CN104174066B - 一种天然生物骨材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了本发明的目的是提供一种天然生物骨材料及其制备方法。本发明提供的制备天然骨材料的方法，包括如下步骤：（1）使用表面活性剂溶液浸泡处理离体的骨松质；（2）使用碱溶液浸泡处理步骤（1）的产物；（3）使用表面活性剂溶液浸泡处理步骤（2）的产物；（4）使用碱溶液浸泡处理步骤（3）的产物；（5）使用PBS缓冲液浸泡处理步骤（4）的产物；（6）将步骤（5）的产物依次进行冷冻干燥和辐照灭菌，得到天然骨材料。本发明提供的天然生物骨材料在体内可以完全降解，降解能与组织修复同步。
Description
技术领域
本发明属于医疗器械领域，具体涉及一种在外科手术中用于对骨组织或器官进行修补的天然生物骨材料及其制备方法。
背景技术
现代外科手术，常常需要需对一些缺损的骨组织或骨器官进行修补或修复，如颅骨缺损的修补、牙种植等。
人步入中年以后骨的修复能力有限，且骨组织或骨器官的自我修复需要较长的时间。在修复过程中，损伤部位易被周围的肌肉组织、结缔组织侵入，最终导致骨修复不完全，影响了人体的正常机能。所以需要在骨修复的过程中将一些材料填充在损伤部位，防止外围组织的侵入。
为满足外科手术的需要，目前国内已有多种人工合成材料和天然材料供应临床需要。人工合成材料主要有聚丙烯、聚乙烯、聚酰胺、涤纶树脂、聚四氟乙烯、硅橡胶、碳纤维、聚乳酸及金属材料等。天然材料主要为胶原海绵。这些材料均可作为填充材料填充在骨损伤部位以达到帮助损伤部位自我修复的目的。
人工合成材料，属永久异物存在于被修补的骨组织内，无法被机体降解吸收，会引发物理刺激引起的无菌炎症及慢性排异引起的后遗症。胶原海绵等天然材料在体内的降解速度过快，无法与组织的修复速度同步，常常是损伤部位尚未完全修复但胶原海绵已完全被降解，从而失去了填充保护的作用，而且聚乳酸的降解产物会造成局部强酸性，抑制被修补组织的正常生长。
发明内容
本发明的目的是提供一种天然生物骨材料及其制备方法。
本发明提供的制备骨材料（天然生物骨材料）的方法，包括如下步骤：
（1）使用表面活性剂溶液浸泡处理离体的骨松质；
（2）使用碱溶液浸泡处理步骤（1）的产物；
（3）使用表面活性剂溶液浸泡处理步骤（2）的产物；
（4）使用碱溶液浸泡处理步骤（3）的产物；
（5）使用PBS缓冲液浸泡处理步骤（4）的产物；
（6）将步骤（5）的产物依次进行冷冻干燥和辐照灭菌，得到天然骨材料。
所述步骤（1）中：所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，要求残留可控、无细胞毒性或低细胞毒性、不会污染环境。所述步骤（1）中：所述表面活性剂可为TritonX-100、Tween-80或Tween-40。所述步骤（1）中：所述表面活性剂溶液中，表面活性剂的浓度可为0.5-3g/100ml（如0.5-1g/100ml、1g-3g/100ml、0.5g/100ml、1g/100ml或3g/100ml）。所述步骤（1）中：所述浸泡处理的条件可为：0-25℃（如0-10℃、6-25℃、2±2℃、8±2℃或23±2℃）、5-168小时（如5-12小时、12-168小时、5小时、12小时或168小时）。所述表面活性剂溶液具体可为表面活性剂水溶液。
所述步骤（2）中：所述碱溶液可为碱性化合物溶液。所述碱性化合物可为NaOH、KOH或Ca(OH)2。所述碱性化合物溶液中，所述碱性化合物的浓度可为0.02-2M（如0.02-0.5M、0.5-2M、0.02M、0.5M或2M）。所述步骤（2）中：所述浸泡处理的条件可为：0-25℃（如0-10℃、6-25℃、2±2℃、8±2℃或23±2℃）、30-70分钟（如30-60分钟、60-70分钟、30分钟、60分钟或70分钟）。所述碱溶液具体可为碱性化合物的水溶液。
所述步骤（3）中：所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，要求残留可控、无细胞毒性或低细胞毒性、不会污染环境。所述步骤（3）中：所述表面活性剂可为TritonX-100、Tween-80或Tween-40。所述步骤（3）中：所述表面活性剂溶液中，表面活性剂的浓度可为0.5-3g/100ml（如0.5-1g/100ml、1g-3g/100ml、0.5g/100ml、1g/100ml或3g/100ml）。所述步骤（3）中：所述浸泡处理的条件可为：0-25℃（如0-10℃、6-25℃、2±2℃、8±2℃或23±2℃）、5-168小时（如5-10小时、10-168小时、5小时、10小时或168小时）。所述表面活性剂溶液具体可为表面活性剂水溶液。
所述步骤（4）中：所述碱溶液可为碱性化合物溶液。所述碱性化合物可为NaOH、KOH或Ca(OH)2。所述碱性化合物溶液中，所述碱性化合物的浓度可为0.02-2M（如0.02-0.5M、0.5-2M、0.02M、0.5M或2M）。所述步骤（4）中：所述浸泡处理的条件可为：0-25℃（如0-10℃、6-25℃、2±2℃、8±2℃或23±2℃）、30-70分钟（如30-60分钟、60-70分钟、30分钟、60分钟或70分钟）。所述碱溶液具体可为碱性化合物的水溶液。
所述步骤（5）中：所述PBS缓冲液的pH为可5.8-7.8（如5.8-7.2、7.2-7.8、5.8、pH7.2或7.8）。所述步骤（5）中：所述浸泡处理的条件可为：0-25℃（如0-10℃、6-25℃、2±2℃、8±2℃或23±2℃）、4-168小时（如4-10小时、10-168小时、4小时、10小时或168小时）。
所述辐照灭菌可为钴-60辐射灭菌。所述钴-60辐射灭菌的辐照剂量具体可为15-30KGy（如15-25KGy、25-30KGy、15KGy、25KGy或30KGy）。
所述骨松质为动物腿骨的骨松质。所述动物具体可为牛或猪。
以上任一所述方法制备得到的天然骨材料均属于本发明的保护范围。
本发明提供的的天然生物骨材料的主要成分为羟基磷灰石（俗称骨盐）和胶原蛋白。胶原蛋白易被降解，降解产物为氨基酸和多肽，可以被人体吸收。羟基磷灰石是骨的主要组成成分，也可以被机体吸收利用，有助于骨损伤的修复。本发明提供的天然生物骨材料在体内可以完全降解，降解能与组织修复同步，具有一定的天然结构，其结构的通透性有利于体液和血液的渗入和交换。
附图说明
图1和图2为实施例1制备的天然生物骨材料的切片的HE染色图。
图3为原料的切片的HE染色图。
图4为实施例1制备的天然生物骨材料外观照片。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
实施例1、天然生物骨材料的制备
1、制备骨松质
（1）从规范化管理的屠宰厂中收集刚完成屠宰的牛的腿骨，尽量避免接触污染物，收集后立即冷冻储存。
（2）将步骤（1）得到的腿骨解冻并充分清洗，切取骨松质，然后将骨松质切成易于处理的形态，冲洗去除表面附着物。
2、天然生物骨材料的制备
（1）第一次表面活性剂处理
使用表面活性剂溶液浸泡处理骨松质。
本步骤的目的为：破坏细胞膜结构，使细胞破碎溶出。
具体步骤：使用0.5g/100mlTritonX-100水溶液8±2℃浸泡处理12小时，然后用清水洗涤。
（2）第一次碱处理
使用碱溶液浸泡处理步骤（1）的产物。
本步骤的目的为：破坏并溶出非胶原类蛋白，脱脂。
具体步骤：使用2MNaOH水溶液，8±2℃浸泡处理60min，然后用清水洗涤。
（3）第二次表面活性剂处理
用表面活性剂溶液浸泡处理步骤（2）的产物。
本步骤的目的为：抽提骨材料中的脂肪及脂溶性杂质。
具体步骤：使用1g/100mlTritonX-100水溶液8±2℃浸泡处理10小时，然后用清水洗涤。
（4）第二次碱处理
使用碱溶液浸泡处理步骤（3）的产物。
本步骤的目的为：去除骨材料中可能存在的内毒素及灭活可能存在的病毒。
具体步骤：使用2MNaOH水溶液，8±2℃浸泡处理60min，然后用清水洗涤。
（5）缓冲处理
使用PBS缓冲液浸泡处理步骤（5）的产物。
具体步骤：使用pH7.2的PBS缓冲液，8±2℃浸泡10h，然后用清水洗涤。
pH7.2的PBS缓冲液的制备方法：取50ml0.2M磷酸二氢钾水溶液和35ml0.2M氢氧化钠水溶液，用水稀释至200ml。
3、后处理
取步骤2的（5）的产物，使用冻干机进行冷冻干燥，然后封装并用钴-60辐射灭菌（辐照剂量为25KGy）。照片见图4。
产物的HE染色结果见图1和图2，可见骨陷窝清洗，未见骨细胞残留。原料HE染色结果见图3，可见大量细胞。
实施例2、天然生物骨材料的制备
1、制备骨松质
（1）从规范化管理的屠宰厂中收集刚完成屠宰的猪的腿骨，尽量避免接触污染物，收集后立即冷冻储存。
（2）将步骤（1）得到的腿骨解冻并充分清洗，切取骨松质，然后将骨松质切成易于处理的形态，冲洗去除表面附着物。
2、天然生物骨材料的制备
（1）第一次表面活性剂处理
使用表面活性剂溶液浸泡处理骨松质。
具体步骤：使用1g/100mlTween-80水溶液23±2℃浸泡处理5小时，然后用清水洗涤。
（2）第一次碱处理
使用碱溶液浸泡处理步骤（1）的产物。
具体步骤：使用0.5MKOH水溶液，23±2℃浸泡处理30min，然后用清水洗涤。
（3）第二次表面活性剂处理
用表面活性剂溶液浸泡处理步骤（2）的产物。
具体步骤：使用0.5g/100mlTween-80水溶液23±2℃浸泡处理5小时，然后用清水洗涤。
（4）第二次碱处理
使用碱溶液浸泡处理步骤（3）的产物。
具体步骤：使用0.5MKOH水溶液，23±2℃浸泡处理30min，然后用清水洗涤。
（5）缓冲处理
使用PBS缓冲液浸泡处理步骤（5）的产物。
具体步骤：使用pH5.8的PBS缓冲液，23±2℃浸泡4h，然后用清水洗涤。
pH5.8的PBS缓冲液的制备方法：取磷酸二氢钾8.34g与磷酸氢二钾0.87g，加水使溶解成1000ml。
3、后处理
取步骤2的（5）的产物，使用冻干机进行冷冻干燥，然后封装并用钴-60辐射灭菌（辐照剂量为15KGy）。
实施例3、天然生物骨材料的制备
1、制备骨松质
（1）从规范化管理的屠宰厂中收集刚完成屠宰的牛的腿骨，尽量避免接触污染物，收集后立即冷冻储存。
（2）将步骤（1）得到的腿骨解冻并充分清洗，切取骨松质，然后将骨松质切成易于处理的形态，冲洗去除表面附着物。
2、天然生物骨材料的制备
（1）第一次表面活性剂处理
使用表面活性剂溶液浸泡处理骨松质。
具体步骤：使用3g/100mlTween-40水溶液2±2℃浸泡处理168小时，然后用清水洗涤。
（2）第一次碱处理
使用碱溶液浸泡处理步骤（1）的产物。
具体步骤：使用0.02MCa(OH)2水溶液，2±2℃浸泡处理70min，然后用清水洗涤。
（3）第二次表面活性剂处理
用表面活性剂溶液浸泡处理步骤（2）的产物。
具体步骤：使用3g/100mlTween-40水溶液2±2℃浸泡处理168小时，然后用清水洗涤。
（4）第二次碱处理
使用碱溶液浸泡处理步骤（3）的产物。
具体步骤：使用0.02MCa(OH)2水溶液，2±2℃浸泡处理70min，然后用清水洗涤。
（5）缓冲处理
使用PBS缓冲液浸泡处理步骤（5）的产物。
具体步骤：使用pH7.8的PBS缓冲液，2±2℃浸泡168h，然后用清水洗涤。
pH7.8的PBS缓冲液的制备方法：取35.9g磷酸氢二钠，加水溶解，并用水稀释至500ml，得到甲液；取2.76g磷酸二氢钠，加水溶解，并用水稀释至100ml，得到乙液；将91.5ml甲液与8.5ml乙液混合。
3、后处理
取步骤2的（5）的产物，使用冻干机进行冷冻干燥，然后封装并用钴-60辐射灭菌（辐照剂量为30KGy）。
实施例4、天然生物骨材料的抗压强度试验
参照中华人民共和国国家标准GB/T1448-2005《纤维增强塑料压缩性能实验方法》分别检测实施例1的步骤一的产物、实施例1的步骤二的产物、实施例2的步骤一的产物、实施例2的步骤二的产物和实施例3的产物的抗压强度，具体步骤如下：
1、将试样制成抗压横截面积40-80mm2，高约为10-15mm的立方体或圆柱体，两抗压面切平,试样边缘平滑无缺口，舍去边缘有缺陷的试样。
2、用游标卡尺测量试样长度、宽度、高或直径、高，准确至0.01mm，每个项目测量三次并计算出其平均值。
3、将试样置于试验机（微机控制电子万能试验机，深圳市新三思计量技术有限公司，型号CMT8502）的两压板之间，使试样纵轴与上下夹具中心连线相重合，设置试样定变形5mm，按照10mm/min的规定速度，开动试验机进行试验。当试验机返车时，记录试样屈服负荷力值和屈服强度。
实施例1的步骤一得到的天然生物骨材料的抗压强度为2.61MPa。
实施例2的步骤一得到的天然生物骨材料的抗压强度为3.88MPa。
实施例3的得到的天然生物骨材料的抗压强度为3.66MPa。
结果表明：采用本发明的方法制备得到的生物骨材料的抗压强度较高，可以满足骨组织修补的要求。
实施例5、动物实验
实验动物：新西兰白兔、清洁级、6个月龄，体重3-4kg。
1、将实验动物麻醉，从左后肢股骨前外侧纵切口，长约10cm，切开皮肤、皮下组织和深筋膜，沿股直肌与股外侧肌间隙锐性分开进入，不切开骨膜，于股骨前外侧放置已塑形好的4孔普通钢板（钢板预弯一定的弧度，约5°-8°，以使钢板和股骨向前外凸的弧度相吻合），电钻钻孔后依次旋入4枚螺钉固定。于钢板第2孔、第3孔之间，以线锯锯断股骨一侧，用直尺测量股骨1.5cm长，并标记好另一端截骨线，线锯截断，并切除该段对应的骨膜，造成标准的1.5cm段缺性骨与骨膜缺损。
2、将完成步骤1的动物分组处理：
实验组-1：将实施例1的步骤一得到的天然生物骨材料修剪为合适的形态后修补1.5cm段的骨缺损，然后用生理盐水冲洗伤口后逐层缝合，切口用敷料包扎，术后肌内注射青霉素钠4×105U预防感染（每天两次，共3天）；
实验组-2：将实施例2的步骤一得到的天然生物骨材料修剪为合适的形态后修补1.5cm段的骨缺损，然后用生理盐水冲洗伤口后逐层缝合，切口用敷料包扎，术后肌内注射青霉素钠4×105U预防感染（每天两次，共3天）；
实验组-3：将实施例3得到的天然生物骨材料修剪为合适的形态后修补1.5cm段的骨缺损，然后用生理盐水冲洗伤口后逐层缝合，切口用敷料包扎，术后肌内注射青霉素钠4×105U预防感染（每天两次，共3天）；
对照组：用生理盐水冲洗伤口后逐层缝合，切口用敷料包扎，术后肌内注射青霉素钠4×105U预防感染（每天两次，共3天）。
术后18周时，解剖动物并观察股骨形态。对照组动物可见骨缺损区生成骨痂，但骨缺损区仍无骨性连接，其内大部分仍然是由肉芽疤痕填充，骨缺损未愈合。实验组-1、实验组-1、实验组-3中，动物的骨缺损基本愈合。
实施例6、碱处理步骤对材料中胶原蛋白、杂蛋白的影响
一、产品的制备
1、产品的制备
按照实施例1的方法制备产品，差异仅在于第一次碱处理和第二次碱处理均采用0℃、均采用25℃或均采用35℃。
2、产品的制备
按照实施例2的方法制备产品，差异仅在于第一次碱处理和第二次碱处理均采用0℃、均采用25℃或均采用35℃。
3、产品的制备
按照实施例3的方法制备产品，差异仅在于第一次碱处理和第二次碱处理均采用0℃、均采用25℃或均采用35℃。
二、蛋白总量检测方法
用于本步骤的检测的溶液为步骤一中第一次碱处理完成后剩余的溶液、第二次碱处理完成后剩余的溶液。
消化液的制备：取待检溶液50ml于250ml凯氏烧瓶中，加酚酞指示剂1滴，滴加浓硫酸至无色，电炉上浓缩至5ml，再加0.1g硫酸钾、0.4ml20%的硫酸铜溶液，消化至澄明的绿色，放冷，定容至100ml。采用凯氏定氮法检测消化液中蛋白质含量。
三、羟脯氨酸检测方法
用于本步骤的检测的溶液为实施例1、实施例2和实施例3中第一次碱处理完成后剩余的溶液、第二次碱处理完成后剩余的溶液。
测量待检溶液的体积，按照4.6ml待检溶液加5.4ml浓盐酸的比例加入浓盐酸，封口后置于135℃烘箱中水解4小时，冷却后打开封口转移至200ml容量瓶中，滴加1滴甲基红指示剂呈红色，用6mol/LNaOH溶液中和该液至中性呈微黄色，然后用纯化水稀释至200ml，过滤，作为样品供试液。
于带塞的刻度试管加入1.0ml样品供试液，加入2ml异丙醇、1ml氧化剂，摇匀，室温放置4分钟使其氧化，再加入2ml艾氏试剂，加塞摇匀，放入60℃水浴中加热显色，20min后室温放置1小时。在560nm处测定吸光度。
蛋白含量、羟脯氨酸含量见表1。
表1蛋白含量、羟脯氨酸含量
由表1中可以看出：第一次碱处理时，在控制温度范围内，样品均有大量蛋白溶出，而羟脯氨酸（胶原蛋白的特征氨基酸，作为胶原蛋白溶出的参考）溶出极少，可认为此时脱除了非目标蛋白成分，而对目标成分胶原蛋白影响极小。而温度超出控制范围，胶原蛋白也发生了明显的溶出；第二次碱处理时，在控制温度范围内，样品无论杂蛋白、胶原蛋白均极少溶出，可认为第二次碱处理时已无杂蛋白。超出温度范围胶原蛋白仍会发生明显溶出的现象。
实施例7、表面活性剂脱脂效果确认
分别检测实施例1至实施例3中，步骤1制备的骨松质、第二次表面活性剂处理后的产物和终产物中的脂肪含量。
称取样品1g，精密称定，加入10ml乙醚，室温放置2h，每半小时振摇1次，将乙醚过滤到恒重的称量瓶中。残渣再加入10ml乙醚，室温放置2h，每半小时振摇1次，将乙醚过滤到恒重的称量瓶中。再用5ml乙醚洗涤残渣，过滤后，乙醚自然挥发。于105℃干燥2小时，于干燥器冷却后称重。
结果见表2。
表2脂肪含量
由表2中可以看出，表面活性剂处理后材料中的脂肪含量有明显下降，处理后至产品中脂肪含量已稳定，并已控制到极低的水平。
Claims (4)
1.一种制备骨材料的方法，包括如下步骤：
(1)使用表面活性剂溶液浸泡处理离体的骨松质；所述表面活性剂为TritonX-100、Tween-80或Tween-40；所述表面活性剂溶液中，表面活性剂的浓度为0.5-3g/100ml；所述浸泡处理的条件为：0-25℃、5-168小时；
(2)使用碱溶液浸泡处理步骤(1)的产物；所述碱溶液为碱性化合物溶液；所述碱性化合物为NaOH、KOH或Ca(OH)2；所述碱性化合物溶液中，所述碱性化合物的浓度为0.02-2M；所述浸泡处理的条件为：0-25℃、30-70分钟；
(3)使用表面活性剂溶液浸泡处理步骤(2)的产物；所述表面活性剂为TritonX-100、Tween-80或Tween-40；所述表面活性剂溶液中，表面活性剂的浓度为0.5-3g/100ml；所述浸泡处理的条件为：0-25℃、5-168小时；
(4)使用碱溶液浸泡处理步骤(3)的产物；所述碱溶液为碱性化合物溶液；所述碱性化合物为NaOH、KOH或Ca(OH)2；所述碱性化合物溶液中，所述碱性化合物的浓度为0.02-2M；所述浸泡处理的条件为：0-25℃、30-70分钟；
(5)使用PBS缓冲液浸泡处理步骤(4)的产物；所述PBS缓冲液的pH为5.8-7.8；所述浸泡处理的条件为：0-25℃、4-168小时；
(6)将步骤(5)的产物依次进行冷冻干燥和辐照灭菌，得到天然骨材料。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述灭菌为钴-60辐射灭菌。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述骨松质为动物腿骨的骨松质。
4.权利要求1至3中任一所述方法制备得到的骨材料。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
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