溶解，浓度为1~100mg/mL，过滤除去不溶的NaCl，用无水乙醚沉淀，沉淀剂加入量范围为反应体系与无水乙醚的体积比：1:5~20。得到白色、淡黄色固体或油状沉淀，即为水解聚氨酯，干燥备用。

4）将水解聚氨酯溶解于二氯甲烷中，浓度为5~100mg/mL，加入三乙胺作为缚酸剂，滴入甲基丙烯酰氯，按照步骤2）中所加入的季戊四醇缩醛的质量换算成水解聚氨酯中季戊四醇的含量，甲基丙烯酰氯与季戊四醇质量比为1:1~40；于0~5℃反应6~12h，甲基丙烯酰氯与三乙胺的体积比为1:1~5；反应结束后用水洗去三乙胺盐酸盐，反应体系与水的体积比为：1:5~10；用无水乙醚沉淀，沉淀剂加入量范围为反应体系与无水乙醚的体积比：1:5~20。得到白色、淡黄色固体或油状沉淀，即为本发明中所述的亲水型光固化粘合剂。

本发明提供的一种亲水型聚氨酯快速光固化粘合剂的固化方法包括以下步骤：

1）将亲水型聚氨酯快速光固化粘合剂溶解于水中，浓度为50~500mg/mL，加入占体系总质量0.1~5%的水溶性光敏自由基引发剂，可选择的水溶性光敏自由基引发剂包括：水溶性苯甲酮类光引发剂，如2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮（I2959）；以及水溶性偶氮类光引发剂，如偶氮二异丁脒盐酸盐（AIBA），偶氮二异丁酸钠等。在0~5℃条件下，避光搅拌1~2h，待完全溶解后放置于0~5℃条件下避光保存。

2）将粘合剂水溶液平铺于载玻片或培养皿上，用紫外固化灯进行固化，其中，紫外照射光强为0.5~100mW/cm²，照射时间为20~300s，照射结束后即可发现粘合剂溶液发生固化，而达到预期效果。

本发明中的亲水型光固化粘合剂是以脂肪类的二异腈酸酯，含三个羟基及以上的多元醇，聚乙二醇为主要原料合成聚氨酯主链，以丙烯酰氯及其同系物为主要原料作为侧链光敏基团。其中，多元醇在与二异腈酸酯发生加聚反应之前需要预保护，保护试剂为芳香醛类。对于上述材料的选择，脂肪类二异腈酸酯优选亚甲基数为偶数的二异腈酸酯，最优选择为六亚甲基二异腈酸酯（HDI）；多元醇优选季戊四醇；芳香醛优选苯甲醛，茴香醛，糠醛等，最优选择为茴香醛；侧链光敏基团试剂则优选甲基丙烯酰氯。

本发明提供了一种亲水型聚氨酯快速光固化粘合剂与制备方法以及固化方法。将亲水的聚乙二醇链段引入聚氨酯主链，并在聚氨酯侧链引入光敏的甲基丙烯酸基团，制备亲水型聚氨酯快速光固化粘合剂。通过该方法，所得到的聚氨酯可溶于水形成水溶胶，在弱紫外光的条件下可以快速地完成溶胶状态至凝胶状态的转变，该过程不可逆，粘附力强。本发明具有反应条件简单，响应时间短，所形成的凝胶热稳定性较好且机械强度较高，生物相容性好等优点。本发明涉及组织填充与修复，生物支架，抗瘢痕防粘连，生物胶，以及快速成型或三维打印材料等领域。

附图说明

图1：亲水型聚氨酯快速光固化粘合剂的反应路线。

图2：亲水型聚氨酯快速光固化粘合剂在固化过程中的流变学性能检测。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步的详细说明，这并不限制本发明的保护范围。

实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件以及手册中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件；所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可由商业途径获得。

实施例1：季戊四醇缩醛的制备

称取季戊四醇粉末20.0g，溶解于400mL 0.1mol/L的盐酸溶液中，升温至90℃，搅拌1h，得到质量浓度为50mg/mL的季戊四醇盐酸溶液。将季戊四醇盐酸溶液冷却至25℃，滴加20.0g茴香醛，持续搅拌2h。得到白色粉末记为季戊四醇缩醛，用1L蒸馏水清洗沉淀，干燥后得到白色固体质量为39.0g，产率97.5%。所得白色粉末置于干燥器中备用。

实施例2：粘合剂前体聚氨酯的制备

称取实施例1中得到的季戊四醇缩醛粉末6.0g，聚乙二醇6.0g（分子量1kDa），HDI 4.4g溶解于50mL 1,2-二氯乙烷与50mL四氢呋喃中，得到质量浓度为164mg/mL的反应体系溶液。滴加0.1g二月桂酸二丁基锡作为催化剂，向反应体系中通入氮气，于80℃条件下反应24h。反应结束后，将反应体系溶液冷却至25℃，用600mL无水乙醚沉淀，得到白色或淡黄色蜡状固体，即为粘合剂前体聚氨酯，干燥后得到固体质量15.0g，产率91.5%。所得白色或淡黄色蜡状固体置于干燥器中备用。

实施例3：粘合剂前体聚氨酯的水解

称取实施例2中得到的粘合剂前体聚氨酯8.0g，溶解于100mL浓度为0.1mol/L的盐酸溶液中，配置成质量浓度为80mg/mL的聚氨酯盐酸溶液，与25℃条件下搅拌12h，使聚氨酯发生水解反应，释放茴香醛。反应结束后，用10mL浓度为1mol/L的NaOH水溶液中和反应体系至pH=7，于5kPa，60℃条件下旋蒸除去溶剂水，加入100mL四氢呋喃溶解固体（聚氨酯质量浓度约为60mg/mL），过滤除去不溶于四氢呋喃的NaCl沉淀，再用500mL无水乙醚沉淀，得到白色或淡黄色蜡状固体，即为水解聚氨酯。干燥后得到固体质量6.0g，产率92.1%。所得白色或淡黄色蜡状固体置于干燥器中备用。

实施例4：亲水型聚氨酯快速光固化粘合剂的制备

称取实施例3中得到的水解聚氨酯3.0g，溶解于50mL二氯甲烷中，得到质量浓度为60mg/mL的水解聚氨酯溶液，同时加入2g三乙胺作为缚酸剂。在0~5℃的条件下，向反应体系中滴加1.5g甲基丙烯酰氯，持续搅拌，反应时间为6h。反应结束后，用300mL蒸馏水洗去体系中的三乙胺盐酸盐，再用300mL无水乙醚沉淀，得到白色或淡黄色蜡状固体，即为亲水型聚氨酯快速光固化粘合剂。干燥后得到固体质量4.0g，产率88.9%。

实施例5：亲水型聚氨酯快速光固化粘合剂的固化

称取实施例4中得到的聚氨酯粘合剂2.0g，溶解于5mL水中，质量浓度为400mg/mL，加入0.05g I2959作为光引发剂，与0℃条件下避光搅拌2h。待粘合剂完全溶解后，将粘合剂溶液平铺于载玻片上，以紫外光光强为50mW/cm²的强度照射粘合剂溶液60s，并同时采用锥板式旋转流变仪（沃特斯中国有限公司DHR-1）检测照射过程中粘合剂弹性模量G’与粘性模量G”随时间的变化值以确定凝胶的成胶时间。检测时固定应力应变值为10%，频率值为1Hz。检测结果参见附图2，从结果中可以看出，粘合剂在紫外光照射23s后，发生固化反应。

Claims

1.一种亲水型聚氨酯快速光固化粘合剂，其特征在于它的原料组成包括：

六亚甲基二异腈酸酯（HDI）

聚乙二醇

季戊四醇

芳香醛

甲基丙烯酰氯

所述的芳香醛为苯甲醛、茴香醛或糠醛。

2.按照权利要求1中所述的光固化粘合剂，其特征在于各原料质量比为：季戊四醇与茴香醛的质量比为：1:0.9~1.2；季戊四醇与芳香醛合成季戊四醇缩醛，聚乙二醇与季戊四醇缩醛共同作为二元醇单元，HDI与二元醇单元的质量比为1:1.0~1:100，所述的二元醇单元中，季戊四醇缩醛与聚乙二醇的质量比为1:0.5~100；甲基丙烯酰氯与季戊四醇质量比为1:1~40。

3.按照权利要求1中所述的光固化粘合剂，其特征在于所述的聚乙二醇分子量为0.6~20kDa，优选1~4kDa。

4.按照权利要求1中所述的光固化粘合剂，其特征在于所述的芳香醛为茴香醛。

5.权利要求4中所述的光固化粘合剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1）按计量将季戊四醇溶解于0.01~1mol/L的盐酸溶液中，配置成5~100mg/mL的季戊四醇水溶液，在80~100℃的环境下持续搅拌至季戊四醇完全溶解，将季戊四醇溶液冷却至40℃，滴加茴香醛，同时快速搅拌1~2h，得到季戊四醇缩醛，干燥备用；

2）选用四氢呋喃与1,2-二氯乙烷作为混合溶剂，四氢呋喃与1,2-二氯乙烷的体积比为1:0.2~5；将聚乙二醇，季戊四醇缩醛与HDI加入到混合溶剂中，配置得到浓度为10~500mg/mL的反应体系溶液，滴加占反应体系总质量0.05~5%的催化剂：催化剂选用二月桂酸二丁基锡；上述反应体系通过氮气保护，升温至80℃，反应18~36h；冷却至25℃，用无水乙醚沉淀，得到白色或淡黄色固体或油状沉淀，即为粘合剂的前体聚氨酯，干燥备用；

3）将前体聚氨酯溶解于0.01~1mol/L的盐酸溶液中，配置成5~100mg/mL的聚氨酯前体水溶液；在25~30℃，搅拌6~12h，使聚氨酯中的缩醛发生水解；反应结束后，用1mol/L的NaOH溶液中和至pH=7，于5~10kPa，60~80℃条件下旋蒸除去溶剂后，固体用四氢呋喃溶解，浓度为1~100mg/mL，过滤除去不溶的NaCl，用无水乙醚沉淀，得到水解聚氨酯，干燥备用；

4）将水解聚氨酯溶解于二氯甲烷中，浓度为5~100mg/mL，加入三乙胺作为缚酸剂，滴入甲基丙烯酰氯，于0~5℃反应6~12h，反应结束后用水洗去三乙胺盐酸盐，反应体系与水的体积比为：1:5~10；用无水乙醚沉淀，得到亲水型光固化粘合剂。

6.按照权利要求5中所述的方法，其特征在于步骤1）或3）所述的盐酸溶液为0.1mol/L。

7.按照权利要求5中所述的方法，其特征在于步骤4）所述的甲基丙烯酰氯与三乙胺的体积比为1:1~5。

8.按照权利要求5中所述的方法，其特征在于步骤1）、步骤3）或步骤4）所述的用无水乙醚沉淀，沉淀剂加入量范围为：反应体系与无水乙醚的体积比：1:5~20。

9.一种亲水型聚氨酯快速光固化粘合剂的固化方法，其特征在于包括以下步骤：

1）将亲水型聚氨酯快速光固化粘合剂溶解于水中，浓度为50~500mg/mL，加入占体系总质量0.1~5%的水溶性光敏自由基引发剂或水溶性偶氮类光引发剂，在0~5℃条件下，避光搅拌1~2h，待完全溶解后放置于0~5℃条件下避光保存；

2）将粘合剂水溶液平铺于载玻片或培养皿上，用紫外固化灯进行固化，其中，紫外照射光强为0.5~100mW/cm²，照射时间为20~300s。

10.按照权利要求9中所述的方法，其特征在于所述的水溶性光敏自由基引发剂为2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮；所述的水溶性偶氮类光引发剂为：偶氮二异丁脒盐酸盐或偶氮二异丁酸钠。