CN1041728C - 多索茶碱的合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种多索茶碱的合成方法，由7-(2，2-二烷氧乙基)茶碱与乙二醇在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中，用碱金属碳酸盐做缩合剂，在对甲苯磺酸催化下缩合而成，本方法原料易得，反应条件缓和易控制反应，操作简便，生产周期短，收率高，可达90%以上，反应过程中无毒性物质，容易实现工业化生产，为生产黄嘌呤类平喘药提供了一条新途径。

Description

多索茶碱的合成方法
本发明涉及一种多索茶碱的合成方法。
多索茶碱为黄嘌呤类平喘药，其学名为7-(1，3-二氧戊环-乙基甲基)-3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮。该药由意大利Roberts公司研制，于1988年上市，其片剂商品名为Ansimar。本品与同类平喘药比较，疗效高，毒性低，小鼠口服LD50为氨茶碱的1．5倍，无成瘾性。而且其为非腺苷阻断剂，因此不会产生支气管肺外副作用，无氨茶碱样中枢及心血管系统的影响。美国专利(US4187308)报道了多索茶碱的合成方法，是由茶碱乙醛与乙二醇在对甲苯磺酸催化下，以苯为溶剂反应生成多索茶碱。该方法的茶碱乙醛可由二羟丙茶碱与过氧碘酸反应而得或7-(2，2-二烷氧乙基)茶碱在氯化铵水溶液中分解转化为茶碱乙醛。前法操作较繁，且用过氧碘酸成本高，后法收率低。而且茶碱乙醛与乙二醇反应时使用的溶剂苯毒性大，对健康带来危害，且产率低，平均约70％，不适宜于工业化生产。
本发明的目的在于提供一种原料易得、反应条件缓和、操作简便，收率高，生产周期短的多索茶碱新合成方法，容易实现工业化生产。
本发明的目的是通过如下方案实现的。本方法由7-(2，2-二烷氧乙基)茶碱与乙二醇在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中，用碱金属碳酸盐做缩合剂，在对甲苯磺酸催化下缩合而成，反应物克分子比为7-(2，2-二烷氧乙基)茶碱∶乙二醇=1∶1～3，反应温度60～110℃，反应时间1～8小时。
本发明的方法以下列反应式表示：
式中R为甲基或乙基，所用的碱金属碳酸盐缩合剂是无水碳酸钾或无水碳酸钠。本方法原料中间体7-(2，2-二烷氧乙基)茶碱的制造方法可参照文献Die Makromolekulare Chemie 169：327-331，1973。
本发明的方法原料易得，反应条件缓和易控制反应，操作简便，生产周期短，收率高，可达90％以上，反应过程中无毒性物质，容易实现工业化生产，为生产黄嘌呤类平喘药及合成7-取代黄嘌呤类化合物提供了一条新的合成途径。
结合实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例1：
1、原料中间体7-(2，2-二乙氧乙基)茶碱的制备
称取14．9克(75．1mmol)茶碱-水合物、14．9克(75．6mmol)1，1-二乙氧基-2-溴乙烷、10．5克无水K2CO3，分别加到225mlN，N-二甲基甲酰胺溶剂中，在100℃温度下搅拌15小时，滤出沉淀，浓缩滤液，放冷使结晶析出完全，抽滤，压干，用甲醇重结晶，得针状结晶19克，熔点125～126℃，收率85％。
2、多索茶碱的制备
三颈瓶中加入50ml N，N-二甲基甲酰胺，3．4克(54．8mmol)乙二醇，0．13克对甲苯磺酸，然后在搅拌下加入15克(50．6mmol)7-(2，2-二乙氧乙基)茶碱，于60℃搅拌20分钟，逐渐升温至100℃，继续搅拌5小时，将反应中生成的乙醇蒸发后加无水碳酸钾0．1克减压蒸除N，N-二甲基甲酰胺，残留物用无水乙醇重结晶，同时脱色得白色针状结晶多索茶碱12克，收率89％。
实施例2：
三口瓶中依次加入85mlN，N-二甲基甲酰胺、14．5克(233．6mmol)乙二醇，0．22克对甲苯磺酸，然后在搅拌下加入23．1克(86．1mmol)7-(2，2-二甲氧乙基)茶碱，在60℃下搅拌20～30分钟，逐渐升温至90℃，恒温搅拌3小时，将反应中生成的甲醇蒸发回收后，加无水碳酸钠0．2克，减压蒸除N，N-二甲基甲酰胺至干，残留物用无水乙醇重结晶，同时脱色，得白色针状结晶多索茶碱20．9克，收率91．3％。
本方法获得的产物熔点144．5～145℃。
产物结构用元素分析和UV、IR、1H-NMR、13C-NMR、MS分析证实。
元素分析分析项目    理论值(％)　　　　实测值(％)　　　　　实测值平均值(％)C　　　　　49．62　　　49．79　49．96　49．84　　　49．86H　　　　　5．30　　　 5．31　 5．42　 5．32　　　　5．35N　　　　　21．04　　　21．10　21．20　21．16　　　21．16
UV(95％C2H5OH，nm)λmax273(ε9230)；λmin244(ε2190)
IR(KBr，cm-1)1134(C-O)；1233(C-N)；1547(C=N)；1656(C=C)；1700(C=O)；2993(C-H)
1H-NMR[CDCl3，δ(ppm)]3．399(s，3H，N-CH3)；3．586(S，3H，N-CH3)；3．815-3．885(m，4H，OCH2×2)；4．581(d，2H，CH2)；5．211(t，1H，CH)；7．652(S，1H，CH=N)
13C-NMR[CDCL3，δ(ppm)]27．88(CH3)；29．69(CH3)；47．87(CH2)；65．37(OCH2)；100．76(CH)；107．26(C=C)；142．16(CH=N)；148．22(C=C)；151．59(C=O)；155．25(C
Figure 9710091100059

Claims (3)

1、一种多索茶碱的合成方法，其特征在于：由7-(2，2-二烷氧乙基)茶碱与乙二醇在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中，用碱金属碳酸盐做缩合剂，在对甲苯磺酸催化下缩合而成，反应物克分子比为7-(2，2-二烷氧乙基)茶碱∶乙二醇=1∶1～3，反应温度60～110℃，反应时间1～8小时。
2、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：7-(2，2-二烷氧乙基)茶碱中的烷基为甲基或乙基。
3、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所说的碱金属碳酸盐为无水碳酸钾或无水碳酸钠。
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CN105237538B (zh) * 2015-10-10 2017-08-08 斯卫东 一种多索茶碱的制备方法
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CN111995625B (zh) * 2020-08-28 2024-03-26 开封康诺药业有限公司 一种多索茶碱的制备方法
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1106404A (zh) * 1994-11-03 1995-08-09 中国科学院上海有机化学研究所 新药多索茶碱的合成方法

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