CN104257702B - 舒筋草总生物碱的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了舒筋草总生物碱在治疗类风湿性关节炎中的新用途及其药物组合物。本发明舒筋草总生物碱是从中药材舒筋草中提取得到的石松类生物碱的总称，在完全弗氏佐剂诱导的大鼠关节炎模型的实验中显示出一定的治疗作用，说明舒筋草总生物碱具有确切的抗类风湿性关节炎作用，可与辅料结合制备抗类风湿性关节炎药物。

Description

舒筋草总生物碱的新用途
技术领域
本发明涉及一种提取的中草药中活性成分的医药用途，具体涉及舒筋草总生物碱在制备防治类风湿性关节炎的药物中的应用。
背景技术
类风湿性关节炎是一种以滑膜炎为特征，以慢性多发性关节炎为主要临床表现的自身免疫性疾病，晚期能致关节畸形、最终导致不同程度的残疾，甚至累及心、肺、肾等功能，严重地影响人类健康。临床上传统用于治疗RA的药物有三大类，即非甾体抗炎药(NSAID)、疾病调理性抗风湿药(DMARD)以及糖皮质激素类药物。近年来，学界已经愈发认识到及早采用DMARD与NSAID或糖皮质激素联合治疗是一种较为理想的RA治疗策略。甲氨蝶呤虽是一较老的口服DMARD，但至今仍为类风湿性关节炎治疗的“金标准”药物，并是目前绝大多数联合用药方案的基本组分。然而，由于传统DMARD显效缓慢且有较强的副反应，耐受性不佳，难以长期使用。因此，有必要进一步寻找安全高效的类风湿性关节炎治疗药物。
舒筋草系石松科植物藤石松Lycopodiastrum casuarinoides(Spring)Holub的干燥全草。生于海拔100-3100米的林下、林缘、灌丛下或沟边。分布于中国华东、华南、华中及西南大部分省区。舒筋草收载于《全国中草药汇编》，味微甘，性平。具有祛风除湿，舒筋活血，明目，解毒等功效。主治风湿痹痛，腰肌劳损，跌打损伤，女性月经不调，盗汗，结膜炎，夜盲症，水火烫伤，疮疡肿毒，消炎除湿，小儿外感发热等。文献报道舒筋草中主要含有生物碱类成分，具体地说是石松定碱型生物碱。石松定碱型生物碱多具有乙酰胆碱酯酶抑制作用，例如石杉碱甲又名福定碱，是从石杉科石杉属蛇足石杉(干层塔)中分离出的一种石松定碱型生物碱，商品名为双益平、哈伯因。1993年美国FDA批准上市。1996年我国批准为二类新药，用于治疗阿尔海默茨病(AD)，是第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂。但是，到目前为止，与舒筋草的祛风除湿相关的药理活性成分研究尚未报道。
发明内容
本发明提供了舒筋草总生物碱的新用途，即在制备抗类风湿性关节炎的药物中的用途。
本发明还提供了用丁防治类风湿性关节炎的一种药物组合物。它是由舒筋草总生物碱为活性成分，加入药学可接受的辅料制备成常用的药物制剂。
舒筋草总生物碱是从中药材舒筋草中提取得到的石松类生物碱。
舒筋草总生物碱的制备
取舒筋草生药，加入盐酸溶液加热提取。合并提取液，过滤，减压浓缩，调节pH值至碱性，继而用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层，回收溶剂至干，得舒筋草总生物碱。
舒筋草总生物碱的优选制备工艺：
取舒筋草生药1-3kg，加入5-24L的1-5％HCl水溶液60-90℃加热提取2-4次。合并提取液，过滤，减压浓缩至2-9L，加入1-10％NaOH溶液适量，调节pH值至9-11，继而用二氯甲烷1-16L萃取2-4次。合并二氯甲烷层，回收溶剂至干，得舒筋草总生物碱。
所述的制剂是口服制剂。
藤石松总生物碱片剂的制备
处方：舒筋草总生物碱1-10g，淀粉50-150g，硬脂酸镁1-6g。
制备工艺：取舒筋草总生物碱过筛，加淀粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒，干燥，压片，即得。
本发明舒筋草总生物碱是从中药材舒筋草全草提取的有效成分，对类风湿性关节炎动物模型具有显著的缓解作用。舒筋草总生物碱可以显著提升关节炎大鼠的淋巴细胞，同时降低中性细胞，提示主要通过抑制炎症，同时还有一定的免疫调节作用，从而缓解大鼠的关节炎症状。舒筋草总生物碱还能降低受试动物体内炎症因子和炎症介质的含量，提示是通过调控炎症网络而发挥药效。
附图说明
附图所示为受试大鼠关节组织切片HE染色光镜图，其中：
图1：正常组，放大倍数为200×。
图2：模型组，放大倍数为200×。
图3：阳性药组，放大倍数为200×。
图4：舒筋草总生物碱低剂量组，放大倍数为200×。
图5：舒筋草总生物碱高剂量组，放大倍数为200×。
具体实施方式
实施例1.舒筋草总生物碱的制备
取舒筋草生药1kg，加入8L1％HCl水溶液(固液比1∶8)80℃加热提取三次。合并提取液，过滤，减压浓缩至5L，加入2％NaOH溶液适量，调节pH值至9，继而用2L二氯甲烷萃取三次。合并二氯甲烷层，回收溶剂至干，得舒筋草总生物碱。
实施例2.藤石松总生物碱对完全弗氏佐剂诱导的关节炎大鼠的作用
(1)实验方法
将大鼠分为五组，即正常组、模型组、阳性药组(双氯芬酸钠10mg/kg)、实施例1制备得到的舒筋草总生物碱高剂量组(40mg/kg)和实施例1制备得到的舒筋草总生物碱低剂量组(20mg/kg)。在大鼠(正常组除外)右后足部皮内注射完全弗氏佐剂致炎。从致炎第二天起灌胃给药，每天给药一次，持续28天。分别在给药第7天、第14天、第21天和第28天评价大鼠致炎侧足肿胀程度和关节炎指数。给药28天后，麻醉情况下取血，测外周血淋巴细胞和中性细胞。分离血清，用酶联免疫吸附试验法(ELlSA)测血清中白介素6(1L-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)和前列腺素2(PGE2)的含量。大鼠踝关节固定于10％福尔马林内，经10％EDTA脱钙后常规石蜡包埋，制片，HE染色，由病理专业人员阅片，观察关节滑膜组织、关节骨、软骨组织损伤程度进行评分比较。
(2)实验结果
1)舒筋草总生物碱对大鼠足肿胀程度和关节炎指数的影响
以致炎前大鼠足体积与给药后大鼠足体积的差值(ΔmL)来衡量大鼠足肿胀的程度。如表1所示，与正常组对比，模型组大鼠致炎测足部显著肿胀(P＜0.05)。与模型组相比较，舒筋草总生物碱高低剂量组均显著抑制大鼠关节肿胀(P＜0.05)。
表1.舒筋草总生物碱对大鼠致炎侧足体积变化的影响
*为与模型组比较具有显著性差异(P＜0.05)
大鼠关节炎指数采用通用的5分标准，即0分为无改变，1分为踝骨部有肿胀，2分为踝骨部和跗骨部均有肿胀，3分为肿胀延伸至跖骨部，4分为整个后足肿胀明显。每只受试大鼠的关节炎评分最高分为8分，即两只后足评分的加和。如表2所示，与模型组比较，舒筋草总生物碱的高低剂量组均显著降低大鼠关节炎指数(P＜0.05)。
表2.舒筋草总生物碱对大鼠关节炎指数的影响
*为与模型组比较具有显著性差异(P＜0.05)
(3)舒筋草总生物碱对大鼠外周血淋巴细胞和中性细胞的影响
如表3所示，与正常组比较，模型组大鼠外周血淋巴细胞显著降低(P＜0.05)，中性细胞显著升高(P＜0.05)。舒筋草总生物碱高低剂量组与模型组比较，外周血淋巴细胞均显著升高，中性细胞均显著降低。结果提示，舒筋草总生物碱主要通过抑制炎症，同时还有一定免疫调节，从而缓解大鼠的关节炎症状。
表3.舒筋草总生物碱对大鼠外周血淋巴细胞和中性细胞的影响
*为与模型组比较具有显著性差异(P＜0.05)
(4)舒筋草总生物碱对大鼠血清IL-6、TNF-α和PGE2含量的影响
模型组大鼠血清中IL-6、TNF-α和PGE2的含量与正常组比较显著性提高(P＜0.05)。舒筋草总生物碱提取物高低剂量组.大鼠血清中IL-6、TNF-α和PGE2的水平与模型组对比，均显著性降低(P＜0.05)。结果显示，舒筋草总生物碱提取物可能通过降低关节炎大鼠血清中炎症因子IL-6和TNF-α以及炎症介质PGE2的含量来改善病情。
表4.舒筋草总生物碱对大鼠血清IL-6、TNF-α和PGE2含量的影响
*为与模型组比较具有显著性差异(P＜0.05)
(5)舒筋草总生物碱对大鼠关节病理变化的影响
大鼠踝关节固定于10％福尔马林内，经10％EDTA脱钙后常规石蜡包埋，制片，HE染色，由病理专业人员阅片，观察关节滑膜组织、关节骨、软骨组织损伤程度进行评分比较。根据各部位病变轻重程度，依次定量为0至4分。1分(轻度)，2分(中度)，3分(重度)，4分(极重度)，0分(基本正常)。累加所有分数，得出每组平均分数。结果显示，正常组大鼠的滑膜表面覆有1-4层滑膜细胞，无明显变性、坏死，无增生。关节面骨和软骨组织无变性、坏死。周围皮肤未见炎症反应。模型组大鼠的滑膜细胞中度变性，滑膜组织中度充血，内有炎细胞浸润，炎细胞类型主要为单核巨噬细胞和中性粒细胞。真皮及皮下组织内有大量炎细胞浸润，炎细胞类型主要为单核巨噬细胞、淋巴细胞及少量中性粒细胞。如附图所示，与模型组比较，舒筋草高低剂量组均显著减轻关节炎病变。
表5.舒筋草总生物碱对大鼠关节病理变化的影响
*为与模型组比较具有显著性差异(P＜0.05)
实施例3
取舒筋草生药1kg，加入5L的2％HCl水溶液70℃加热提取4次。合并提取液，过滤，减压浓缩至4L，加入5％NaOH溶液适量，调节pH值至10，继而用二氯甲烷2L萃取4次。合并二氯甲烷层，回收溶剂至干，得舒筋草总生物碱。
实施例4
取舒筋草生药1kg，加入6L的1.5％HCl水溶液90℃加热提取2次。合并提取液，过滤，减压浓缩至6L，加入6％NaOH溶液适量，调节pH值至11，继而用二氯甲烷3L萃取3次。合并二氯甲烷层，回收溶剂至干，得舒筋草总生物碱。
实施例5藤石松总生物碱片剂的制备
处方：舒筋草总生物碱2g，淀粉100g，硬脂酸镁5g。
制备工艺：取舒筋草总生物碱过筛，加淀粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒，干燥，压片，即得。

Claims (3)

1.一种舒筋草总生物碱的制药用途，特征在于舒筋草总生物碱在制备抗类风湿性关节炎药物中的应用；
所述的舒筋草总生物碱来源于石松科植物藤石松Lycopodiastrum casuarinoides(Spring)Holub的全草提取物；
取舒筋草生药1-3kg，加入5-24L的1-5％HCl水溶液60-90℃加热提取2-4次，合并提取液，过滤，减压浓缩至2-9L，加入1-10％NaOH溶液适量，调节pH值至9-11，继而用二氯甲烷1-16L萃取2-4次，合并二氯甲烷层，回收溶剂至干，得舒筋草总生物碱。
2.一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于：是由有效量的权利要求1的舒筋草总生物碱为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成常用的药物制剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述的制剂为口服制剂。
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