CN104262280A - 一种利奈唑酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利奈唑酮的制备方法,其步骤如下:(1)氮气保护下,先在甲苯中加入乙酰胺,再加入氨基钠、氨基锂或者金属钾,制得乙酰胺单钠盐、乙酰胺单锂盐或者乙酰胺单钾盐;(2)将R)-N-[3-(3-氟-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯与步骤(1)中制得的乙酰胺单钠盐、乙酰胺单锂盐或者乙酰胺单钾盐分别加入到溶剂中搅拌反应,反应结束,将反应溶液倒入纯净水中析出大量类白色固体,得目标产物利萘唑酮。本发明具有反应步骤少、生产成本低及收率高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学合成的抗菌药的制备方法,尤其涉及一种利奈唑酮的制备方法。
背景技术
利萘唑酮(linezolid)为化学合成的抗菌药,用于治疗耐多种药物的革兰氏阳性菌和结核杆菌感染,显示出极好的治疗效果。2000年4月美国FDA批准利萘唑酮上市,用于治疗耐万古霉素肠球菌引起的菌血症,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的肺炎和综合皮肤感染以及耐青霉素肺炎链球菌引起的菌血症,它具有全新的独特的抗菌作用机制:抑制细菌蛋白质的最早阶段,很少出现交叉耐药性,故被认为是一种极具临床应用价值的新型抗菌药;其化学名称为:(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺,其结构为:
目前的制备方法有1、WO9507271A1 标题为Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimticrobials中描述的以3,4-二氟硝基苯为原料经取代、还原、酯化、环化、甲磺酰化、叠氮化、还原、乙酰化得到目标产物1,其反应式为:
制备方法2、中国药物合成杂志,2003,Vol.13,NO.1,P28,文章名称为:利萘唑酮的合成工艺改进,其中化合物6的合成路线和上一篇文献一致,6与邻苯二甲酰亚胺钾发生取代反应,然后经过氨解,再乙酰化得到目标产物1,其反应式为:
以上两条路线从化合物6 (R)-N-[3-(3-氟-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯合成利萘唑酮都需要3步反应,反应周期长,所需设备多,而且制备方法1中用到叠氮化钠,叠氮化钠偶剧毒,撞击容易产生爆炸,工业化生产存在较大安全隐患,而制备方法2中文献中后三步总收率仅为55%。
发明内容
针对上述缺点,本发明目的在于提供一种反应步骤少、生产成本低及收率高的利奈唑酮的制备方法。
本发明的技术内容为:利奈唑酮的制备方法,其步骤如下:
(1)、氮气保护下,先在甲苯中加入乙酰胺,在0~10℃下再加入氨基钠、氨基锂或者金属钾,然后升温至20~30℃后反应1~3小时,再减压除去甲苯从而制得乙酰胺单钠盐、乙酰胺单锂盐或者乙酰胺单钾盐;其中甲苯的用量为乙酰胺的重量的5~15倍;氨基钠、氨基锂或者金属钾摩尔用量为乙酰胺的0.7~0.9倍;
(2)、将R)-N-[3-(3-氟-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯与步骤(1)中制得的乙酰胺单钠盐、乙酰胺单锂盐或者乙酰胺单钾盐分别加入到溶剂中搅拌反应,HPLC检测R)-N-[3-(3-氟-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯无,反应结束,反应温度为30~60℃,反应结束后反应溶液降温至15~25℃,将反应溶液倒入纯净水中析出大量类白色固体,再经抽滤、水洗、烘干得目标产物利萘唑酮;其中溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮;溶剂用量为R)-N-[3-(3-氟-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯重量的3~20倍,乙酰胺单钠盐、乙酰胺单锂盐或者酰胺单钾盐的用量为R)-N-[3-(3-氟-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯的1~5摩尔倍。
在上述利奈唑酮的制备方法中R)-N-[3-(3-氟-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯采用现有技术制备得到。
本发明的反应式为:
本发明与现有技术相比所具有的优点为:本发明通过R)-N-[3-(3-氟-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯与乙酰胺盐进行一步反应制得利奈唑酮,本发明具有反应步骤少、生产成本低及收率高的优点。
具体实施方式
例1、
(1)、在氮气保护下,250毫升四口瓶中加入乙酰胺0.15摩尔与甲苯100毫升,降温至0~5℃分批加入0.12摩尔氨基钠,加完缓慢升至室温保温反应1小时,然后减压除去甲苯,剩余物为乙酰胺单钠盐粗品,待用;
(2)、氮气保护下,将上一步所制乙酰胺单钠盐粗品加入到N,N-二甲基甲酰胺200克中,再加入R)-N-[3-(3-氟-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯37.4克(0.1摩尔),在50℃保温至HPLC检测R)-N-[3-(3-氟-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯无,反应结束,反应溶液降温至20℃,将反应溶液加入到1000克水中析出大量类白色固体,继续搅拌1小时后抽滤、水洗、烘干得目标产物利萘唑酮31.1克,收率92%,纯度98.5%。
例2
(1)、在氮气保护下,250毫升四口瓶中加入乙酰胺0.15摩尔与甲苯100毫升,降温至0~5℃分批加入0.12摩尔氨基锂,加完缓慢升至室温保温反应1小时,然后减压除去甲苯,剩余物为乙酰胺单锂盐粗品,待用;
(2)、氮气保护下,将上一步所制乙酰胺单锂盐粗品加入到N,N-二甲基甲酰胺200克中,再加入R)-N-[3-(3-氟-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯37.4克(0.1摩尔),在40℃保温反应至HPLC检测R)-N-[3-(3-氟-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯无,反应结束,反应溶液降温至20℃,将反应溶液加入到1000克水中析出大量类白色固体,继续搅拌1小时后抽滤、水洗、烘干得目标产物利萘唑酮31.5克,收率93.5%,纯度98.2%。
实施例3
(1)、在氮气保护下,250毫升四口瓶中加入乙酰胺0.15摩尔与甲苯100毫升,降温至0~5℃分批加入0.12摩尔金属钾,加完缓慢升至室温保温反应1小时,然后减压除去甲苯,剩余物为乙酰胺单钾盐粗品,待用;
(2)、氮气保护下,将上一步所制乙酰胺单钾盐粗品加入到N,N-二甲基甲酰胺200克中,再加入R)-N-[3-(3-氟-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯37.4克(0.1摩尔),在50℃保温反应至HPLC检测R)-N-[3-(3-氟-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯无,反应结束,反应溶液降温至20℃,将反应溶液加入到1000克水中析出大量类白色固体,继续搅拌1小时后抽滤、水洗、烘干得目标产物利萘唑酮31.5克,收率93.5%,纯度98.2%。
Claims (1)
1.一种利奈唑酮的制备方法,其步骤如下:
(1)、氮气保护下,先在甲苯中加入乙酰胺,在0~10℃下再加入氨基钠、氨基锂或者金属钾,然后升温至20~30℃后反应1~3小时,再减压除去甲苯从而制得乙酰胺单钠盐、乙酰胺单锂盐或者乙酰胺单钾盐;其中甲苯的用量为乙酰胺的重量的5~15倍;氨基钠、氨基锂或者金属钾摩尔用量为乙酰胺的0.7~0.9倍;
(2)、将R)-N-[3-(3-氟-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯与步骤(1)中制得的乙酰胺单钠盐、乙酰胺单锂盐或者乙酰胺单钾盐分别加入到溶剂中搅拌反应,HPLC检测R)-N-[3-(3-氟-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯无,反应结束,反应温度为30~60℃,反应结束后反应溶液降温至15~25℃,将反应溶液倒入纯净水中析出大量类白色固体,再经抽滤、水洗、烘干得目标产物利萘唑酮;其中溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮;溶剂用量为R)-N-[3-(3-氟-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯重量的3~20倍,乙酰胺单钠盐、乙酰胺单锂盐或者酰胺单钾盐的用量为R)-N-[3-(3-氟-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯的1~5摩尔倍。
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Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5332754A (en) * | 1989-10-26 | 1994-07-26 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Naphthyloxazolidone derivatives |
US5688792A (en) * | 1994-08-16 | 1997-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials |
EP2163547A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-17 | Unión Químico Farmacéutica, S.A. (UQUIFA) | Process for the preparation of an oxazolidinone antibacterial agent and intermediates thereof |
WO2010084514A2 (en) * | 2009-01-02 | 2010-07-29 | Neuland Laboratories Ltd. | A process for the preparation of (5s)-(n)-[[3-[3-fluoro-4-(4-morpholinyl) phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamide |
WO2011114210A2 (en) * | 2010-03-15 | 2011-09-22 | Jubilant Life Sciences Limited | Processes for the preparation of linezolid |
CN102206194A (zh) * | 2011-04-12 | 2011-10-05 | 湖北省医药工业研究院有限公司 | 抗菌药利奈唑胺的制备方法 |
WO2012019632A1 (en) * | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Synthon B.V. | Process for making linezolid |
CN102491954A (zh) * | 2011-12-06 | 2012-06-13 | 江苏正大丰海制药有限公司 | 利奈唑胺的制备方法 |
CN102516191A (zh) * | 2011-12-21 | 2012-06-27 | 吉林省博大伟业制药有限公司 | 一种利奈唑胺的制备方法 |
WO2013072923A1 (en) * | 2011-09-19 | 2013-05-23 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of crystalline linezolid |
CN103601724A (zh) * | 2013-11-14 | 2014-02-26 | 暨南大学 | 一种新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法和应用 |
-
2014
- 2014-09-22 CN CN201410483327.9A patent/CN104262280B/zh active Active
Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5332754A (en) * | 1989-10-26 | 1994-07-26 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Naphthyloxazolidone derivatives |
US5688792A (en) * | 1994-08-16 | 1997-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials |
EP2163547A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-17 | Unión Químico Farmacéutica, S.A. (UQUIFA) | Process for the preparation of an oxazolidinone antibacterial agent and intermediates thereof |
WO2010084514A2 (en) * | 2009-01-02 | 2010-07-29 | Neuland Laboratories Ltd. | A process for the preparation of (5s)-(n)-[[3-[3-fluoro-4-(4-morpholinyl) phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamide |
WO2011114210A2 (en) * | 2010-03-15 | 2011-09-22 | Jubilant Life Sciences Limited | Processes for the preparation of linezolid |
WO2012019632A1 (en) * | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Synthon B.V. | Process for making linezolid |
WO2012019862A1 (en) * | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Synthon B.V. | Process for making linezolid |
CN102206194A (zh) * | 2011-04-12 | 2011-10-05 | 湖北省医药工业研究院有限公司 | 抗菌药利奈唑胺的制备方法 |
WO2013072923A1 (en) * | 2011-09-19 | 2013-05-23 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of crystalline linezolid |
CN102491954A (zh) * | 2011-12-06 | 2012-06-13 | 江苏正大丰海制药有限公司 | 利奈唑胺的制备方法 |
CN102516191A (zh) * | 2011-12-21 | 2012-06-27 | 吉林省博大伟业制药有限公司 | 一种利奈唑胺的制备方法 |
CN103601724A (zh) * | 2013-11-14 | 2014-02-26 | 暨南大学 | 一种新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
PD CRISPIN ET AL: "The infrared spectra of alkali metal amide salts", 《AUSTRALIAN JOURNAL OF CHEMISTRY》 * |
余德胜 等: "利奈唑酮合成新工艺", 《中国药物化学杂志》 * |
孟庆国 等: "利奈唑酮的合成工艺改进", 《中国药物化学杂志》 * |
潘成迟 等: "利奈唑酮的合成研究", 《精细化工中间体》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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