CN1041925C - (S)－(+)－5－氨基－2,4,6,7－四甲基－2－(4－苯基哌啶子基甲基) －2,3－二氢苯并[b]呋喃的晶体盐及其制法和药物用途 - Google Patents

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Abstract

5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并(b)呋喃的对映体的晶体盐，它们是稳定的并溶于水，可用作极好的脂类过氧化物形成抑制剂。

Description

(S)-(+)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃的晶体盐及其制法和药物用途
本发明涉及(S)-(+)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃的晶体盐及其制法和药物用途，它们在药学上特别是在改善、治疗和预防与脑中风或颅损伤有关的大脑机能障碍方面特别有效。
因为脂类过氧化物的形成及体内有关的自由基反应被发现通过膜障碍、酶障碍等对于活体有许多不利的影响，因而出现了各种抗氧化剂和脂类过氧化物形成抑制剂的药学应用的种种尝试。
目前药学上使用的主要的脂类过氧化物形成抑制剂是天然抗氧化剂如维生素C、维生素E等的衍生物以及酚类衍生物[KenjiFukuzawa，Japanese Journal of Clinical Medicine Vol．46．pp2269-2276(1988)]，但是因为它们活性弱或有副作用，在实际使用中均是不满意的。
然而，本发明人公开了以下述通式(A)表示的氨基香豆冉衍生物或其盐，它们能有效地抑制脂类过氧化物的形成并且已经提交了专利申请(EP-A-0483772)
Figure 9312018900031
其中R1和R2相同或不同，可以是氢原子，酰基，烷氧羰基，可任意取代的脂族基或可任意取代的芳基；R3、R4、R5相同或不同，为可任意酰化的羟基，可任意取代的氨基，可任意取代的烷氧基或可任意取代的脂族基，或者R3、R4、R5中的两个可以联在一起形成任意取代的碳环基；R6和R7可相同或不同，为任意取代的脂族基，其条件是R6和R7中的至少一个在α-位上有亚甲基；R8和R9可相同或不同，并且是氢原子或可任意取代的脂族基或可任意取代的芳基。
在通式(A)表示的氨基香豆冉衍生物中，以通式(B)表示的5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃：
Figure 9312018900041
作为微溶于水的游离形式在上述专利中被公开。因其在分子结构中有不对称碳原子，所以该衍生物(B)有两种旋光异构体，即(R)构型和(S)构型。在上述公开中，衍生物(B)作为上述对映体的混合物(外消旋体)被描述。但因其吸湿性并因此不稳定，不适宜用作药物制剂。另外，从活性、水溶性、稳定性(储存稳定性)和其它方面看还没有满意的可注射的脂类过氧化物形成抑制剂。因此要求开发这样一种从上述各方面看均满意的药剂。
本发明人研究了解决上述问题的方法，具体地说，本发明人试图从上述通式(A)表示的化合物中选出的化合物B即5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃中分离出旋光异构体并形成盐，使它们可以用于改善、治疗及预防与脑中风或颅损伤有关的大脑机能障碍。虽然通常任何化合物一开始很难形成结晶，但本发明人成功地制备了化合物B的对映体的结晶盐，并且意外地发现它是稳定的并是水溶性的，因而可用于制备注射剂。本发明人在此发现的基础上进行了进一步研究从而提出了本发明。
因此，本发明提供了5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃的对映体的晶体盐，特别是其双盐酸盐和其富马酸盐，还提供了它们的制备方法及含有它们的脂类过氧化物形成抑制剂。
本发明的晶体盐是下式(I)或(II)表示的化合物(对映体)的晶体盐。
Figure 9312018900051
                    (R)-构型
本发明的晶体盐是对映体(I)或(II)的5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃和药理学上可接受的酸形成的盐的结晶，上述酸例如是无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸以及有机酸如乙酸、富马酸、马来酸、酒石酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸，或者是氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸。
本发明的晶体盐可以是酸的单盐或双盐。
本发明的晶体盐优选双盐酸盐，富马酸盐等，更优选(S)-构型的双盐酸盐等。
本发明的晶体盐用下述方法制备：(1)使5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃(化合物B)和旋光的有机酸反应；(2)使化合物B的对映体和酸反应。
在上述方法(1)中，本发明的晶体盐具体地能用下述方法(a)或(b)来制得。
(a)制备晶体盐的方法包括在溶剂中将化合物B和一种旋光的有机酸混合以便得到均匀的溶液；
(b)制备晶体盐的方法包括使化合物B和一种旋光的有机酸缩合形成酰胺的非对映体混合物，分离并提纯，再进行水解。
在上述方法(a)或(b)中，典型旋光的有机酸包括其分子中有不对称中心的有机羧酸、有机膦酸或有机磺酸，旋光的有机酸的优选实例在方法(a)中包括取代的(-)或(+)酒石酸类如(-)或(+)双乙酰基酒石酸、(-)或(+)双甲苯甲酰基酒石酸、(-)或(+)双苯甲酰基酒石酸等，(-)或(+)酒石酸，(-)或(+)苹果酸，(-)或(+)扁桃酸，(-)或(+)乳酸，(+)樟脑-10-磺酸，(+)-3-溴樟脑-10-磺酸，MTPA(α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸)，薄荷氧乙酸(menthoxyacetic acid)等，特别是(-)或(+)扁桃酸，在方法(b)中包括MTPA，薄荷氧乙酸等。
在方法(a)中所用溶剂包括水，醇类(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇)，醚类(如乙醚、四氢呋喃、二噁烷)，酯类(如乙酸乙酯、乙酸甲酯)，酮类(如丙酮)，腈类(如乙腈)，酰胺类(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)及二甲亚砜。它们可单独使用或结合使用，优选使用甲醇、乙腈、乙酸乙酯、乙醚等的混合溶剂。
在方法(a)中，对于每当量的化合物B通常使用约0．5-5当量比例的旋光的有机酸，优选0．5-2当量。虽然相对于化合物B所使用的溶剂的量依赖于溶剂的类型而不同，但在使用甲醇-乙腈溶剂情况下，对于每份重量的化合物B，通常使用约5-30份重量的溶剂。该方法(a)于0-100℃下进行，优选20-50℃，一旦将化合物B和旋光的有机酸混合，结晶盐立即生成。
在方法(b)中，酰胺的非对映体混合物能按照常规方法如酰氯法等使化合物B和旋光的有机酸进行缩合来制备。
在方法(b)中，酰胺的非对映体混合物能用常规的分离和提纯方法如分步结晶法或硅胶色谱法分离并提纯。
在方法(b)中，水解反应可以是酸性水解(用无机酸如盐酸、硫酸或磷酸及有机酸如甲磺酸或者酸性离子交换树脂)或者是碱性水解(使用碱如氢氧化钠或氢氧化钾，并单独用水或将水和有机溶剂如甲醇或乙醇结合使用)。
另外，如果需要，可往方法(1)得到的含结晶盐的溶液中加能使盐稍溶的有机溶剂(如乙醚，己烷，乙酸乙酯等)，其数量(重量)为溶液量的约1-50倍，优选3-10倍。可将混合物于约0-30℃静置约0．5-24小时，并将所得沉淀(旋光的有机酸的盐)用过滤方法收集。
同时，也可以在使方法(1)得到的含结晶盐的溶液于20-100℃下浓缩(减压或其它条件)，直到其体积减少到原体积的1／2-1／4为止以后，再往其中加入能使该盐稍溶的有机溶剂。
在方法(2)中，化合物B的对映体和酸、例如和上述药理学上可接受的酸反应。具体地说是在溶剂中使化合物B的对映体和一种酸混合以便形成均匀的溶液。
该方法中使用的溶剂和方法(1)相同，温度和时间也和方法(1)相同。
另外，假如需要，可按照和方法(1)相同的方法，将所需产品从方法(2)所得到的含所需结晶盐的溶液中分离出来。
在方法(2)中用作原料的化合物B的对映体可用下述方法制备：将无机碱水溶液如碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾加到方法(1)中得到的旋光的有机酸盐中，并用分离法如过滤法或溶剂萃取法进行分离，所用碱的数量为每份重量的盐用约1-10份重量的碱。
另外，化合物B的对映体也可用下述方法制备：即使用对映体分离柱(手性柱)如ENANTIO-OVM(Tosoh Corporation)或CHIRALCEL Series(Daisel Chemical Industries，Ltd．)将化合物B或其盐(例如和上述药理学上可接受的酸形成的盐)进行色谱法分离，并用一种或多种有机溶剂如水、各种缓冲剂(如磷酸缓冲液)、醇类(如甲醇、乙醇)、腈类(如乙腈)、醚类(如四氢呋喃)和烃类(如正己烷)展开。
作为制备本发明的晶体盐的原料的化合物B可按照EP-A-0483772所述的方法制备。
本发明的晶体盐能改进高级不饱和脂肪酸(如亚油酸、γ-亚麻酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、双-高-γ-亚麻酸、二十碳五烯酸)的代谢，并且特别显示了循环系统改善作用和抗变应性作用如脂类过氧化物形成抑制作用(抗氧化剂作用)，5-脂肪氧合酶系统代谢物[例如白三烯类(Leukotrienes)、5-氢过氧化二十碳四烯酸(HPETE)、5-羟基二十碳四烯酸(HETE)、脂毒素(lipoxins)、白细胞毒素)产生抑制作用，凝血恶烷A2合成酶抑制作用，前列腺素I2合成酶滞留促进作用，LTD4受体拮抗作用和活性氧类清除作用。
在上述作用中，本发明的晶体盐显示了明显的脂类过氧化物形成抑制活性(抗氧化剂作用)。
本发明的晶体盐毒性低，副作用一般可以接受。
因此本发明的晶体盐对于哺乳动物(如小鼠、大鼠、兔、狗、猴、人)的下述疾病有治疗及预防效果：由于血小板凝聚引起的血栓，由于心脏、肺、脑或肾的动脉平滑肌收缩或血管痉挛引起的局部缺血症(如心肌梗死、脑中风)，神经退化疾病(如帕金森氏病，早老性痴呆，Lou Gehrig＇s病，肌营养障碍)，由于中枢神经损伤如颅损伤和脊柱损伤引起的功能性障碍，记忆和感情性疾病(由于缺氧、脑损伤、脑中风、脑梗死、脑血栓等引起的与神经细胞坏死有关的疾病)，由于脑中风、脑梗死、脑外科或颅损伤引起的惊厥或癫痫，肾炎，肺衰竭，支气管哮喘，炎症，动脉硬化，动脉粥样硬化，肝炎，急性肝炎，肝硬化，过敏性肝炎，免疫缺陷，由于活性氧类(如超氧化物、羟基)引发的因酶、组织、细胞等损伤导致的循环系统疾病(心肌梗死、脑中风、脑浮肿、肾炎等)，组织纤维化，癌以及其它疾病。本发明的晶体盐在药学上可用作抗血栓药、抗血管痉挛药、抗哮喘药、抗过敏剂、心／脑循环改善剂、肾炎治疗药，肝炎治疗药，组织纤维化抑制剂，活性氧类清除剂，花生四烯酸酯链物质调节改善剂及其它药剂。
本发明的晶体盐能以其本身安全地口服或非口服给药，或者以和药理学上可接受的载体、赋形剂及其它添加剂形成的组合物(如片剂、胶囊剂、溶液剂、注射剂、栓剂)安全地口服或非口服给药。本发明的晶体盐能溶于水，因而有利于以注射剂形式给药。虽然剂量依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变，但当对患循环系统疾病的成年病人非口服给药时，通常为每剂量约0．01mg／Kg-20mg／kg体重，优选约0．1-10mg／kg体重，更优选约0．5mg-10mg／kg体重，并且每日一至三次给药是有益的。
下面通过制备实施例，分析实施例及试验实施例对本发明作更详尽的描述，它们不构成对本发明的限制。实施例1
(S)-(+)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃(S)-(+)扁桃酸盐
往35．4g(±)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃于500ml氯仿的溶液中加14．78g(S)-(+)扁桃酸于300ml甲醇中的溶液，随后进行浓缩。往残余物中加约500ml乙醚，过滤收集所得沉淀，再用乙醚洗涤沉淀。将得到的35．4g粗品晶体进行如下的重结晶操作。即将粗品晶体溶在甲醇-乙腈(2∶1)(1升)中，溶液浓缩至体积约为100ml后，加大约500ml乙醚，将混合物于20℃静置，将所得沉淀研细，过滤，用乙醚洗涤，上述操作重复两次(第1次得21．96g)得到19．90g(S)-(+)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃(S)-(+)扁桃酸盐。熔点：186-190℃ [ α ] D 27 : +57．1°(C=1．230，甲醇)元素分析(C24H32N2O·C8H8O3)：计算值：C，74．39；H，7．80；N，5．42测定值：C，74．31；H，7．83；N，5．38实施例2
(R)-(-)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃(R)-(-)-扁桃酸盐
将实施例1的母液浓缩至干，将所得28．2g残留物分配到500ml乙酸乙酯和500ml 0．5N氢氧化钠水溶液中，有机层连续用0．5N氢氧化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，然后用无水碳酸钠干燥，再浓缩至干，将所得的20g残留物和8．35g(R)-(-)-扁桃酸用和实施例1相同的方法处理，得20．41g(R)-(-)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃(R)-(-)-扁桃酸盐。熔点：186-191℃ [ α ] D 27 : -57．0°(C=1．090，甲醇)元素分析(C24H32N2O·C8H8O3)：计算值：C，74．39；H，7．80；N，5．42测定值：C，74．26；H，7．78；N，5．54实施例3
(S)-(+)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃双盐酸盐
19．8g(S)-(+)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃(S)-(+)-扁桃酸盐被分配在500ml乙酸乙酯和500ml 0．5N氢氧化钠水溶液中，有机层连续用0．5N氢氧化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水碳酸钠干燥，浓缩至干，将所得约15g残留物溶于140ml甲醇和4N盐酸中的23．3ml乙酸乙酯溶液中，随后浓缩至干，所得残余物从乙酸乙酯中重结晶得到粗品晶体，将其再用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得13．84g(S)-(+)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃双盐酸盐。熔点：226℃(分解) [ α ] D 26 : +27．8°(C=1．054，甲醇)元素分析(C24H32N2O·H2Cl2)：计算值：C，65．90；H，7．83；N，6．40；Cl，16．21测定值：C，65．60；H，7．89；N，6．37；Cl，16．01实施例4
(R)-(-)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃双盐酸盐
按照和实施例3相同的方法，从20．03g(R)-(-)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃(R)-(-)-扁桃酸盐得到15．55g(R)-(-)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃双盐酸盐。熔点：226℃(分解) [ α ] D 26 : -27．9°(C=1．284，甲醇)元素分析(C24H32N2O·H2Cl2)：计算值：C，65．90；H，7．83；N，6．40；Cl，16．21测定值：C，65．76；H，7．95；N，6．31；Cl，16．04实施例5
(S)-(+)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃双甲磺酸盐
800mg(S)-(+)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃双盐酸盐被分配在乙酸乙酯(10ml)和0．5N氢氧化钠水溶液(10ml)中，有机层连续用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗，然后用无水碳酸钠干燥，浓缩至干，将所得残留物和351mg甲磺酸溶于甲醇中，随后浓缩至干。往所得晶体残留物中加乙酸乙酯，过滤收集所得沉淀，用乙酸乙酯洗涤，得950mg(S)-(+)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃双甲磺酸盐晶体。熔点：202-211℃ [ α ] D 25 : +21．4°(C=1．340，甲醇)元素分析(C24H32N2O·C2H8S2O6)：计算值：C，56．09；H，7．24；N，5．03；S，11．52测定值：C，55．91；H，7．25；N，4．95；S，11．23实施例6
(S)-(+)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃富马酸盐
按照和实施例5相同的方法，从800mg(S)-(+)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃双盐酸盐和212mg富马酸得到543mg(S)-(+)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃富马酸盐。熔点：177-180℃ [ α ] D 25 : +32．2°(C=1．070，甲醇)元素分析(C24H32N2O·C4H4O4)：计算值：C，69．98；H，7．55；N，5．83测定值：C，69．97；H，7．54；N，6．07实施例7
(R)-(-)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃双氢溴酸盐
将(R)-(-)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃(860mg)溶于甲醇中，往该溶液中加25％溴化氢的乙酸溶液(0．5ml)，然后浓缩，将残留物溶于甲醇中并静置，过滤收集所得晶体，用乙醇洗涤，得810mg(R)-(-)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃双氢溴酸盐。熔点：220．5℃(分解) [ α ] D 20 : +23．6°(C=0．86，甲醇)元素分析(C24H32N2O·2HBr计算值：C，54．77；H，6．51；N，5．32测定值：C，54．47；H，6．60；N，5．17实施例8
(R)-(-)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃L-酒石酸盐
将(R)-(-)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃(870mg)和L-酒石酸(354mg)溶于甲醇中，然后浓缩。将残留物溶于乙醇中并静置，过滤收集得到的晶体，用乙醇洗涤，得到970mg(R)-(-)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃L-酒石酸盐单乙醇化物。熔点：130．5℃ [ α ] D 20 : +35．0°(C=0．755，甲醇)元素分析(C24H32N2O6·C4H6O6·C2H5OH)：计算值：C，64．26；H，7．90；N，5．00测定值：C，64．32；H，8．11；N，4．92分析实施例11
EP-A-0483772中的实施例67化合物和本发明实施例1的化合物用高效液相色谱法进行分析，采用旋光拆分柱。操作条件：
柱子：Chiral Cell OD(4．6×250mm)
流动相：正己烷-乙醇-二乙胺(100∶0．5∶0．1，V／V)
流速：1ml／分
检测器：UV254nm
分析结果如图1(EP-A-0483772实施例67的化合物)及图2(本发明实施例1的化合物)所示。
横坐标为保留时间(分)，峰1和峰2分别相应于(S)-(+)和(R)-(-)构型。分析实施例2
本发明实施例3的化合物的粉末X光衍射图(CuKa，40KV，40mA)如图3所示(在点阵间距(d)为13．89、7．12、5．36、4．26、4．05、4．00、3．31、3．21处显示出特征峰)。试验实施例1
给小鼠脊柱鞘内注射FeCl2引发行为变化来测定药效。
使用雄性SIc：IcR小鼠(5周龄)(每组10只)，往腰脊髓VI至骶脊髓I的蛛网膜下腔内注射含50mM溶解的氯化亚铁的生理食盐水(5μl／每只鼠)后，从注射后15分钟到1小时内观察每只动物的行为变化，用下述标准记录行为改变的得分。
得分    行为变化
0：正常，
1：常咬下肢及下腹部，
2：观察到下述三种反应之一：
    a)猛烈地咬身体的下半部，偶尔打滚，
    b)对外部刺激的超敏感的攻击行为，
    c)震颤
3：阵挛性惊厥
4：强直性惊厥，单侧或双侧肢体麻痹。
5：死亡
百分抑制率由上述得分计算(百分抑制=[(5-得分)／5×100)，注射氯化亚铁后30分钟内口服本发明化合物的盐。
表1表示口服实施例3和4的每种化合物后(25mg／kg)得到的平均得分和百分抑制率。
                      表1
平均得分 百分抑制率％
给25mg／kg 给生理食盐水
实施例3 0.2 5.0 96
实施例4 1.3 4.7 72.3
这些结果说明，本发明的晶体盐对于由于氯化亚铁引起的脂类过氧化物形成有关的中枢神经障碍有极好的抑制活性。
本发明提供了脂类过氧化物形成抑制剂，特别是5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃的对映体的晶体盐，它能很好地改善、治疗和预防与脑中风和颅损伤有关的大脑机能障碍，本发明的晶体盐比该化合物的游离态更易溶于水且更稳定。

Claims (7)

1．(S)-(+)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃与药学上可接受的酸形成的晶体盐。
2．按照权利要求1的晶体盐，它是双盐酸盐。
3．按照权利要求2的晶体盐，其粉末X-衍射图特征峰的点阵间距(d)为13．89、7．12、5．36、4．26、4．05、4．00、3．31、3．21。
4．按照权利要求1的晶体盐，它是富马酸盐。
5．制备权利要求1所述的晶体盐的方法，它包括：
(1)．使5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃和一种旋光的有机酸反应；或者
(2)．使(S)-(+)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃和一种药学上可接受的酸反应。
6．一种抑制脂类过氧化物形成的药物组合物，它包含权利要求1的有效量的晶体盐及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
7．权利要求1的晶体盐在制备用于抑制脂类过氧化物形成的药物组合物中的用途。
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