CN104246507A - 年龄相关的低度炎症的早期生物标记物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于预测对象获得年龄相关的低度炎症的风险的方法，所述方法包括a)提供来自对象的生物样品，b)测定所述样品中选自由以下组成的组的至少一种生物标记物的水平：分子量为859-863克/摩尔之间并且是烷基酰基磷脂酰胆碱的化合物；分子量为861-865克/摩尔之间并且是二酰基磷脂酰胆碱的化合物；分子量为791-794克/摩尔之间并且是烷基酰基磷脂酰胆碱的化合物；分子量为522-525克/摩尔之间并且是单酰基磷脂酰胆碱的化合物；十八酰基肉碱(C18)；和色氨酸，c)比较至少一种生物标记物的水平与参照水平，和d)当(一种或多种)生物标记物水平显著偏离各自的参照水平时，确定所述对象是否可能处于获得年龄相关的低度炎症的风险。
Description
技术领域
本发明涉及预测对象获得年龄相关的低度炎症风险的生物标记物。
背景技术
发达国家的人口老龄化产生了与年老体弱者和依赖者逐渐增加相关的社会经济问题。老龄化与(慢性)低度炎症水平增高有关。持续性炎性病症被认为是年龄相关病症的危险因素，如2型糖尿病、高血压、缺血性心脏疾病、动脉粥样硬化、肠易激综合征、炎性肠病、银屑病、囊性纤维化、骨质疏松症、骨关节炎类风湿关节炎、肌肉减少症、脂肪性肝炎、非醇性脂肪肝疾病、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。与此相一致地，炎性介质与衰弱综合征以及在老年对象中相关的发病率有关。
已经将炎症的控制与“成功的”老龄化关联。为了评估炎性状态，通常监测几个指标，如炎性标记物的血液水平(例如α-2-巨球蛋白、纤维蛋白原和白蛋白)。
例如，C-反应蛋白(CRP)，一种广泛使用的炎症标记物的增加，可以预测心血管疾病的风险和认知功能受损的风险。然而，CRP和其它标记物的缺点是，它们仅在炎症发生后增加。因此，可能在这一点不可逆的损伤已经发生了，并且在这个阶段预防性疗法成功的机会比较小。除了这些标记物，代谢途径在提供与炎症进展有关的特征性代谢信号中将是非常有价值的。体液的代谢物制谱可以是监测给定对象中作为疾病进展，药物或营养干预的结果的生理或病理生理变化的轻微侵入性方法。代谢物是小分子，其反映整个身体的代谢过程，并已被定位为给定表型的最具代表性的检测。
因而，评估获得(慢性)低度炎症风险的方法的改善将是有利的。
发明内容
本发明人已经鉴定了特定组的生物标记物，其可用于预测对象获得年龄相关的低度炎症的风险。这对鉴定处在早期阶段的潜在慢性炎症发生之前的对象特别有用。如上面提到的，其它炎性标记物在低度炎症发作后出现，或者至少当炎症也可以由其他临床工具测定时才出现。
因此，本发明的目的涉及提供用于年龄相关的低度炎症的早期生物标记物。
特别地，本发明的目的是提供解决现有技术中炎症发生之后的检测的上述问题的生物标记物的组。
因此，本发明的一个方面涉及用于预测对象获得年龄相关的低度炎症的风险的方法，所述方法包括
a)提供来自对象的生物样品，
b)测定所述样品中选自由以下组成的组的至少一种生物标记物的水平
-分子量为859-863克/摩尔之间并且是烷基酰基磷脂酰胆碱的化合物，
-分子量为861-865克/摩尔之间并且是二酰基磷脂酰胆碱的化合物，
-分子量为791-794克/摩尔之间并且是烷基酰基磷脂酰胆碱的化合物，
-分子量为522-525克/摩尔之间并且是单酰基磷脂酰胆碱的化合物，
-十八酰基肉碱(C18)，和
-色氨酸
c)比较至少一种生物标记物的水平与参照水平，和
d)当(一种或多种)生物标记物的水平显著偏离各自的参照水平时，确定所述对象是否可能处于获得年龄相关的低度炎症的风险。
本发明的另一个方面涉及用于确定用于降低对象获得年龄相关的低度炎症的风险的治疗效果的方法，所述方法包括
-提供治疗前获得的来自对象的第一生物样品，并且根据本发明确定获得年龄相关的低度炎症的第一风险，
-提供治疗后或在治疗过程中获得的来自对象的第二生物样品，并且根据任何本发明确定获得年龄相关的低度炎症的第二风险，和
-比较第一风险和第二风险，由此提供治疗效果的评估。
附图说明
图1-3显示炎症发生的早期指标。从丙氨酸饮食的NItoI动物(在实验过程中从非发炎演变成发炎的动物)选择代谢物。绘制浓度中位数的值(实线)和其引导的置信区间(虚线)。
浓度单位(Y轴)以μM表示。
图4-6显示持续非发炎组(n＝12)，从非发炎到发炎(演变)和发炎组(n＝7)动物之间，在时间点1和6(-13-14周)时六种代谢物的盒状图。浓度单位以μM表示。
本发明将被更详细地描述如下。
发明详述
在第一方面，本发明涉及用于预测对象获得年龄相关的低度炎症的风险的方法，所述方法包括
a)提供来自对象的生物样品，
b)测定所述样品中选自由以下组成的组的至少一种生物标记物的水平
-分子量为859-863克/摩尔之间并且是烷基酰基磷脂酰胆碱的化合物，
-分子量为861-865克/摩尔之间并且是二酰基磷脂酰胆碱的化合物，
-分子量为791-794克/摩尔之间并且是烷基酰基磷脂酰胆碱的化合物，
-分子量为522-525克/摩尔之间并且是单酰基磷脂酰胆碱的化合物，
-十八酰基肉碱(C18)和
-色氨酸，
c)比较至少一种生物标记物的水平与参照水平，和
d)当(一种或多种)生物标记物水平显著偏离各自的参照水平时，确定所述对象是否可能处于获得年龄相关的低度炎症的风险。
在本方面的上下文中，术语“低度炎症”的特征在于：在不存在可观察的炎症(例如发红、肿胀、疼痛)时，较之参照值，增加的一种或多种急性期反应生物标记物水平(例如C-反应蛋白，血清淀粉样蛋白A(SAA)，血清类粘蛋白，纤维蛋白原)；和/或升高的一种或多种促炎性细胞因子水平(如IL-6，TNFα，IFNγ)；和/或增加的血浆黏度、红细胞沉降率(ESR)和/或白细胞计数；和/或降低的血清白蛋白水平。
在特定实施方案中，低度炎症的特征在于一种或多种提及标记物的升高。在又一个特定的实施方案中，低度炎症的特征可以为，例如使用颗粒增强免疫比浊测定法(Roche Diagnostics)测量的高于1mg/l(特别是高于3mg/l)的Hs-CRP水平。这些特定的实施方案当对象是人时可以更相关。
在一个实施方案中，分子量为859-863克/摩尔之间并且是烷基酰基磷脂酰胆碱的化合物是磷脂酰胆碱(PC(O-42:0))。
在另一个实施方案中，分子量为861-865克/摩尔之间并且是二酰基磷脂酰胆碱的化合物是磷脂酰胆碱(PC(42:6))。
在又一个实施方案中，分子量为791-794克/摩尔之间并且是烷基酰基磷脂酰胆碱的化合物是磷脂酰胆碱(PC(O-38:6))。
在另外的实施方案中，分子量为522-525克/摩尔之间并且是单酰基磷脂酰胆碱的化合物是溶血磷脂酰胆碱(LPC(18:0))。
一般地，将理解化合物的上述列表中还可以包括化合物的盐或加合物。
根据本发明生物的标记物水平的变化(与参照水平比较)可以是当风险评估时所列生物标记物的不同亚组之间的不同。因此，在一个实施方案中，一种或多种生物标记物选自由以下组成的组：分子量为859-863克/摩尔之间且是烷基酰基磷脂酰胆碱的化合物，分子量为861-865克/摩尔之间且是二酰基磷脂酰胆碱的化合物，分子量为791-794克/摩尔之间且是烷基酰基磷脂酰胆碱的化合物，分子量为522-525克/摩尔之间且是单酰基磷脂酰胆碱的化合物和十八酰基肉碱(C18)，由此如果所述确定的一个或多个水平显著高于参照水平，则所述对象可能处于获得年龄相关的低度炎症的风险；和/或如果所述确定的一个或多个水平等于或低于参照水平，则所述对象不太可能处于获得年龄相关的低度炎症的风险。
在另一个实施方案中，生物标记物是磷脂酰胆碱(PC(O-42:0))、磷脂酰胆碱(PC(42:6))、溶血磷脂酰胆碱(LPC(18:0))、磷脂酰胆碱(PC(O-38:6))、或十八酰基肉碱(C18)。
在另一个实施方案中，生物标记物是色氨酸，由此如果所述确定的水平显著低于参照水平，则所述对象可能处于获得年龄相关的低度炎症的风险；和/或如果所述确定的水平等于或高于参照水平，则所述对象不太可能处于获得年龄相关的低度炎症的风险。在另外的实施方案中生物标记物是色氨酸。
为了提高分析的强度，有利地可以确定一种以上的生物标记物的水平。因此，在一个实施方案中，确定至少两种生物标记物的水平，如至少三种生物标记物的水平，如至少四种生物标记物的水平，如至少五种生物标记物的水平，或如全部六种生物标记物的水平。
在又一个实施方案中，确定以下化合物中至少一种的水平:分子量为859-863克/摩尔之间且是烷基酰基磷脂酰胆碱的化合物，分子量为861-865克/摩尔之间且是二酰基磷脂酰胆碱的化合物，分子量为791-794克/摩尔之间且是烷基酰基磷脂酰胆碱的化合物。在另一个实施方案中，确定至少两种选自由以下组成的组的生物标记物水平：分子量为859-863克/摩尔之间且是烷基酰基磷脂酰胆碱的化合物，分子量为861-865克/摩尔之间且是二酰基磷脂酰胆碱的化合物，分子量为791-794克/摩尔之间且是烷基酰基磷脂酰胆碱的化合物，如确定全部三种生物标记物的水平。
为了确定对象是否具有高于正常的风险，必须设立截断值(参照水平)。该截断值可由实验室，医生或按个案分析由每个对象设立。
可以用许多方法来建立截断水平，包括：百分位数值，平均值加或减标准差；中值数的倍数；患者特定风险或那些本领域技术人员已知的其他方法。
多元判别分析和其他风险评估可以在市售的计算机程序统计软件包统计分析系统(SAS Institute Inc.制造和出售)上进行，或通过本领域技术人员已知的多元统计分析的其他方法或其他统计软件包或筛选软件进行。
如本领域技术人员显而易见地，在任何上面讨论的实施方案中，改变阳性的风险截断水平，或者使用可能适用于群体中不同亚组的不同的先验风险，可能改变每个对象的判别分析结果。
当样品中(例如血浆样品)的具体生物标记物的水平与参照水平进行比较时，他们可以是不同的(高于或低于参照值)或相等的。但是，使用今天的检测技术，不同或相等的结果的精确定义可能是困难的，因为噪音和从不同样品获得的表达水平中的差异。因此，对于评估两个或更多水平是否不同或相等的常规方法涉及统计学。
统计学使得能够评估显著不同的表达水平和显著相等的表达水平。统计方法包括将函数/统计算法应用到一组数据。统计理论将统计量定义为样品的函数，其中该函数本身独立于样本的分布：该术语既用于函数又用于给定样品的函数的值。通常使用的应用到数据组的统计检验或方法包括t检验，f检验或更先进的检验和比较数据的方法。使用这样的检验或方法能够得出两个或更多样品是否显著不同或显著相等的结论。
可以由本领域技术人员公知的标准统计方法来确定显著性。
在一个实施方案中，参照水平是对象的非发炎组的平均值。在另一个实施方案中，参照水平是在一个或多个较早时间点对相同对象确定的水平，并且其中确定所述对象非发炎。
所选择的参照水平可以根据检验所施用的对象而改变。如本领域已知的，如果期望不同的特异性或敏感性，可以改变所选择的参照水平。
因此，在一个实施方案中，所述参照水平基于期望的敏感性和特异性来确定。
如本文中所使用的敏感性指如与诊断检验类似地正确鉴定的实际阳性比率的测量，即，被鉴定为具有易患老龄化相关的低度炎症风险的对象的百分比。通常检验的敏感性可以被描述为患有目标疾病的总数的真阳性的比例。所有患有目标疾病的对象是(检测到的)真阳性(TP)和(未检测到的)假阴性(FN)的总和。
如本文所用的特异性指正确鉴定的阴性比例的测量，即，被鉴定为易患老龄化相关的低度炎症的风险是正常的对象百分比。理想的诊断检验是具有100％特异性，即仅检测到具有较高的易患老龄化相关的低度炎症风险的对象并因此，没有假阳性结果出现，和100％敏感性，即检测到所有易患老龄化相关的低度炎症的哺乳动物并因此，没有假阴性结果出现的检验。
对于任何检验，通常有各测量之间的取舍。例如在产生哪一个是检验错误的设置中，人们可以情愿冒险丢弃功能部分(低特异性)，以便提高鉴定几乎所有错误部分(高敏感性)的机会。可使用ROC曲线图形化地表示这种取舍。
选择敏感性和特异性，可以在检测方法中获得最佳结果。在确定区分具有低于正常的生育潜力的哺乳动物的判别值中，本领域技术人员应当预先确定特异性水平。理想的诊断检验是具有100％特异性并因此没有假阳性结果出现，和100％敏感性也因此没有假阴性结果出现的检验。然而，由于生物多样性，没有方法可以预期有100％敏感性，而不包括大量的假阴性结果。
所选择的特异性决定给定研究/群体中和由给定机构能接受的假阳性病例的百分比。通过降低特异性实现增加敏感性。一个例子是，95％的特异性将导致假阳性病例5％的比率。
如将被本领域的技术人员普遍理解的，用于筛选的方法是做决定的方法，因此，所选择的特异性和敏感性取决于给定的机构/临床人员认为什么是最佳结果。
本发明的(生物)样品指从对象获得的样品。样品可以是组织活检或体液样品，如血液样品。可以在将样品施用于任何本发明的方法之前处理样品。例如可以分离样品的一个子部分，如血浆样品。因此，在一个实施方案中，所述生物样品是体液，如血浆、全血、血清、唾液和尿液或组织样品，如组织活检样品。
生物标记物的水平可以指不同的参数，如浓度或活性。在一个实施方案中，生物标记物的水平是生物样品中生物标记物的浓度。生物样品中生物标记物的水平可通过不同的工具来评估。因此，在一个实施方案中，所述生物标记物的水平通过质谱法，如LC-ESI-MS/MS测定。
获得年龄相关的低度炎症的风险可被指定为从采样时开始某一期间内的风险。因此，在一个实施方案中，获得年龄相关的低度炎症的风险是从采样24个月的期间内的风险，如从采样12个月内、如8个月内、如6个月内、如4个月内、如2个月、如1个月内。
低度炎症存在于患有很多病症的对象。因此，在一个实施方案中，所确定的风险也是获得由低度炎症定义的一种或多种病症的风险，如获得年龄相关的(慢性)低度炎症的风险。在另外的实施方案中，病症选自2型糖尿病、高血压、缺血性心脏疾病、动脉粥样硬化、肠易激综合征、炎性肠病、银屑病、囊性纤维化、骨质疏松症、骨关节炎类风湿关节炎、肌肉减少症、脂肪性肝炎、非醇性脂肪肝疾病、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。因此，测试为处于获得年龄相关的低度炎症的风险的对象，也可以被考虑处于获得上述病症之一的风险。因此，测试为处于获得年龄相关的低度炎症风险的对象，也可被考虑处于获得慢性低度炎症的风险。
在本上下文中，术语“对象”包括哺乳动物，如人或非人物种。因此，本发明在人类医学中具有实用性，并且具有家畜和兽医和野生生物中的应用。因此，在另外的实施方案中，对象是哺乳动物，如人；非人物种，包括灵长类动物；家畜动物，如绵羊、牛、猪、马、驴、或山羊；实验室试验动物，如小鼠、大鼠、兔、豚鼠、或仓鼠；或者伴侣动物如狗或猫。
术语“年龄相关的低度炎症”指其身体功能，例如在代谢和/或免疫状态方面，已被年龄增长影响的人对象中的低度炎症。因此，在一个实施方案中，对象是20岁以上的人，如30岁以上，如40岁以上，如50岁以上，如60岁以上，或如70岁以上。通常，这样的对象是50岁以上。然而，人可能患上导致在代谢或免疫状态方面加快老化的疾病。
因为可以启动降低获得年龄相关的低度炎症的风险的治疗，有利的是能够评估此类治疗的效果。因此，在本发明的另一个方面中涉及确定用于降低对象获得年龄相关的低度炎症的风险的治疗的效果的方法，所述方法包括
-提供治疗前获得的来自对象的第一生物样品，并且根据本发明确定获得年龄相关的低度炎症的第一风险，
-提供治疗后或在治疗过程中获得的来自对象的第二生物样品，并且根据本发明确定获得年龄相关的低度炎症的第二风险，和
-比较第一风险和第二风险，由此提供治疗效果的评估。
通过评估随时间的风险变化，可估计治疗效果。如果需要，可以提供已在其他时间点得到的另外的生物样品。随着时间所确定的风险变化可能依赖于所提供的治疗，因此也有助于确定此类治疗是否应当继续。应当理解的是，治疗本身不是本发明的一部分。因此，在一个实施方案中
-第二确定的风险中较之第一确定的风险显著增加的风险提示治疗增加了获得年龄相关的低度炎症的风险，或
-第二确定的风险中较之第一确定的风险不变的风险提示治疗不影响获得年龄相关的低度炎症的风险，或
-第二确定的风险中较之第一确定的风险显著降低的风险提示治疗降低获得年龄相关的低度炎症的风险。
不同类型的治疗通过使用根据本发明的方法进行评估。在一个实施方案中，治疗是饮食治疗或药物治疗。应当理解的是，治疗本身并不构成本发明的一部分。饮食治疗可以是动物和/或素食来源的食物产品，饮料、营养制剂、临床营养品组合物、通过加入水，果汁或牛奶被重构的营养粉，营养、食品添加剂、食品成分、乳制品、或凝胶、或宠物食品的形式。这样的产品可以口服、经肠或胃肠外施用。
应当注意的是，本发明方面之一的上下文中描述的实施方案和特征也适用于本发明的其它方面。
在本申请中引用的所有专利和非专利参考文献，在此通过引用以其整体并入。
现在将在下面的非限制性实施例中进一步详细说明本发明。
实施例1
老龄化的大鼠模型：Wistar大鼠是从18至24个月的年龄。在不同时间点收集血液样品用于多种分析。在21个月的月龄时，大鼠分成两组，非发炎组和发炎组，如通过测量评估低度炎症的血浆α2-巨球蛋白所反映的。
代谢组分析：利用同位素稀释LC-MS/MS技术已经在选择的大鼠血浆样品中实现了163种代谢物的定量分析，包括酰基肉碱(n＝41)，氨基酸(n＝14)，甘油磷脂(n＝92)，鞘脂类(n＝15)和己糖(n＝1，C6H12O6)。通过对α2-巨球蛋白的多变量回归评价了这些代谢物的微摩尔浓度水平(对每个血液采样)，以评估很好地接受临床测量的具体代谢物的潜在相关性(和/或早期预测标记物)。使用非监督和监督的方法进行统计学数据处理。
实验研究设计
动物研究根据法国国家研究理事会对实验动物的照顾和使用的指导方针进行，并符合雀巢动物福利政策。雄性Wistar大鼠饲养在常规动物设施中。当大鼠为18个月龄时，他们在受控条件下(温度21℃，相对湿度55％，从20:00开始12小时黑暗期)饲养在群体笼子(每笼3-4只)中，可自由获得水与标准饮食。这个时期的标准膳食由16％蛋白质、3％脂肪、60％碳水化合物、12％水、纤维、维生素和矿物质组成。从21个月的月龄开始，给大鼠饲养补充丙氨酸的饮食，持续14周。
在临床测量和代谢组分析的特定时间点收集血液样品。呈现α2巨球蛋白的血液浓度高于82mg/l的大鼠被认为低度发炎，而那些α2巨球蛋白低于82mg/l的大鼠被认是非发炎的大鼠。为验证年龄相关的低度炎症的早期标记物，研究了最初非发炎(即在实验前期间)的大鼠和在实验期间(即，从月龄21个月开始以及之后的14周)变为发炎的大鼠。总体而言，这对应了16只动物。为了验证目的，也使用了来自持续发炎和持续非发炎的动物的代谢数据。
代谢组分析
使用同位素标记的内部标准(IS)(Biocrates Inc Insbruck，奥地利)，通过LC-ESI-MS/MS定量了大鼠血浆样品中总共163种代谢物。从分析物与已知的IS的峰面积比计算代谢物的浓度，该峰面积比由MetIQ软件(Biocrates Inc)生成。作为量化数据的标准预处理步骤，应用清理数据除去一些变量的过多的未知数。该步骤意味着，由变量的最小值取代每个变量上的未确定的值(主要与低于定量极限(LOQ)的浓度相关)，和完全除去该变量如果其最初呈现15％以上的非确定值。一旦完成该清理，多至6种代谢物最后从总列表中删除：5种酰基肉碱(C3-OH，C3:1，C4:1，C5:1，C5:1-DC)和一种溶血磷脂酰胆碱(lysoPC C6:0)。在多变量分析之前，所有变量(代谢物浓度)集中并调整比例至单位方差。为了鉴定最有可能提供与炎症发生相关的代谢信号的代谢物池，评价血浆代谢物浓度和α2巨球蛋白浓度(Log转换的)之间两个多变量回归模型的结果(正交投影至潜结构(Orthogonal Projections to Latent Structures)，OPLS)。该模型捕获从非发炎演变到发炎状态的动物中的代谢变化，在标准和丙氨酸饲养两种条件下的动物。
结果
对于两种模型共同的，投影中变量重要性(Variable Importance inProjection(VIP))高于0.9的相关化合物被认为是与标准饮食下炎症的发展相关的代谢信号。该交集提供了多至24种化合物。进一步地，筛选该组代谢物以确认其浓度在实验开始和结束之间是否处于显著不同的水平。带着这一目的，对所选的代谢物数据进行了非配对曼惠特尼U检验(unpairedMann-Whitney U test)。计算在时间点1(-13周)和6(14周)之间与各代谢物相关的显著性P值，而后根据其P值排序(表1)。选择P值低于0.20作为阈值，以降低假阴性(II型误差)的机会。该数据为“演变组”13只动物的数据。
表1：鉴定的具有小于0.20的P值的生物标记物
| 代谢物 | P值 |
| 色氨酸 | 0.000079 |
| PC(O-42:0) | 0.020770 |
| PC(42:6) | 0.036249 |
| LPC(18:0) | 0.091637 |
| 酰基肉碱C18 | 0.149156 |
| PC(O-38:6) | 0.165437 |
该选择将列表降低至6种化合物，包括一种氨基酸(Trp)、一种酰基肉碱(C18)和四种磷脂(PC(O-42:0)，PC(C42:6)，LPC(18:0)和PC(O-38:6))。单独地评估其动力学谱。所有这些化合物均表现出可被定性地认为随实验时间相关的变化(图1-3)。
为了验证在演变动物组中的发现，评价了持续非发炎(NI)和发炎(I)组动物的6种选择的代谢物每种的浓度变化。同时，这些变化也被编辑在时间点1和6之间(图4-6)。
为了进一步强化解释，测定了非发炎相对发炎以及非发炎组相对发炎组在时间点1和时间点6时表1中列出的各代谢物的P值(表2)。
表2：对时间点(TP)1(非发炎(NI)相对发炎(I))和对时间点6；和对非发炎(NI)(时间点1相对6)和对发炎(I)组计算的P值的总结
结论
在图1-3中展示的数据表明，能够监视这些生物标记物随时间的水平，以鉴定导致低度炎症的调节异常(即增加或减少)的据图趋势。
在图4-6展示的来自持续非发炎和发炎动物的数据表明非发炎组的几种代谢物在任何时间点具有稳定的浓度水平；而发炎组具有增加的浓度水平。四种代谢物揭示了这样的行为：PC(O-42:0)、PC(42:6)、PC(O-38:6)、酰基肉碱C18。实际上，三种磷脂(PC(O-42:0)，PC(42:6)，PC(O-38:6)和一种酰基肉碱(C18)在发炎大鼠的时间点6时显示了增加的浓度，而在时间点1时非发炎大鼠的浓度值的中位数保持相似。
老龄化可能是与低度炎症相关的混杂的因素。在本发明的上下文中，生物标记物应当揭示了对于非发炎和发炎组在两个时间点时不同的中位数浓度水平。两种代谢产物表现出这种行为：LPC(18：0)和Trp。实际上，非发炎组在两个时间点显示LPC(18：0)的浓度增加，而对于Trp则是相反的。这种趋势被发炎组确认。
表2中展示的数据表明在各时间点大鼠组(非发炎，发炎)之间的比较的显着性。还示出了各组在时间点之间的差异。其目的都是从老龄化分离发炎行为。
总之，这些结果清楚地表明，在表1中列出的代谢物确实是用于年龄相关的低度炎症的早期生物标记物。
Claims (15)
1.用于预测对象获得年龄相关的低度炎症的风险的方法，所述方法包括
a)提供来自对象的生物样品，
b)测定所述样品中选自由以下组成的组的至少一种生物标记物的水平
-分子量为859-863克/摩尔之间并且是烷基酰基磷脂酰胆碱的化合物，
-分子量为861-865克/摩尔之间并且是二酰基磷脂酰胆碱的化合物，
-分子量为791-794克/摩尔之间并且是烷基酰基磷脂酰胆碱的化合物，
-分子量为522-525克/摩尔之间并且是单酰基磷脂酰胆碱的化合物，
-十八酰基肉碱(C18)，和
-色氨酸，
c)比较至少一种生物标记物的水平与参照水平，和
d)当(一种或多种)生物标记物的水平显著偏离各自的参照水平时，确定所述对象是否可能处于获得年龄相关的低度炎症的风险。
2.根据权利要求1所述的方法，其中一种或多种生物标记物选自由以下组成的组：分子量为859-863克/摩尔之间并且是烷基酰基磷脂酰胆碱的化合物，分子量为861-865克/摩尔之间并且是二酰基磷脂酰胆碱的化合物，分子量为791-794克/摩尔之间并且是烷基酰基磷脂酰胆碱的化合物，分子量为522-525克/摩尔之间并且是单酰基磷脂酰胆碱的化合物，和十八酰基肉碱(C18)，
由此如果所述确定的一个或多个水平显著高于参照水平，则所述对象可能处于获得年龄相关的低度炎症的风险；和/或如果所述确定的一个或多个水平等于或低于参照水平，则所述对象不太可能处于获得年龄相关的低度炎症的风险。
3.根据权利要求1所述的方法，其中生物标记物是色氨酸，
由此如果所述确定的水平显著低于参照水平，则所述对象可能处于获得年龄相关的低度炎症的风险；和/或如果所述确定的水平等于或高于参照水平，则所述对象不太可能处于获得年龄相关的低度炎症的风险。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中确定至少两种生物标记物的水平，如至少三种生物标记物的水平，如至少四种生物标记物的水平，如至少五种生物标记物的水平，或如全部六种生物标记物的水平。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中
-分子量为859-863克/摩尔之间并且是烷基酰基磷脂酰胆碱的化合物是磷脂酰胆碱(PC(O-42:0))，和/或
-分子量为861-865克/摩尔之间并且是二酰基磷脂酰胆碱的化合物是磷脂酰胆碱(PC(42:6))，和/或
-分子量为791-794克/摩尔之间并且是烷基酰基磷脂酰胆碱的化合物是磷脂酰胆碱(PC(O-38:6))，和/或
-分子量为522-525克/摩尔之间并且是单酰基磷脂酰胆碱的化合物是溶血磷脂酰胆碱(LPC(18:0))。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物样品是体液，如血浆，全血，血清，唾液和尿液，或组织样品，如组织活检样品。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中生物标记物的水平是生物样品中生物标记物的浓度。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中获得年龄相关的低度炎症的风险是从采样24个月的期间内的风险，如12个月内、如8个月内、如6个月内、如4个月内、如2个月、如1个月内。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中对象是哺乳动物，如人；非人物种，包括灵长类动物；家畜动物，如绵羊、牛、猪、马、驴、或山羊；实验室试验动物，如小鼠、大鼠、兔、豚鼠、或仓鼠；或者陪伴动物如狗或猫。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中确定的风险也是获得由低度炎症定义的一种或多种病症，如慢性低度炎症的风险。
11.根据权利要求10所述的方法，其中病症选自由2型糖尿病、高血压、缺血性心脏疾病、动脉粥样硬化、肠易激综合征、炎性肠病、银屑病、囊性纤维化、骨质疏松症、骨关节炎类风湿关节炎、肌肉减少症、脂肪性肝炎、非醇性脂肪肝疾病、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病组成的组。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中对象是20岁以上的人，如30岁以上、如40岁以上、如50岁以上、如60岁以上、或如70岁以上。
13.确定用于降低对象获得年龄相关的低度炎症的风险的治疗的效果的方法，所述方法包括
-提供治疗前获得的来自对象的第一生物样品，并且根据权利要求1-12中任一项确定获得年龄相关的低度炎症的第一风险，
-提供治疗后或在治疗过程中获得的来自对象的第二生物样品，并且根据权利要求1-12中任一项确定获得年龄相关的低度炎症的第二风险，和
-比较第一风险和第二风险，从而提供治疗的效果的评估。
14.根据权利要求13所述的方法，其中
-第二确定的风险中较之第一确定的风险显著增加的风险提示治疗增加了获得年龄相关的低度炎症的风险，或
-第二确定的风险中较之第一确定的风险不变的风险提示治疗不影响获得年龄相关的低度炎症的风险，或
-第二确定的风险中较之第一确定的风险显著降低的风险提示治疗降低获得年龄相关的低度炎症的风险。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中治疗是饮食治疗或药物治疗。
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