CN104203227A - 用于抑制或治疗多重耐药细菌的富里酸与抗生素组合物 - Google Patents

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Abstract

富里酸作为有效成分用于治疗或抑制多重耐药细菌，特别是产生碳青霉烯酶的NDM-1细菌或超广谱β内酰胺酶(ESBL)耐药细菌。多重耐药细菌可以是革兰氏阴性菌，包括但不限于肺炎克雷伯菌或大肠杆菌。富里酸可以与碳青霉烯类或多粘菌素抗生素类中的一种或多种抗生素组合使用。

Description

用于抑制或治疗多重耐药细菌的富里酸与抗生素组合物
发明背景
本发明涉及富里酸作为有效成分用于治疗或抑制多重耐药细菌，特别是产生碳青霉烯酶的NDM-1细菌或超广谱β内酰胺酶(ESBL)耐药细菌。本发明还涉及富里酸作为有效成分与碳青霉烯类或多粘菌素抗生素类中的一种或多种抗生素组合用于治疗多重耐药细菌，特别是产生碳青霉烯酶的NDM-1细菌。
富里酸是环境中植物和动物残体在腐烂的过程中所形成的腐殖质的一部分(MacCarthy et al.，1985)，并且它在所有pH值条件下都溶于水。与同样在腐殖质中发现的腐殖酸相比，它通常具有较低的分子大小和分子量，以及较低的色度。
通常，使用可控湿式氧化工艺由烟煤生产富里酸(Bergh et al.，1997)。这些富里酸通常被称为氧化富里酸。美国专利第4,912,256号描述了由煤炭生产富里酸的这类方法。
国际专利公开第WO00/19999号已经公开了使用富里酸治疗炎症、痤疮、湿疹以及细菌、真菌和病毒感染。另外，美国专利号第4,999,202号和第5,204,368号公开了包含富里酸、其盐或衍生物的组合物，其具有抑菌或杀菌特性，且可用作消毒剂。
但是，源自煤的氧化的富里酸含有高浓度的重金属，包括铝、汞、镉、铬和铅，现已知这些重金属对人体有害，且应该在药物制剂中避免。国际专利公开第WO2007/125492号公开了通过湿式氧化法得到源自碳水化合物的富里酸组合物和生产这种组合物的方法。由于碳水化合物为原材料，因此通过这种方法生产的富里酸含有低量的这些有害元素。已描述这种组合物可用于药物应用。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了富里酸或其盐、酯或衍生物作为有效成分用于治疗或抑制多重耐药细菌。
特别是，多重耐药细菌是产生碳青霉烯酶的NDM-1阳性细菌或超广谱β内酰胺酶(ESBL)耐药细菌。例如，多重耐药细菌可以是革兰氏阴性菌，包括但不限于肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)或大肠杆菌(Escherichia coli)。
根据本发明的另一方面，提供了包含富里酸或其盐、酯或衍生物作为有效成分与碳青霉烯类或多粘菌素抗生素类中的一种或多种抗生素的组合物，用于治疗多重耐药细菌。
特别是，多重耐药细菌是产生碳青霉烯酶的NDM-1阳性细菌。例如，多重耐药细菌可以是革兰氏阴性菌，包括但不限于肺炎克雷伯菌。
优选地，所述碳青霉烯选自美罗培南、厄他培南、多尼培南、帕尼培南/倍他米隆和比阿培南。
优选地，所述多粘菌素抗生素选自硫酸粘菌素和多粘菌素E甲磺酸钠(colistimethate sodium)(粘杆菌素甲基磺酸钠(colistin methanesulfonatesodium)、粘杆菌素甲基磺酸钠(colistin sulfomethate sodium))。
富里酸或其盐、酯或衍生物的pH值可以为从酸性到碱性的任何pH值，尽管其pH值通常是从酸性到中性。富里酸可以是缓冲至适当的pH值的溶液的形式。优选地，富里酸是酸或盐的形式，例如钾盐。
优选的富里酸是如WO2007/125492中描述的碳水化合物衍生的富里酸(CHD-FA)。在本公开中描述的富里酸的分子量不超过20,000道尔顿，且低含量的元素铝、汞、镉、铬和铅对于在人类和动物中的药物用途是安全的。优选地，这些元素的含量都不超过20ppm。所述富里酸可源自碳水化合物如糖类。优选的糖类为蔗糖、葡萄糖或果糖。
可以将富里酸或其盐、酯或衍生物或组合物配制成药物剂型，尤其是液体、片剂、胶囊、乳剂、凝胶或本领域技术人员已知的其它药物剂型。
根据本发明的另一个方面，提供了本发明的富里酸或其盐、酯或衍生物或组合物在制造用于治疗或抑制个体中多重耐药细菌的方法的药物组合物中的用途，所述方法包括对个体施用富里酸或其盐、酯或衍生物或组合物。
根据本发明的另一方面，提供了通过使用本发明的富里酸、或盐、酯或其衍生物或组合物而治疗、杀死或抑制多重耐药细菌生长的方法。
特别是，治疗、杀死或抑制多重耐药细菌生长的方法可以通过对个体施用有效量的本发明的富里酸或其盐、酯或衍生物或组合物而在所述个体内进行。
所述个体可以是人或非人类动物。
特别是，多重耐药细菌是产生碳青霉烯酶的NDM-1阳性细菌或超广谱β内酰胺酶(ESBL)耐药细菌。例如，多重耐药细菌可以是革兰氏阴性菌，包括但不限于肺炎克雷伯菌或大肠杆菌。
施用可以是口服、静脉注射、外用或任何其它合适的施用形式。
附图说明
图1显示了在所有治疗组中感染肺炎克雷伯菌(ATCC BAA2146，NDM-1+)后的平均大腿荷载(thigh burden)。
图2显示了在所有治疗组中感染肺炎克雷伯菌(ATCC BAA2146，NDM-1+)后的大腿荷载散点图。
发明详述
本文描述了富里酸作为有效成分用于治疗多重耐药细菌，特别是产生碳青霉烯酶的NDM-1细菌或超广谱β内酰胺酶(ESBL)耐药细菌。此外，描述了富里酸作为有效成分与碳青霉烯类或多粘菌素抗生素类中的一种或多种抗生素组合用于治疗多重耐药细菌，特别是产生碳青霉烯酶的NDM-1细菌。
2008年在肺炎克雷伯菌分离物中首次检测到新德里金属β-内酰胺酶-1(或NDM-1)。然而，它后来在世界各地的细菌中被检测出来，包括印度、巴基斯坦、英国、北美、日本和巴西。通常，上述酶是由革兰氏阴性菌如大肠杆菌、不动杆菌(Acinetobacter)和克雷伯菌(Klebsiella)产生，但是，NDM-1基因可以通过基因水平转移在不同的细菌菌株间传播，从而扩大了抗药感染的发病率。尤其是革兰氏阴性菌，它们的DNA片段的交换混杂，因此抗性例如NDM-1抗性可以通过革兰氏阴性菌群广泛传播。
超广谱β内酰胺酶(ESBL)是能水解广谱头孢菌素的β-内酰胺酶，广谱头孢菌素为例如头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶和氧亚氨基-内酰胺氨曲南(oxyimino-monobactam aztreonan)，它们都具有氧亚氨基侧链(oxyimino side chain)。
NDM-1是使细菌对广泛的β-内酰胺类抗生素如碳青霉烯家族的抗生素产生抗性的酶。例如，碳青霉烯包括美罗培南、厄他培南、多尼培南、帕尼培南/倍他米隆和比阿培南。不幸的是，这些抗生素目前是用于治疗抗生素耐药细菌感染的中流砥柱，因此这种抗性基因是受到高度关注的原因。NDM-1蛋白质属于β-内酰胺酶大家族，即碳青霉烯酶，且产生碳青霉烯酶的细菌感染很难治疗，因为几乎没有新的化合物能对抗这些多重耐药细菌。此外，由于希望避免抗性的广泛发展，和通常碳杂青霉烯的口服生物利用度差这一事实，在医院里它们被选择性地进行静脉注射施用。
已经被成功地用于抗产生碳青霉烯酶的多重耐药细菌的碳青霉烯酶的一种替代抗生素是粘菌素。粘菌素(或多粘菌素E)是由多粘芽肥杆菌粘菌素变种(Bacillus polymyxa var.colistinus)的某些菌株产生的抗生素。其也是用于多重耐药细菌如克雷伯菌、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和不动杆菌的最后使用的抗生素，但不幸的是对粘菌素的耐药性已经被确定。粘菌素不会经由胃肠道吸收，因此必须予以静脉注射。此外，配量是复杂的。
因此，可以口服使用的替代有效药剂非常有利。
富里酸是WO2007/125492中描述的且通过其中描述的方法产生的富里酸，并且下文中称为CHD-FA。
在本文所描述的第一项研究中，评估了富里酸抗若干多重耐药细菌菌株的抗菌功效。
第二项研究评估了富里酸与来自碳青霉烯家族的抗生素一起抗NDM-1多重耐药细菌菌株的抗菌功效。
以下实施例仅用于说明的目的，且不应解释为以任何形式对本发明进行限制。
实施例1：富里酸的抗多重耐药细菌的抗菌活性
概要
对CHD-FA体外抗多重耐药肠杆菌(Enterobactenaceae)活性的功效进行评估。递送后，将CHD-FA有效成分于室温下避光保存。
方法
a)菌株
对一系列多重耐药肠杆菌菌株进行药敏试验。所用菌株的详情列于表1中。
b)菌株的复活及生长
通过在CLED琼脂平板上传代培养，所有菌株从-80℃下的长期存储物恢复。然后，将平板在空气中于35-37℃下培养24小时。肉眼检查以确保纯净和适当的菌落特征后，分离物被认为适合使用。
表1：含NDM-1和KPC的肠杆菌菌株(研究1)
c)制备接种体
从培养板上挑取5-10个不同的菌落并将它们悬浮在3ml无菌盐水中，制备每一菌株的接种体。通过在涡旋混合器上剧烈振荡15秒重悬接种体。然后，将浊度调整到0.5麦氏比浊标准(McFarland standard)(1-5×106CFU/mL)。将接种体在Mueller-Hinton(MH)肉汤中进一步稀释，进行MIC测试，使每一个孔的最终接种体为2-8×105CFU/ml。
d)MIC测定条件
在MH肉汤(Mueller Hinton broth)中根据适当的CLSI指南测试MIC。
步骤1：加入试验品
a、储备溶液作为4％的储备溶液提供。在试验中，将所述溶液在适当的介质(MH肉汤)中进一步稀释，得到2％的最高起始浓度。此外，对于每一菌株，包括一个比测仪对照。比测仪对照(环丙沙星)的最终浓度范围为0.03-16mg/L。将100μL的MH肉汤分配到2-12列的每个孔中。将200μL合适的试验化合物溶液(4％)分配到第1列的每个孔中。
b、从第1列孔中吸取100μL等份试样，并用多道移液器(±2％变量系数)分配到第2列中，从而稀释2倍。然后，将100μL的样品从第2列孔中吸取并分配到第3列中。重复这个过程直到第10列。然后，将最后100μL稀释的药物从第10列丢弃。第11行作为阳性对照(没有药物或试验品，添加生物体)，第12行作为阴性对照(没有药物或试验样品，并且没有添加生物体)。
步骤2：添加细菌菌株
将悬浮在MH肉汤中的100μL合适的接种体添加到适当的孔中。这导致一个孔含有200μL的最终体积(由100μL稀释的化合物或稀释液和仅有100μL接种体或肉汤组成)。
步骤3：培养试验板
所有平板在空气中于35-37℃避光培养18-24小时。
步骤4：读板
如果可能，在接种后20或72小时，用肉眼及分光光度法(450nm)读板。确定50％＞、80％＞和100％＞抑制的端点(或肉眼检验后CLSI解释端点)。
结果
a)可视MIC值(50％、80％和100％抑制)
如表2所示，单独的CHD-FA能有效抗NDM-1、KPC和ESBL阳性肺炎克雷伯菌及多重耐药大肠杆菌菌株，CHD-FA的100％MIC值仅为0.06-0.12％。
这有利地与既不能有效抗NDM-1也不能有效抗KPC阳性肺炎克雷伯菌菌株的环丙沙星进行了比较，其MIC超过16μg/ml。单独的CHD-FA如同环丙沙星一样能有效抗肺炎克雷伯菌和大肠杆菌ESBL阳性菌株。
总结
CHD-FA能高效抗多重耐药革兰氏阴性菌，包括被浓度小于等于0.12％的CHD-HA 100％抑制的NDM-1阳性细菌株和所有生物体。
实施例2-CHD-FA单独地或与碳青霉烯抗生素组合在肺炎克雷伯菌感染的小鼠大腿模型中的功效
方法
a)监管
所有动物实验在UK内政部许可及地方伦理委员会批准下进行。所有实验由完成内政部个人许可课程的1、2和3部分并持有现行的个人许可证的技术员进行。
b)小鼠品系
本研究使用的小鼠由Charles River UK提供，并且无特定病原体。使用的小鼠品系是CD1，其是充分表征的远亲杂交品系。在Euprotec的实验室(Euprotec′s facility)交付时小鼠为16-18g并允许其适应新环境7天(实验开始时的目标体重是22-25g)。
c)动物饲养
将小鼠饲养在使小鼠一直暴露在HEPA过滤过的无菌空气中的无菌独立通风笼中(http：//www.tecniplast.it/_assets/panorama/Panorama30.pdf)。小鼠自由获取食物和水(无菌)，并有无菌白杨类小块草垫(aspen chipbedding)(每3-4天或视情况更换)。室内温度为22℃±1℃，相对湿度为55-60％以及最大背景噪音56分贝。随着黎明和黄昏阶段，将小鼠暴露12小时的明暗周期。
d)肺炎克雷伯菌分离物
在整项研究中使用肺炎克雷伯菌(ATCC BAA2146 NDM-1+(blandm))。
实验设计
a)实验组的大小
在本研究中，每个处理组使用了6只小鼠。
b)免疫抑制
通过在感染前四天用150mg/kg的环磷酰胺并且在感染前一天用100mg/kg的环磷酰胺腹腔内注射进行免疫抑制，使小鼠暂时呈现中性粒细胞减少。免疫抑制方案导致中性粒细胞在施用后24小时开始减少，并持续该整项研究。
c)感染
第二轮免疫抑制24小时后，按2.5×10cfu/小鼠大腿，将肺炎克雷伯菌肌肉内注射到小鼠两侧大腿肌肉中来感染小鼠。
d)抗菌治疗
感染后2小时开始抗菌治疗(表3)并且施用两次(恰好间隔12小时)。将等份4％CHD-FA储备溶液用10M的氢氧化钠溶液调pH至5，然后用0.9％的生理盐水1∶2或1∶8稀释，分别得到2％(200mg/kg)和0.5％(50mg/kg)CHD-FA的剂量溶液。
将粘菌素在0.9％的生理盐水中稀释，得到4mg/ml(40mg/kg)的剂量溶液。将美罗培南在0.9％的生理盐水中稀释，得到3mg/ml(30mg/kg)的剂量溶液。媒介(vehicle)为0.9％的生理盐水。重构后，将悬浮液漩涡，以确保完全溶解。
CHD-FA通过填喂法施用，而粘菌素、美罗培南和媒介以10ml/kg静脉注射施用(要求按约0.25ml/剂量向个体小鼠施用)。
e)结束
感染后24小时，评估所有动物的临床情况，之后对其进行人道地安乐死。在两条大腿被移除和单独称重之前，确定动物的重量。将个体大腿组织样品在冰冷的无菌磷酸盐缓冲盐水中进行匀质化。然后将大腿均浆在CLED琼脂上进行定量培养，并在37℃培育24小时，每天进行菌落计数。
f)统计分析
用统计检验Kruskal-Wallis检验(多重比较校正)对CHD-FA的大腿组织荷载数据进行定量分析，并与粘菌素、美罗培南和媒介单药治疗、再加上粘菌素/CHD-FA和美罗培南/CHD-FA组合进行比较。
表3：实验治疗组
结果
a)体内功效
感染24小时后用媒介对照小鼠的大腿中约11log10cfu/g，成功建立肺炎克雷伯菌大腿感染的重症模型。在媒介治疗的小鼠中，观察到中度感染病征。在研究中，用所有试验品进行治疗都是良好耐受的，没有观察到副作用。
定量大腿组织荷载数据表明，与仅用媒介处理的小鼠相比，所有治疗组的大腿荷载都表现出统计上显著的减少(除了粘菌素40mg/kg+CHD-FA2％，P＝0.0102(StatsDirect-Kruskal-Wallis：所有的成对比较(Conover-Inman))，所有治疗组减少了1.48-3.3个常用对数(log10)，P＜0.0001)。
引人注目的是，以2％和0.5％((200mg/kg和50mg/kg)施用CHD-FA的单一疗法在减少组织荷载上与40mg/kg粘菌素或30mg/kg美罗培南的效果相同。
用美罗培南30mg/kg+CHD-FA0.5％，IV+PO BD组合治疗组观察到荷载减少最大(减少3.3log10，P＜0.0001)。
用0.5％和2％PO BD CHD-FA治疗的荷载减少与用粘菌素40mg/kgIV BD或美罗培南30mg/kg IV BD单一疗法所观察到的在统计学上没有差异。但是当5％CHD-FA与美罗培南组合施用而不是单独施用时，时数据显示出了显著提高的功效。
与媒介对照组相比，功效排名依次为：
1、美罗培南30mg/kg+CHD-FA0.5％，IV(静脉注射)+PO(口服)BD(每日两次)(减少3.3个常用对数(log10)，P＜0.0001)，
2、CHD-FA2％，PO BD(减少2.31个常用对数，P＜0.0001)，
3、CHD-FA0.5％，PO BD(减少2.28个常用对数，P＜0.0001)，
4、粘菌素40mg/kg，IV BD(减少2.27个常用对数，P＜0.0001)，
5、粘菌素40mg/kg+CHD-FA0.5％，IV+PO BD(减少2.21个常用对数，P＜0.0001)，
6、美罗培南30mg/kg+CHD-FA2％，IV+PO BD(减少2.20个常用对数，P＜0.0001)，
7、粘菌素40mg/kg+CHD-FA2％，IV+PO BD(减少2.20个常用对数，P＜0.0102)，和
8、美罗培南30mg/kg，IV BD(减少1.74个常用对数，P＜0.0001)。
表4列出了治疗和未治疗试验小鼠大腿组织荷载的总结。
表4 大腿组织荷载总结表
*在整洁的平板上检测到5个或更少的菌落
图1列出了感染肺炎克雷伯菌(ATCC BAA2146，NDM-1+)后的平均大腿荷载和所有治疗组。图2列出了感染肺炎克雷伯菌(ATCC BAA2146，NDM-1+)后的平均大腿荷载的散点图和所有治疗组。每个治疗的几何平均荷载用单杠表示。在每一列上方，记录了该治疗组与媒介组相比的常用对数减少。
总结
该研究的目的是，评价CHD-FA作为单一疗法施用或作为与粘菌素或美罗培南的组合疗法施用在由肺炎克雷伯菌(新德里金属-β-内酰胺酶或NDM-1阳性)引起的中性粒细胞减少的鼠大腿感染模型中的功效。使用来自于实验结束时大腿的组织荷载进行功效的比较。感染后2小时开始治疗，且两次施用恰好间隔12小时。在感染24小时后对老鼠进行安乐死。
感染24小时后，在媒介治疗的小鼠的大腿中建立由肺炎克雷伯菌引起的严重感染。但是，不管这种高水平感染如何，尽管观察到中度感染的病征(局部压痛)，但是在研究结束之前没有小鼠死于感染。
定量大腿组织荷载数据表明，与只用媒介治疗的小鼠相比，所有的治疗组都在统计学上显示出大腿荷载的显著减少。
引人注目的是，以2％和0.5％(0.2mg/kg和0.05mg/kg)施用CHD-FA的单一疗法与40mg/kg粘菌素或30mg/kg美罗培南在减少组织荷载上效果相同。
在用美罗培南30mg/kg+CHD-FA0.5％组合治疗后，观察到大腿荷载减少最大，从而凸显这样一个事实，即不仅CHD-FA作为单一疗法是有效的，而且它还以协同的方式增大了目前所用的药物的治疗功效。
结论
CHD-FA作为单一疗法施用或作为与粘菌素或美罗培南的组合疗法施用在局部大腿感染模型中表现出抗多重耐药肺炎克雷伯菌的高度显著疗效。用30mg/kg美罗培南加50mg/kg CHD-FA的组合疗法与作为单一疗法施用的相同剂量的CHD-FA、美罗培南或粘菌素相比，显示出优越的功效。
参考文献
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Claims (18)

1.富里酸或其盐作为有效成分用于治疗或抑制多重耐药细菌。
2.根据权利要求1所述的富里酸或其盐，其中所述多重耐药细菌是产生碳青霉烯酶的NDM-1阳性细菌或超广谱β内酰胺酶(ESBL)耐药细菌。
3.根据权利要求1或2所述的富里酸或其盐，其中所述多重耐药细菌是革兰氏阴性菌，包括但不限于肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)或大肠杆菌(Escherichia coli)。
4.包含富里酸或其盐作为有效成分与来自碳青霉烯类或多粘菌素抗生素类中的一种或多种抗生素的组合物，用于治疗多重耐药细菌。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的富里酸或其盐，或根据权利要求4所述的组合物，其中所述多重耐药细菌是产生碳青霉烯酶的NDM-1阳性细菌。
6.根据权利要求5所述的富里酸或其盐或组合物，其中所述产生碳青霉烯酶的NDM-1阳性细菌是革兰氏阴性菌，包括但不限于肺炎克雷伯菌。
7.根据权利要求4所述的组合物，其中所述碳青霉烯选自美罗培南、厄他培南、多尼培南、帕尼培南/倍他米隆和比阿培南，且其中所述多粘菌素抗生素选自硫酸粘菌素和多粘菌素E甲磺酸钠(包括粘杆菌素甲基磺酸钠(colistin methanesulfonate sodium)和粘杆菌素甲基磺酸钠(colistinsulfomethate sodium))。
8.根据权利要求1-3、5或6中任一项所述的富里酸或其盐，或根据权利要求4-7中任一项所述的组合物，其中所述富里酸或其盐的pH值为从酸性到中性。
9.根据权利要求1-3、5、6或8中任一项所述的富里酸或其盐，或根据权利要求4-8中任一项所述的组合物，其中所述富里酸是碳水化合物衍生的富里酸(CHD-FA)。
10.根据权利要求1-3、5、6、8或9中任一项所述的富里酸或其盐，或根据权利要求4-9中任一项所述的组合物，其可配制成药物剂型。
11.根据权利要求10所述的富里酸或其盐或组合物，其中所述药物剂型是液体、片剂、胶囊、乳剂、凝胶或本领域技术人员已知的其它药物剂型。
12.根据权利要求1-3、5、6或8-11中任一项所述的富里酸或其盐，或根据权利要求4-11中任一项所述的组合物在制造用于治疗或抑制个体中多重耐药细菌的方法的药物组合物中的用途，所述方法包括对所述个体施用所述富里酸或其盐或组合物。
13.通过使用权利要求1-3、5、6、或8-11中任一项所述的富里酸或其盐，或根据权利要求4-11中任一项所述的组合物，治疗、杀死或抑制多重耐药细菌生长的方法。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述治疗、杀死或抑制多重耐药细菌生长是通过施用有效量的所述富里酸或其盐或所述组合物进行。
15.根据权利要求12所述的用途或根据权利要求14所述的方法，其中所述个体是人或非人类动物。
16.根据权利要求12所述的用途或根据权利要求14或权利要求15所述的方法，其中所述多重耐药细菌是产生碳青霉烯酶的NDM-1阳性细菌或超广谱β内酰胺酶(ESBL)耐药细菌。
17.根据权利要求16所述的用途或方法，其中所述多重耐药细菌是革兰氏阴性菌，包括但不限于肺炎克雷伯菌或大肠杆菌。
18.根据权利要求12所述的用途或根据权利要求14或权利要求15所述的方法，其中所述施用是口服、静脉注射、外用或任何其它合适的施用形式。
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