CN104159638A - 用于使用生物标记物组数据控制心脏再同步装置/疗法的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的实施例尤其涉及用于利用相对于医疗装置和方法的生物标记物组数据的系统和方法。在实施例中，包括医疗系统，所述医疗系统具有外部编程器装置；和可植入医疗装置，所述可植入医疗装置配置成通过遥测接口与所述编程器通信。所述外部编程器装置可以配置成接收关于患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平的数据；所述组的生物标记物包括选自下组的至少一个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-n、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TEVIP-1、TEVIP-2以及TIMP-4。所述外部编程器装置可以配置成处理关于所述组的生物标记物中的一种或多种的水平的所述数据。在实施例中，包括预测对CRT疗法响应的可能性的方法。在此还包括其他实施例。

Description

用于使用生物标记物组数据控制心脏再同步装置/疗法的系统和方法
本申请是作为PCT国际专利申请于2013年1月31日提交，以心脏起搏器公司(Cardiac Pacemakers,Inc.)(一家美国国营公司)和南卡罗来纳医科大学(Medical University of South Carolina)、所有国家的指定申请人以及美国公民克雷格M·斯托兰(Craig M.Stolen)、美国公民蒂莫西·迈耶(Timothy E.Meyer)、美国公民米兰塞思(Milan Seth)、美国公民弗朗西斯斯比尼(Francis G.Spinale)和美国公民尼古拉斯·大卫·沃尔德(NicholasDavid Wold)、仅指定美国的申请人为名义，并且要求2012年1月31日提交的美国临时专利申请号61/593,037的优先权，该临时专利申请的内容通过引用以其全文结合在此。
技术领域
本披露总体上涉及医疗装置和方法，并且更具体地尤其涉及用于利用相对于医疗装置和方法的生物标记物组数据(biomarker panel data)的系统和方法。
发明背景
可植入医疗装置(IMD)通常用来向患者提供治疗。一些类型的可植入医疗装置经由导线(“刺激导线”)或具有布置在靶组织之中或周围的一个或多个电极的导管向靶组织传递电刺激。在心律管理装置的背景下，可以在起搏心脏的起搏脉冲和/或终止心律不齐的相对高能量除颤电击或心脏复律电击的形式下传递该电刺激。
用于评价和管理成年人慢性心力衰竭的美国心脏病学会/美国心脏协会指南将心力衰竭定义为“可以由损害心室充血或射血能力的任何结构性或功能性心脏病症引起的复杂临床综合症”。心力衰竭具有各种不利的血液动力学后果和循环系统后果。心力衰竭的病征和症状包括全身性和肺部流体积聚、活动水平和运动耐力降低、以及肾和大脑/认知功能差等。久而久之，患有心力衰竭的患者典型地经历伴有流体积聚增加的心脏泵送功能进一步下降、活动/运动耐力继续下降、肾和大脑/认知功能进一步下降。
心脏再同步治疗(CRT)用来治疗在患有晚期心力衰竭的一些人中发生的心脏的心室收缩延迟。右心室与左心室收缩之间的延迟常常在心力衰竭的情况下发生，导致生物力学上低效率的心脏收缩和心脏输出量减少。心脏再同步治疗旨在通过刺激心脏的多个腔室以便再同步右心室和左心室的收缩来解决这个问题。
生物标记物或生物学标记物是可以用作生物状态的指示物的物质。生物标记物可以包括小分子类、蛋白质类、核酸类、碳水化合物类、脂质类及其组合。
发明概述
本披露的实施例尤其涉及用于利用生物标记物组数据和相关的医疗装置和方法的系统和方法。实施例可以包括预测对CRT疗法响应的可能性的方法。该方法可以包括定量患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平；分析这些定量的水平以便确定对CRT疗法响应的可能性，其中该组生物标记物包括选自下组的至少两个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4。在一些实施例中，该方法可以包括定量患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平，并且使用这些定量的水平来将该患者放入一个类别集之一中，该类别集包括CRT疗法响应者，其中该组生物标记物包括选自下组的至少两个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFN-γ、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4。
实施例可以包括鉴定不可能响应于CRT疗法的患者的方法。该方法可以包括定量患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平，并且分析这些定量的水平以便确定对CRT疗法响应的可能性，其中该组生物标记物包括选自下组的至少两个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4。
实施例可以包括确定接受了CRT疗法的患者的预后的方法。该方法可以包括选择正接受CRT疗法的患者，定量该患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平，并且分析这些定量的水平以确定预后，其中该组生物标记物包括选自下组的至少两个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4。
实施例可以包括治疗患者的方法。该方法可以包括定量该患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平，分析这些定量的水平，并且至少部分地基于分析结果调整对该患者的疗法，其中该组生物标记物包括选自下组的至少两个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4。在一些实施例中，该方法可以包括选择正接受CRT疗法的患者，定量该患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平，分析这些定量的水平以便确定对CRT疗法的预期响应，将对CRT疗法的该预期响应与该患者的对CRT疗法的真实响应进行比较，并且如果该患者的对CRT疗法的真实响应比对CRT疗法的该预期响应要差，调整该CRT疗法的参数，其中该组生物标记物包括选自下组的至少两个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4。
实施例可以包括监测接受了CRT疗法的患者的方法。该方法可以包括定量该患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平，并且分析这些定量的水平以确定状况。在一些实施例中，该方法可以包括定量该患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平，并且分析随时间推移定量的水平的变化以便进行选自下组的一种或多种，该组由以下各项组成：分析对疗法变化的响应并且监测疾病进展。
实施例可以包括测定试剂盒，该测定试剂盒包括用于定量患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平的多个探针，其中该组生物标记物包括选自下组的至少两个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4。
本概述是本披露的一些传授的综述，并不旨在是对本发明主题的排除性或穷尽性处理。在详细说明和所附权利要求书中可找到进一步的细节。当阅读和理解以下详细说明并且查看形成该详细说明的一部分的附图时，其他方面对于本领域技术人员而言将是清楚的，这些附图中的每一个均不具有限制意义。本发明的范围通过所附权利要求书和它们的法律等效物来限定。
附图简要说明
结合以下附图可以更完全地理解本披露，其中：
图1是根据在此的不同实施例的方法的一些步骤的流程图。
图2是根据在此的不同实施例的方法的一些步骤的流程图。
图3是根据在此的不同实施例的方法的一些步骤的流程图。
图4是根据在此的不同实施例的方法的一些步骤的流程图。
图5是与在此的不同实施例一致的一个示例性系统的示意图。
图6是根据本披露的一些实施例的一个外部装置的各种组件的示意图。
图7是根据本披露的一些实施例的一个可植入装置的各种组件的示意图。
图8是示出对12种生物标记物而言CRT响应者与非响应者在3个月和6个月处偏离基线的绝对变化的图。
虽然本披露容许各种修改形式和替代形式，但本披露的具体形式已借助实例和附图示出，并且将进行详细描述。然而，应该理解的是，本披露不限于所描述的具体实施例。相反，本发明涵盖处于本披露的精神和范围内的修改、等效物和替代物。
详细说明
心脏再同步治疗(CRT)是用于严重LV功能异常继发的心力衰竭(HF)的一种公认的装置驱动疗法。然而，在CRT之后的这些HF患者中的转归(outcome)可以是如通过临床过程和/或LV功能改进所定义的可变的。研究已鉴定出，如将预期的存在不响应于心脏再同步治疗(CRT)的一定比例的患有心脏功能异常的患者，并且因而存在接受CRT但对HF(心力衰竭)的进展和MACE(主要不利的心血管事件，包括但不限于心力衰竭住院治疗、心肌梗塞或心原性休克、中风或血栓栓塞事件以及死亡)的危险没有影响的患者子集。目前，不存在预测将从CRT产生功能性益处的那些HF患者的有效方法。此外，早期区分不会最优响应于CRT的那些患者仍是临床挑战。
在不同实施例中，包括血浆生物标记物组，该血浆生物标记物组预测(包括在CRT植入之前)将对CRT展示功能性响应的那些HF患者。在不同实施例中，包括可以用来在CRT放置之后区分HF患者中的功能性响应的生物标记物特征曲线(profile)。
在一些实施例中，定量在CRT评价时(但在CRT放置之前)取得的特定组合的生物标记物的外围非侵入式诊断测试可以预测将HF和MACE危险降低的那些患者，或相反地鉴定这些心血管危险指数将不会有效降低的那些患者。
在一些实施例中，预测算法和/或执行这些预测算法的装置可以预测和/或分级将在CRT之后展示改善的心脏性能并且从而减缓HF的进展并降低MACE的危险的那些患者。
在一些实施例中，针对特定生物标记物集的生物样品的特定测试(如血液测试)可以用来评定在放置CRT之后患者的响应。此类实施例可以是有利的，因为鉴定对CRT的相对响应，特别是CRT放置之后早期的响应会是困难的并且经常要求复杂的成像研究和功能性研究。因此，根据在此的一些实施例，一个特定的外周诊断测试可以提供关于响应于CRT的那些患者的诊断信息，并且相反地鉴定如将预测的不响应于CRT的那些患者。此类实施例可以用来提供早期警告信息，然后该早期警告信息可以用来启动对这些患者的早期和更积极的处理，包括但不限于重新编程CRT(心脏再同步治疗)装置、改变药剂、进行额外的成像研究和侵入式功能性研究。
然后，将理解的是，在此的一些实施例包括用于利用生物标记物组数据的系统和方法，以便执行各种任务(如预测对CRT疗法的响应、鉴定不可能响应于CRT疗法的患者)，确定接受CRT疗法的患者的预后，用CRT疗法治疗患者，调整CRT疗法治疗并且监测接受CRT疗法的患者等等。在此还包括生物标记物测定试剂盒。
如在此所使用，术语“生物标记物”应该包括可以用作一种生物状态的指示物的可测量物质，包括但不限于小分子类、蛋白质类、核酸类、碳水化合物类、脂质类以及其组合。将了解的是，提及在此的特定生物标记物应该包括提及其前体、原型、同种型、成熟形式变体以及降解形式，包括但不限于其代谢物，除非上下文另外指明。
将了解的是，许多不同类型的生物标记物可以用于在此的实施例中。用于在此的不同实施例中的生物标记物可以包括但不限于：脂连蛋白、肾上腺髓质素、区域中肾上腺髓质素原、血管紧张素II、爱佩琳(apelin)、BNP、BNP1-32、NTproBNP1-76、半胱天冬酶-3、连接蛋白-43、和肽素、C反应蛋白(CRP)、二氢吡啶受体、表皮生长因子(EGF)、内皮糖蛋白、内皮素、内皮素-1、大内皮素、嗜酸性粒细胞活化趋化因子(eotaxin)、成纤维细胞生长因子-2(FGF-2)、纤连蛋白、Flt-3配体、富兰克泰金(fractalkine)、半乳糖凝集素3(Gal-3)、G-CSF、GDF-15、GM-CSF、GRO、ICTP、IFNa2、IFN-γ、IGF-1、IL-1、IL-1a、IL-1b、IL-1ra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12(p40)、IL-12(p70)、IL-13、IL-15、IL-17、IP-10、L型钙通道α亚单位、MCP-1、MCP-3、MDC、MIP-1a、MIP-1b、miR-1、miR-21、miR-29、miR-30、miR-133、miR-208、miR-486、miR-760、MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-12、MMP-13、MPO、骨桥蛋白、PAI-I、PDGF-AA、PDGF-AB/BB、PIIINP、PINP、PRA-血浆肾素、RANTES、RNU 44、RNU6B、sCD30、sCD40L、sEGFR、sE-选择蛋白、sgp130、sICAM-I、sIL-1Rib、sIL-1RII、sIL-2Ra、sIL-4R、sIL-6R、sRAGE、ST2、sST2、sTNF RI、sTNFRII、sVCAM-I、sVEGFR1、sVEGFR2、sVEGFR3、TGFa、TGF bI、TGF bII、TGF bIII、TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4、TNFa、TNFb、TROPONIN-I、VEGF、ANP、NTproANP、中断原-ANP SERCA2a、兰尼碱受体、I型前胶原羧基末端前肽(PICP)、C型利钠肽(CNP、NTproCNP)、醛固酮、肾上腺素、精氨酸加压素(AVP)、和肽素、尿皮素I、尿皮素II、尿皮素III、Fas(APO-1)、sFas、FasL、IL-18、氧化型低密度脂蛋白、髓过氧化物酶、尿biopyrrin、尿和血浆异前列烷、血浆丙二醛、羰基蛋白、心肌肌钙蛋白I和心肌肌钙蛋白T、肌球蛋白轻链激酶I、心脏型脂肪酸结合蛋白、肌酸激酶MB部分、缺血修饰白蛋白、护骨素、辅酶Q10、sGp130、sTNFr-II、VAP-1、sVCAM-1、M-CSF、GM-CSF以及其类似物。
在一些实施例中，生物标记物可以包括但不限于：心力衰竭标记物、炎性生物标记物和/或重塑生物标记物。在一些实施例中，生物标记物可以包括但不限于：炎症的生物标记物、生物活性生物标记物和/或蛋白水解生物标记物。
将了解的是，就指示炎症而言，相对多样的生物标记物集可以是相关的。在此不同实施例中的具体的炎症生物标记物可以包括但不限于：CRP(C反应蛋白)、SGP-130(可溶性糖蛋白130)、sIL-2R(可溶性白细胞介素-2受体)、sTNFR-II(可溶性肿瘤坏死因子受体-II)、IFN-γ(干扰素γ)、sST2(可溶性致肿瘤性抑制剂-2)以及任何这些的片段。
生物活性生物标记物可以包括但不限于BNP(脑钠尿肽)及其片段。
蛋白水解生物标记物可以包括但不限于MMP和TIMP。基质金属蛋白酶(MMP)是依赖锌的内肽酶。被合成作为酶原，大多数MMP在转化成它们的活性形式之前被分泌。MMP除了加工许多生物活性分子以外，能够降解细胞外基质蛋白。MMP在分解细胞外基质(ECM)的组分方面起重要作用。在此不同实施例中用作蛋白水解生物标记物的具体MMP可以包括但不限于：MMP-2；MMP-9；以及任何这些的片段。
金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)通过压制MMP起作用。结构上，TIMP包含两个结构域。N-末端结构域经由1:1非共价相互作用与成熟金属蛋白酶的活性位点结合，阻断底物进入催化位点。在此不同实施例中用作蛋白水解生物标记物的具体TIMP可以包括但不限于：TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4以及任何这些的片段。
如在此所使用，术语“生物标记物组”应该是指可以单独、共同或以子组合使用以相对于一位人受试者的病状、状况或状态指示该人受试者的状况的生物标记物集。该组生物标记物内的生物标记物可以包括以上讨论的那些生物标记物。将了解的是，该组内的生物标记物的特定同一性和该组内的相异生物标记物的数目可以取决于投入该生物标记物组的具体使用和必须满足具体应用的组的结果的严格性。
在一些实施例中，该组包括选自以下各项的至少两个相异生物标记物：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFN-γ、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。在其他实施例中，该组包括选自以下各项的至少三个相异生物标记物：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFN-γ、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。在其他实施例中，该组包括选自以下各项的至少四个相异生物标记物：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFN-γ、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。在其他实施例中，该组包括选自以下各项的至少五个相异生物标记物：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFN-γ、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。在其他实施例中，该组包括选自以下各项的至少六个相异生物标记物：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFN-γ、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。在其他实施例中，该组包括选自以下各项的至少七个相异生物标记物：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFN-γ、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。在其他实施例中，该组包括选自以下各项的至少八个相异生物标记物：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFN-γ、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。在其他实施例中，该组包括选自以下各项的至少九个相异生物标记物：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFN-γ、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。在其他实施例中，该组包括选自以下各项的至少十个相异生物标记物：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFN-γ、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。在其他实施例中，该组包括选自以下各项的至少十一个相异生物标记物：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFN-γ、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。在其他实施例中，该组包括CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFN-γ、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。
在一些实施例中，该组包括至少CRP、sST2、TIMP1以及TIMP2。在一些实施例中，该组包括至少CRP、BNP和TNFR-II。在一些实施例中，该组包括至少CRP和BNP。
因为具体生物标记物组内的这些生物标记物可以包括就它们潜在生物功能而言的一个异质的组，将了解到，包括在一个组内的每个生物标记物可以具有不同的正常生物浓度，并且因此包括在一个组内的每个生物标记物可以具有对于指示具体生物状况有意义的不同浓度或浓度阈值。通过实例的方式，CRP(C反应蛋白)的正常血清浓度不同于IL-2的正常血清浓度，并且因此分析它们用于应用在一组生物标记物背景下的浓度可能要求考虑这两种浓度之间的不同固有幅值。
在一些实施例中，根据在患者群体中生物标记物的正常值(或参考正常值)评定每种单独的生物标记物。换言之，每种单独的生物标记物可以被评定为高于正常、正常或低于正常。在一些实施例中，基于一群健康患者确定这些参考正常水平。在其他实施例中，该群是患有心力衰竭的患者。在其他实施例中，该群是已接受CRT疗法装置的患有心力衰竭的患者。在再其他实施例中，该群由是CRT疗法响应者的患有心力衰竭的患者构成。在一些实施例中，该群由不是CRT疗法响应者的患有心力衰竭的患者构成。
生物标记物组的分析可以产生阳性结果、阴性结果或不确定结果。在一些实施例中，阳性生物标记物组结果可以基于该组内的所有生物标记物超过阈值而定义。在其他实施例中，阳性生物标记物组结果可以基于该组内的大部分生物标记物超过阈值而定义。在一些实施例中，该阈值可以是针对那个具体生物标记物的一个独特定量浓度。在其他实施例中，该阈值可以更定性地评定为正常或异常；或高于正常、正常或低于正常。
在此的不同实施例可以包括定量患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平。在一些实施例中，可以在体外进行水平定量。在一些实施例中，可以在体内进行水平定量。将了解的是，存在用于定量生物标记物的水平的许多不同技术，这毫无疑问取决于特定生物标记物的性质。例如，在鉴定蛋白质或其片段的背景下，所使用的方法可以包括但不限于：ELISA(酶联免疫吸附测定)、蛋白质印迹法、其他类型的电泳分析测定、免疫组织化学染色法、亲和色谱法、质谱法等。在一些实施例中，定量一种或多种生物标记物的水平可以包括定量将指示那些水平的其他化合物的水平。通过实例的方式，在定量一种具体蛋白质的水平的背景下，可以使用的是检测编码该蛋白质或其前体的mRNA以便定量此类水平。因此，在不同实施例中，可以使用多种技术，包括RNA印迹法、RT-PCR(聚合酶链反应)、基因表达系列分析(SAGE)、微阵列分析等。在定量具体蛋白质的水平的背景下，指示那些水平的其他化合物可以包括前体、原型、同种型、成熟形式变体以及降解形式，包括但不限于其代谢物。然而，将了解的是，存在许多其他可以用来检测和/或定量生物标记物的水平的技术。
在一些实施例中，其他类型的数据可以结合用于在此的方法的生物标记物数据使用。通过实例的方式，数据可以包括但不限于关于以下的数据：患者性别、心力衰竭的缺血性或非缺血性起源、存在或不存在左束支传导阻滞、QRS宽度(如大于或等于150毫秒的QRS宽度)、以前住院治疗的信息、左室舒张末期容积(LVEDV)(如LVEDV大于125 mL/m2)以及左心房容积(如左心房容积小于40 mL/m2)。使用此类其他类型的数据可以包括适当时将它们用作二元变量或连续变量。
在一些实施例中，所使用的数据可以包括ST2、CRP、TIMP1、TIMP2以及基线处LVESV中的一种、两种、三种或更多种、基线处年龄、性别、基线处收缩压、基线处QRS持续时间、基线处PR间隔、基线处缺血状况、以及基线处ACE(血管紧张素转化酶抑制剂)/ARB(血管紧张素II受体阻断剂)使用。
在一些实施例中，所使用的数据可以包括CRP、BNP以及基线处LVESV中的一种、两种、三种或更多种、基线处年龄、性别、基线处收缩压、基线处左束支传导阻滞的存在、基线处肾病、基线处缺血状况以及基线处β阻断剂使用。
在一些实施例中，所使用的数据可以包括CRP、BNP以及基线处LVESV中的一种、两种、三种或更多种、基线处年龄、性别、基线处收缩压、基线处QRS持续时间、基线处PR间隔、基线处缺血状况、基线处β阻断剂使用以及基线处ACE/ARB使用。
在一些实施例中，所使用的数据可以包括BNP、CRP、TNFR-II以及基线处LVESV中的一种、两种、三种或更多种、基线处年龄、性别、基线处收缩压、基线处QRS持续时间、基线处左束支传导阻滞的存在、基线处缺血状况以及基线处肾病。
将了解的是，各种样品可以用作用于根据在此的不同实施例进行测试的生物样品。通过实例的方式，样品可以包括但不限于流体样品(如血浆、血液、血清、组织间液、身体滤液、胸膜液、淋巴液、脑脊髓液、粘液、腹膜液、唾液、汗、眼泪、尿以及其他分泌物等)以及组织样品。在不同实施例中，该方法可以进一步包括取得患者的生物样品的步骤。
在此一些实施例中，包括测定试剂盒。测定试剂盒可以包括为了促进定量患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平的材料。测定试剂盒的具体组件可以取决于用来定量这些生物标记物的技术。通过实例的方式，在一些实施例中，该试剂盒可以包括对一组生物标记物中的一种或多种具有特异性的探针。在一些实施例中，该试剂盒可以包括对该组生物标记物中的一种或多种展现出结合特异性的探针。例如，在一些实施例中，该试剂盒可以包括对该组生物标记物中的一种或多种展现出结合特异性的抗体。在一些实施例中，这些探针可以是杂交探针。在一些实施例中，这些探针自身可以包括蛋白质、核酸等。在一些实施例中，这些探针可以附接至衬底上，如附接至涂布的载玻片或基因芯片上的探针。
现在参见图1，在一些实施例中，方法可以包括定量患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平102。可以用各种方式进行该组中的生物标记物的水平定量，如通过使用以上描述的各种技术。在一些实施例中，该定量是该生物标记物或该组生物标记物的绝对值。在一些实施例中，该定量是相对于其他标记物、基因组或蛋白质组靶标的值或参考值的相对值。在再其他实施例中，该定量可以反映一段时间(如随访临床医生之间的时间段或植入装置与随访临床医生之间的时间段)内的水平变化。在一些实施例中，该变化可以是绝对值变化。在其他实施例中，可以相对于关于患者的另一条数据或相对于其他生物标记物所测量的具体生物标记物的变化测量该变化。在一些实施例中，关于具体患者的生物标记物水平的数据可以在延长的时间段内追踪，包括在多个(例如，2至100个或更多个)时间点处测量，并且可以确定变化的总体特征曲线。
在一些实施例中，可以在患者接受CRT装置之前进行生物标记物的测量。在其他实施例中，可以在患者已接受CRT装置之后进行生物标记物的测量。在一些实施例中，可以在患者接受CRT装置之前和之后都进行生物标记物的测量。
方法还可以包括分析这些定量的水平104。例如，方法可以包括分析这些定量的水平以便确定对CRT疗法的响应。分析这些定量的水平可以包括各种操作。在一些实施例中，分析这些定量的水平包括将定量的水平与参考正常水平进行比较以便确定对CRT疗法响应的可能性。可以用各种方式确定这些参考正常水平。在一些实施例中，基于一群患者确定这些参考正常水平。在一些实施例中，该群由健康患者构成。在其他实施例中，该群是患有心力衰竭的患者。在其他实施例中，该群是已接受CRT疗法装置的患有心力衰竭的患者。在还其他实施例中，该群由是CRT疗法响应者的患有心力衰竭的患者构成。在一些实施例中，该群由不是CRT疗法响应者的患有心力衰竭的患者构成。
在一些实施例中，分析这些定量的水平包括计算出代表定量的水平偏离该组生物标记物的参考正常水平的聚集分数(aggregate score)。正偏离或负偏离参考正常水平可以指示对CRT疗法响应的可能性。在一些实施例中，正偏离或负偏离参考正常水平的具体程度可以指示对CRT疗法响应的可能性。在一些实施例中，如在基于是CRT疗法响应者的患有心力衰竭的一群患者获得参考正常水平的情况下，不偏离参考正常水平可以指示对CRT疗法响应的可能性。在一些实施例中，分析这些定量的水平包括将定量的水平与阈值水平进行比较以便确定对CRT疗法响应的可能性。
在一些实施例中，方法可以进一步包括选择患者。在一些实施例中，可以基于症状选择该患者。例如，可以基于心力衰竭症状完成该患者的选择。在一些实施例中，这些症状可以包括主观症状。在其他实施例中，这些症状可以包括客观症状。在还其他实施例中，这些症状可以包括主观症状和客观症状的组合。在一些实施例中，可以基于患者所指示的内容选择该患者。通过实例的方式，可以基于针对CRT疗法有所指示的患者选择该患者。在一些实施例中，可以基于遭受心力衰竭但针对CRT疗法没有指示的患者选择该患者。
在一些实施例中，方法可以进一步包括确定该患者是否不可能响应于CRT疗法。
一些方法可以包括将该患者放入一个类别中。例如，现在参见图2，方法可以包括定量生物标记物的水平202和将该患者放入一个类别中204。一些实施例涉及预测对CRT疗法响应的可能性的方法，该方法包括定量患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平并且使用这些定量的水平将该患者放入一个类别集之一中。类别可以包括但不限于以下各项中的一种或多种：CRT疗法响应者、非响应者、超级响应者(例如，预测响应达到大于响应者之间平均程度的那些响应者)、阴性响应者、不管CRT疗法可能会死亡的患者、不确定响应者等。在一些实施例中，该类别集可以包括至少两个类别。在一些实施例中，该类别集可以包括至少三个类别。在一些实施例中，该类别集可以包括至少四个类别。在一些实施例中，该类别集可以包括至少五个类别。
在一些实施例中，可以基于该组生物标记物中的一种或多种的定量水平与该组生物标记物中的一种或多种的参考正常水平之间的差异而放入一个类别中。在一些实施例中，不同生物标记物接受同量加权。在其他实施例中，不同生物标记物接受不同加权。
在不同实施例中，包括鉴定不可能响应于CRT疗法的患者的方法。该方法可以包括定量患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平，并且分析这些定量的水平以便确定对CRT疗法响应的可能性。在一些实施例中，该方法可以进一步包括选择该患者的步骤。通过实例的方式，该方法可以包括基于针对CRT疗法有所指示的患者选择该患者的步骤。在一些实施例中，该方法可以进一步包括基于遭受心力衰竭但针对CRT疗法没有指示的患者选择该患者的步骤。
在一些实施例中，包括确定接受CRT疗法的患者的预后的方法。该方法可以包括选择正接受CRT疗法的患者，定量该患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平，并且分析这些定量的水平以便确定预后。在一些实施例中，可以基于将定量的水平与参考正常水平进行比较来确定预后。与以上相同，可以用各种方式确定这些参考正常水平。在一些实施例中，基于一群患者确定这些参考正常水平。在一些实施例中，该群由健康患者构成。在其他实施例中，该群是患有心力衰竭的患者。在一些实施例中，该群由是CRT疗法响应者的患有心力衰竭的患者构成。在一些实施例中，该群由不是CRT疗法响应者的患有心力衰竭的患者构成。同样，与以上相同，在一些实施例中，分析这些定量的水平可以包括计算出代表定量的水平偏离该组生物标记物的参考正常水平的聚集分数。正偏离或负偏离参考正常水平可以指示患者预后。在一些实施例中，正偏离或负偏离参考正常水平的具体程度可以指示患者预后。在一些实施例中，不偏离参考正常水平可以指示对CRT疗法响应的可能性。在一些实施例中，分析这些定量的水平包括将定量的水平与阈值水平进行比较以便确定患者预后。
在一些实施例中，关于生物标记物的数据可以用作伴随诊断或治疗性诊断(theragnostic)。这样的治疗性诊断的一个独特影响是可以容易地获得外周样品并分析，并且提供快速回报信息以便引导医疗装置的利用，并且因此提供超过目前诊断的显著改进，其原因在于将提供CRT响应和响应性的预测，并且因此可以改进医疗资源的利用。
在一些实施例中，包括治疗患者的方法。现在参见图3，在一些实施例中，在此的方法可以包括定量生物标记物的水平302，分析这些定量的水平304，并且至少部分地基于分析结果调整患者所接受的疗法306。调整疗法可以包括各种步骤。在一些实施例中，调整对患者的疗法包括选自下组的至少一种，该组由以下各项组成：使用一个植入式医疗装置启动患者的CRT疗法给予，并且改变向患者给予的CRT疗法的参数。CRT疗法的示例性参数可以包括但不限于：A-V延迟、V-V延迟、刺激载体等。在一些实施例中，可以作为闭环过程的部分进行疗法调整。在一些实施例中，可以通过植入式装置自动进行CRT疗法的参数改变。在一些实施例中，可以通过外部装置进行CRT疗法的参数改变并且然后将这些参数改变编程到植入式装置中。在其他实施例中，调整疗法可以包括通过外部装置上的报警通知或其他显示向临床医生提出疗法的变化。
在一些实施例中，包括治疗接受了CRT疗法的患者的方法。该方法可以包括选择正接受CRT疗法的患者，定量该患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平，分析这些定量的水平以便确定对CRT疗法的一个预期响应，将对CRT疗法的该预期响应与该患者的对CRT疗法的真实响应进行比较，并且如果该患者的对CRT疗法的真实响应比对CRT疗法的该预期响应要差，调整该CRT疗法的参数。对CRT疗法的响应是否比预期的响应要差可以由临床医生主观确定或可以通过多种技术客观确定，这些技术包括基于对比患者群体的响应的分析。在一些实施例中，心力衰竭是否更差可以根据心脏泵送功能、流体积聚量、活动/运动耐力、肾和大脑/认知功能等来确定。再次，CRT疗法的示例性参数可以包括但不限于：A-V延迟、V-V延迟、刺激载体等。
在一些实施例中，在此包括监测接受了CRT疗法的患者的方法。该方法可以包括定量该患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平，并且分析这些定量的水平以便确定该患者的状况。分析该患者的状况可以包括将该患者分类到一个可能状况指示物集之一中。该可能状况指示物集可以包括以下各项中的一种或多种：改进病状、恶化病状或维持现状。在实施例中，监测接受了CRT疗法的患者的方法包括定量该患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平，并且分析随时间推移定量水平的变化以便确定对疗法变化的响应或以便监测疾病进展。
现在参见图4，示出根据在此的不同实施例的方法的一些步骤的流程图。确切来说，图4示出用于帮助确定心脏再同步治疗(CRT)是否将有益于具有心力衰竭(HF)的病征和症状的患者的多变量生物标记物剖析(profiling)和判定算法的一个实例。在一些实施例中，考虑患者是否具有收缩性心力衰竭的病征和症状。使用总生物标记物组或这些生物标记物的子集，可以实现高水平预测(例如，在一些实施例中AUC>0.80)，该高水平预测将鉴定患有HF的那些患者和最大的响应概率。在一些实施例中，该生物标记物组可以实现AUC>0.60。在一些实施例中，该生物标记物组可以实现AUC>0.70。在一些实施例中，该生物标记物组可以实现AUC>0.80。在图4的方法(或算法)中，在操作350中，将考虑具有记载的HF的患者。然后在操作352中将评价这些患者以便确定他们是否已根据目前美国心脏协会/美国心脏病学会(AHA/ACC)指南进行治疗。如果他们已治疗，则在操作354中进行生物标记物组分析。然后在操作356中，确定患者的生物标记物特征曲线是否在基于如实施的生物标记物特征曲线的AUC(在ROC分析中的曲线下面积)的预测设定点限制之上。在一些实施例中，该设定点限制是大于60％非响应可能性。在一些实施例中，该设定点限制是大于70％非响应可能性。在一些实施例中，该设定点限制是大于80％非响应可能性。在一些实施例中，该设定点限制是大于90％非响应可能性。如果生物标记物特征曲线结果是在该设定点限制之下，则在操作358中可以使该患者求助于CRT装置植入，或至少求助于进一步考虑该CRT装置植入。然而，如果生物标记物特征曲线结果是在该设定点限制(意思是例如存在大于80％非响应机会)之上，则在操作360中可以采取包括递加(up-titrating)心力衰竭药剂的各种步骤。然后，在一段时间之后，可以进行该患者随访362。例如，可以在三个月之后进行随访。然后，在操作364中可以重复生物标记物组分析。然后，在操作356中，可以再次确定该患者的生物标记物特征曲线是否在该预测设定点限制之上。如果生物标记物特征曲线结果在该设定点限制之下，则在操作358中可以使该患者求助于CRT装置植入，或至少求助于进一步考虑该CRT装置植入。然而，如果该生物标记物特征曲线结果在该设定点限制之上，则在操作374中可以使该患者求助于其他晚期心力衰竭治疗。
返回参见操作352，如果确定该患者尚未根据目前美国心脏协会/美国心脏病学会(AHA/ACC)指南进行治疗，则在操作368中可以根据AHA和/或ACC指南递加(titrated)和/或增加(adde)或减掉(dropped)药剂。然后，在一段时间之后，可以进行该患者随访370。例如，可以在三个月之后进行随访。然后，在操作372中可以确定是否满足护理标准。如果答案为是，则可以根据操作354进行生物标记物组分析。如果为否，则在操作374中可以使该患者求助于其他晚期心力衰竭治疗。
一些实施例可以包括系统和/或装置。然而，将了解的是，关于在此的生物标记物的实施例不限于通过装置或系统来实施。图5是与在此的不同实施例一致的一些系统400组件的示意图。图5示意性地图示了正运行的生物标记物诊断测试，并且这些值与服务器以及装置编程器(外部医疗装置)和可植入医疗装置通信。在一些实施例中，该编程器可以与该装置通信并且当适当时基于这些生物标记物值重新编程该装置设定。一些实施例可以包括在图5中示出的所有组件,而其他实施例仅包括这些组件中的一些。如由箭头所指示，数据可以从各种具体组件传至该系统内的其他组件。然而，将了解的是，通信不限于此种途径，并且装置之间的数据通信可以按各种方式发生，包括自动地或通过手动数据输入方法。系统400可以包括可植入医疗装置414。可以通过可植入医疗装置414执行在此描述的方法或其部分。可植入医疗装置414可以布置在患者412内。可植入医疗装置414可以具有各种类型，例如像起搏器、心律转复除颤器、心脏再同步装置等。在一些实施例中，可植入医疗装置414确切地是心脏再同步装置。可植入医疗装置的一个实例被披露在共同转让的美国专利号4,562,841中，该专利的内容通过引用以其全文结合在此。在一些实施例中，可植入医疗装置414可以包括一根或多根导线422，该一根或多根导线布置在患者心脏426之中或附近。这些导线可以包括多个电极，如环状电极和/或尖头电极。在一些实施例中，导线422可以放置在该心脏的左心室和右心室两者中。
可植入医疗装置414可以与外部医疗装置416(或装置编程器)通信。可以通过外部医疗装置416执行在此描述的方法或其部分。在一些实施例中，可植入医疗装置414与外部医疗装置416之间的通信可以经由穿过固定在患者412外部上在可植入医疗装置414附近的棒(wand)的感应通信来实现。然而，在其他实施例中，可以经由射频传输、声学地或类似方式进行通信。
外部医疗装置416可以包括视频输出装置，如用于显示视频输出的显示屏418。在一些实施例中，外部医疗装置416可以配置成处理收集的数据。外部医疗装置416还可以包括用户输入装置420，如按键。外部医疗系统416可以例如是编程器/记录仪/监测器装置、计算机、晚期患者管理系统或个人数字助理(PDA)。示例性的编程器/记录仪/监测器装置包括从波斯顿科学公司(马萨诸塞州，内蒂克(Natick,MA))可获得的型号3120编程器。
在一些实施例中，可植入医疗装置414可以包括一个或多个可植入传感器以便收集关于患者412的数据。通过实例的方式，医疗装置414可以包括可植入传感器以便感知预测标记物的浓度。在一些实施例中，该可植入传感器可以在体内感知CRP的浓度。示例性可植入传感器被描述在美国公开专利申请号2007/0270675中，该专利申请的内容通过引用以其全文结合在此。
在一些实施例中，可以使用体外测定来测量生物标记物的浓度。通过实例的方式，在一些实施例中，外部测定装置428可以用来测量生物标记物如CRP的浓度。患者412可以向外部测定装置428提供可测定量的血液或其他体液，并且该装置可以测量存在的生物标记物的量并且然后将相关浓度数据直接报告回到可植入医疗装置414或通过外部医疗装置416。
在一些实施例中，系统400可以包括服务器430。服务器430可以位于远离系统400的其他组件处，但可以如通过网络(如分组交换网络)进行通信。当以下组件是系统400的部分时，服务器430可以与以下各项中的一个或多个通信：可植入医疗装置414、外部医疗装置416以及外部测定装置428。服务器430可以包括标准服务器组件，如处理器、存储器、输入/输出接口等。在一些实施例中，服务器430可以进一步与数据库(未示出)进行通信。可以通过服务器430执行在此描述的方法或其部分。
在一些实施例中，可以通过外部装置执行在此描述的一个或多个操作、方法或其部分。示例性外部装置如编程器/记录仪/监测器可以包括许多计算装置共有的组件。现在参见图6，根据一些实施例示出各种组件的图。该外部系统包括中央处理单元(CPU)705或处理器(可以包括常规微处理器)、用于临时存储信息的随机存取存储器(RAM)710以及用于永久存储信息的只读存储器(ROM)715。提供存储器控制器720用于控制系统RAM 710。提供总线控制器725用于控制数据总线730，并且使用中断控制器735用于接收并处理来自其他系统组件的各种中断信号。
在一些实施例中，可以通过以下各项来提供大量存储：通过控制器740连接至总线730上的软盘驱动器741；通过控制器745连接至总线730上的CD-ROM驱动器746；以及通过控制器750连接至总线730上的硬盘驱动器751。可以通过许多装置提供用户向编程器系统输入。例如，键盘和鼠标可以通过键盘和鼠标控制器755连接至总线730上。提供DMA控制器760用于进行直接存储器访问系统RAM 710。通过视频控制器765或视频输出产生视觉显示，该视频控制器或视频输出控制视频显示770。该外部系统还可以包括遥测接口790或遥测电路，该遥测接口或遥测电路允许该外部系统与可植入医疗装置或外部装置接合并且交换数据。在一些实施例中，该外部系统可以包括网络接口。该外部编程器装置可以配置成接受关于患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平的数据。仅通过实例的方式提供元件的说明，并且将了解的是，一些实施例可以缺少在图6中图示的各种元件。例如，外部装置的一些实施例可以缺少软盘驱动器741。
在一些实施例中，可以通过可植入医疗装置执行在此描述的一个或多个操作、方法或其部分。现在参见图7，示意性地图示了示例性可植入装置800的一些组件。可植入医疗装置800可以包括控制器模块872，该控制器模块联接至一个或多个刺激导线830和828上。控制器模块872可以包括经由双向数据总线与存储器电路(模块)846通信的微处理器848(或处理器)。存储器电路846可以包括用于程序存储的ROM或RAM以及用于数据存储的ROM(如EEPROM)或RAM。控制器模块872可以配置成执行各种操作，如处理信号和执行如在此所描述的方法或其部分。例如，该控制器模块可以配置成处理关于一组生物标记物中的一种或多种的水平的数据。还提供遥测接口864或通信电路用于与外部单元(如编程器装置或患者管理系统)通信。该通信电路可以配置成接收关于该组生物标记物中的一种或多种的水平的数据。
控制器模块872可以包括一个或多个心室感知和起搏通道，该一个或多个心室感知和起搏通道包括感知放大器852、输出电路854以及心室通道接口850，该心室通道接口与微处理器848的端口双向通信。此外，在一些实施例中，可以包括额外的元件。该心室感知和起搏通道可以与刺激导线830和电极834进行通信。
控制器模块872可以包括一个或多个心房感知和起搏通道，该一个或多个心房感知和起搏通道包括感知放大器858、输出电路860以及心房通道接口856，该心房通道接口与微处理器848的端口双向通信。该心房感知和起搏通道可以与刺激导线828和电极832进行通信。针对每种通道，可以使用相同的导线和电极用于感知和起搏两者。通道接口850和856可以包括用于将来自这些感知放大器和寄存器的感知信号输入进行数字化的模数转换器，这些模数转换器可以由微处理器写入以便输出脉冲、改变起搏脉冲幅度并且调整这些感知放大器的增益值和阈值。将了解的是，在一些实施例中，图7中示出的控制器模块872的一些元件可以省略。
电击脉冲发生器874也可以接合至该微处理器上，用于经由一对分开的电极876、878将除颤电击传递至心脏。在一些实施例中，电极876和878可以分别沿着刺激导线830和刺激导线828布置。在一些实施例中，这些组件中的一种或多种可以省略。通过实例的方式，如果该可植入医疗装置是起搏器，则它可以不包括电击脉冲发生器874。类似地，取决于该装置的类型和其配置，它可以具有更多或更少数目的电极和通道。
应该注意的是，如在本说明书和所附权利要求中所使用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“该(the)”包括复数指代物，除非内容另外清楚地指明。还应该注意的是，术语“或”一般以包括“和/或”的意思使用，除非内容另外清楚地指明。
还应该注意的是，如在本说明书和所附权利要求中所使用，短语“配置”描述了构建或配置成进行具体任务或采取具体配置的系统、设备或其他结构。短语“配置”可以与其他类似的短语如“安排”、“安排并配置”、“构建并安排”、“构建”、“制造并安排”等可互换使用。
本领域普通技术人员将理解的是，关于不同实施例在此示出和描述的模块、电路和方法可以使用软件、硬件以及软件和硬件的组合来实施。因此，所图示和/或描述的模块和电路旨在涵盖软件实施、硬件实施、以及软件和硬件实施。
本说明书中的所有出版物和专利申请指示本披露所涉及的领域中的普通技术人员的水平。所有出版物和专利申请通过引用结合在此，达到就像每个单独的出版物或专利申请确切地并且单独地通过引用指明一样的程度。
本申请旨在涵盖本发明主题的修改或变化。应该理解的是，以上说明旨在是说明性的并非限制性的。本发明主题的范围应该参考所附权利要求连同这些此类权利要求有权要求的等效物的全部范围来确定。
实例
实例1：与CRT响应相关的生物标记物
在基线(在CRT评价期间，但在CRT植入之前)处、在以预期模式进行CRT放置之后3个月和6个月下从加入试验的患有心力衰竭的患者(n＝764)收集血浆。参见埃伦博根(Ellenbogen)等人，来自SmartDelay确定的AV优化的原始结果：与用于心脏再同步治疗(SMART-AV)试验中的其他AV延迟方法的比较(Primary results from the SmartDelay determinedAV optimization:a comparison to other AV delay methods used in cardiacresynchronization therapy(SMART-AV)trial)，循环杂志(Circulation)2010；122：2660-2668。该试验将在CRT之后6个月时LV末期收缩容积减少15mL的预先指定的端点确立为功能性响应，并且在本生物标记物剖析研究中利用这个定义。该试验的初始目的是为了比较3种不同模式的CRT房室(A-V)延迟，其在随机化之后展示出主要端点的相对等同性，并且因此将这些患者合并在一起用于本分析。
确切来说，从满足美国和欧洲CRT的标准指示的患有心力衰竭的患者收集外周静脉血样品。通过标准静脉穿刺将样品收集在两个(2个)乙二胺四乙酸(EDTA，18mg紫色顶部)管(BD真空采血管(BD Vacutainer)，366643)中。在室温下，在高速(建议是每分钟≥3,000转(RPM)或≥1300g(相对离心力＝RCF＝g))下进行离心10分钟。将来自每个血液样品管的血浆倾析到两个分开和适当标记的聚丙烯管中。将血浆保持在冰上直到它被转移至储存冷冻器。尽可能地在离心之后冷冻血浆样品。然后将血浆样品储存在-20℃冷冻器中直到装运。在72小时内将样品从登记中心装运至分析设施。
90种候选血浆蛋白跨越功能性结构域，如用于参考无装置患者(n＝25)中的提取效率、检测阈值以及可变性的信号传导、炎症、肌细胞/基质结构。此后是在第二子集SMART-AV患者样品(n＝25/25；响应者/非响应者)中的18种候选生物标记物的验证阶段。例如，使用一个阵列(Millipore细胞因子组)分析IFN-γ；使用一个阵列(Millipore细胞因子受体组)分析sIL-2RA和sTNF-RII，使用一个阵列(Millipore HCVD1组)分析sVCAM-1；使用一个MMP多重阵列组(RnD系统-目录号LMP000)分析MMP-2(LMP902；RnD系统)和MMP-9(LMP911；RnD系统)；使用TIMP阵列组(目录号LKT003；RnD系统)分析TIMP-1；使用一个ELISA测定(目录号DCRP00；RnD系统)分析CRP，使用一个ELISA测定(目录号04-BI-20852，ALPCO免疫测定)分析BNP；使用一个ELISA测定(目录号DST200；RnD系统)分析ST2。
使用逻辑回归和曲线下面积(AUC)，通过内部验证的、机器人辅助的高灵敏度多重悬浮阵列对整个预期地收集的样品集(>2200个样品)分析最后一个12种生物标记物集，在该样品集中在6个月处，通过独立审查，338个患者被定义为响应者并且376个被定义为非响应者。
这12种生物标记物代表若干结构域：发炎(C-反应蛋白：CRP，可溶性糖蛋白130：SGP-130，可溶性白细胞介素-2受体：sIL-2R，可溶性肿瘤坏死因子受体-II：sTNFR-II，干扰素γ：IFNg)、生物活性(脑钠尿肽：BNP，可溶性致肿瘤性抑制剂-2：sST2)以及蛋白水解性(基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9：MMP-2/MMP-9，MMP的组织抑制剂：TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4)。若干这些预期地收集的生物标记物的绝对值显著差异发生在6个月处定义为响应者和非响应者那些之间的基线处，如sST2和sTNFR-II(分别为31219+980与35435+1120，以及8839+497与9145+281pg/mL，p<0.05)。
更重要地是，在一个多变量回归模型中包括所有12种生物标记物的基线测量产生了用于预测6个月处CRT响应的显著AUC(0.60，p<0.05)。另外，在CRT响应者与非响应者之间，显著和差异的生物标记物特征曲线作为时间的函数出现(图)。例如，在3个月处，在响应者/非响应者之间发生CRT后的显著和定向的BNP、MMP-2、TIMP-2以及TIMP-4变化(p<0.05)，并且在3个月处多变量分析所有12种生物标记物预测了6个月响应(AUC＝0.64，p<0.05)。图8是示出对这12种选择的生物标记物而言CRT响应者与非响应者在3个月和6个月处偏离基线的绝对变化的图。然而，将了解的是，在不同实施例中还可以考虑相对变化。
来自此预期地设计的血浆剖析研究的新的和独特的发现包括：特定生物标记物组可以在针对装置(NYHA级III/IV，EF≤35％，QRS持续时间>120 ms)有所指示的患有HF的患者中成功预测CRT反应，以及用于在CRT之后监测功能性响应。然而，将了解的是，在此的实施例不限于具有那个特定指示的患者。因此，血浆生物标记物剖析可以当针对CRT评价患有HF的患者时提供预后效用，以及在CRT放置之后的早期内提供用于监测功能性响应的辅助诊断工具。
进行多变量逻辑回归建模以便评定阳性响应者(定义为偏离基线的LVESV(左心室收缩末期容积)变化≤-15ml)与中性/阴性响应者(定义为前6个月内死亡或偏离基线的LVESV变化>-15ml)。使用10倍交叉验证方法选择包括在最后多变量模型中的以下生物标记物和临床协变量：ST2(连续变量)、CRP(连续变量)、TIMP1(连续变量)、TIMP2(连续变量)、基线处LVESV(连续变量)、基线处年龄(连续变量)、性别(二元变量)、基线处收缩压(连续变量)、基线处QRS持续时间(连续变量)、基线处PR间隔(连续变量)、基线处缺血状况(二元变量)、基线处ACE(血管紧张素转化酶抑制剂)/ARB(血管紧张素II受体阻断剂)使用(二元变量)。经由交叉验证最后协变量集获得的曲线下面积(AUC)等于0.731；通过对整个数据集拟合模型获得的AUC等于0.754。
进行多变量逻辑回归建模以便评定阴性响应者(定义为前6个月内死亡或偏离基线的LVESV变化≥20ml)与阳性/中性响应者(定义为偏离基线的LVESV变化<20ml)。使用10倍交叉验证方法选择包括在最后多变量模型中的以下生物标记物和临床协变量：CRP(连续变量)、BNP(连续变量)、基线处LVESV(连续变量)、基线处年龄(连续变量)、性别(二元变量)、基线处收缩压(连续变量)、基线处左束支传导阻滞的存在(二元变量)、基线处肾病(二元变量)、基线处缺血状况(二元变量)、基线处β阻断剂使用(二元变量)。经由交叉验证最后协变量集获得的曲线下面积(AUC)等于0.676；通过对整个数据集拟合模型获得的AUC等于0.715。
进行多变量逻辑回归建模以便评定阳性响应者(定义为偏离基线的LVESV变化≤-15ml)与阴性响应者(定义为前6个月内死亡或偏离基线的LVESV变化≥20ml)。使用10倍交叉验证方法选择包括在最后多变量模型中的以下生物标记物和临床协变量：CRP(连续变量)、BNP(连续变量)、基线处LVESV(连续变量)、基线处年龄(连续变量)、性别(二元变量)、基线处收缩压(连续变量)、基线处QRS持续时间(连续变量)、基线处PR间隔(连续变量)、基线处缺血状况(二元变量)、基线处β阻断剂使用(二元变量)、基线处ACE/ARB使用(二元变量)。经由交叉验证最后协变量集获得的曲线下面积(AUC)等于0.739；通过对整个数据集拟合模型获得的AUC等于0.765。
进行多变量累积逻辑回归建模以便评定作为三种水平转归的响应：阳性响应者(定义为偏离基线的LVESV变化≤-15ml)、中性响应者(定义为偏离基线的LVESV变化>-15ml且<20ml)以及阴性响应者(定义为前6个月内死亡或偏离基线的LVESV变化≥20ml)。使用10倍交叉验证方法选择包括在最后多变量模型中的以下生物标记物和临床协变量：BNP(连续变量)、CRP(连续变量)、TNFR-II(连续变量)、基线处LVESV(连续变量)、基线处年龄(连续变量)、性别(二元变量)、基线处收缩压(连续变量)、基线处QRS持续时间(连续变量)、基线处左束支传导阻滞的存在(二元变量)、基线处缺血状况(二元变量)、基线处肾病(二元变量)。经由交叉验证最后协变量集获得的曲线下面积(AUC)等于0.681；通过对整个数据集拟合模型获得的AUC等于0.696。

Claims (48)

1.一种医疗系统，包括：
外部编程器装置；和
可植入医疗装置，所述可植入医疗装置配置成通过遥测接口与所述编程器通信；
所述外部编程器装置配置成接收关于患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平的数据；所述组的生物标记物包括选自下组的至少一个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4；并且
所述外部编程器装置配置成处理关于所述组的生物标记物中的一种或多种的水平的所述数据。
2.如权利要求1和3-6中任一项所述的医疗系统，所述外部编程器装置配置成基于关于所述组的生物标记物中的一种或多种的水平的所述数据向所述可植入装置发送关于CRT疗法的编程指令。
3.如权利要求1-2和4-6中任一项所述的医疗系统，其中所述组的生物标记物包括选自下组的至少三个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。
4.如权利要求1-3和5-6中任一项所述的医疗系统，其中所述组的生物标记物包括选自下组的至少四个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。
5.如权利要求1-4和6中任一项所述的医疗系统，其中所述组的生物标记物包括至少CRP、sTNFR-II和BNP。
6.如权利要求1-5中任一项所述的医疗系统，其中所述组的生物标记物包括至少CRP、sST2、TIMP-1以及TIMP-2。
7.一种可植入医疗装置，包括：
处理器；
可操作地连接至所述处理器上的通信电路；
所述通信电路配置成接收关于患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平的数据；所述组的生物标记物包括选自下组的至少一个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4；并且
所述装置配置成基于关于所述组的生物标记物中的一种或多种的水平的所述数据来调节疗法。
8.如权利要求7和9-12中任一项所述的可植入医疗装置，其中所述组的生物标记物包括选自下组的至少三个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。
9.如权利要求7-8和10-12中任一项所述的可植入医疗装置，其中所述组的生物标记物包括选自下组的至少四个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。
10.如权利要求7-9和11-12中任一项所述的可植入医疗装置，其中所述组的生物标记物包括至少CRP、sTNFR-II和BNP。
11.如权利要求7-10和12中任一项所述的可植入医疗装置，其中所述组的生物标记物包括至少CRP、sST2、TIMP-1以及TIMP-2。
12.如权利要求7-11中任一项所述的可植入医疗装置，所述装置配置成基于关于所述组的生物标记物中的一种或多种的水平的所述数据改变向所述患者给予的CRT疗法的参数。
13.一种测定试剂盒，包括：
用于定量患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平的探针；
其中所述组的生物标记物包括选自下组的至少两个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。
14.如权利要求13和15-17中任一项所述的测定试剂盒，其中所述组的生物标记物包括选自下组的至少三个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。
15.如权利要求13-14和16-17中任一项所述的测定试剂盒，其中所述组的生物标记物包括选自下组的至少四个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。
16.如权利要求13-15和17中任一项所述的测定试剂盒，其中所述组的生物标记物包括至少CRP、sTNFR-II和BNP。
17.如权利要求13-16中任一项所述的测定试剂盒，其中所述组的生物标记物包括至少CRP、sST2、TIMP-1以及TIMP-2。
18.一种预测对CRT疗法的响应的方法，所述方法包括：
定量患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平；
分析所述定量的水平以便确定对CRT疗法的响应；
其中所述组的生物标记物包括选自下组的至少两个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。
19.如权利要求18和20-31中任一项所述的方法，其中分析所述定量的水平包括将定量的水平与参考正常水平进行比较以便确定对CRT疗法响应的可能性。
20.如权利要求18-19和21-31中任一项所述的方法，其中分析所述定量的水平包括计算出代表定量的水平偏离所述组的生物标记物的参考正常水平的聚集分数。
21.如权利要求18-20和22-31中任一项所述的方法，其中分析所述定量的水平包括将定量的水平与阈值水平进行比较以便确定对CRT疗法响应的可能性。
22.如权利要求18-21和23-31中任一项所述的方法，其中所述组的生物标记物包括选自下组的至少三个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。
23.如权利要求18-22和24-31中任一项所述的方法，其中所述组的生物标记物包括选自下组的至少四个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。
24.如权利要求18-23和25-31中任一项所述的方法，其中所述组的生物标记物包括至少CRP、sTNFR-II和BNP。
25.如权利要求18-24和26-31中任一项所述的方法，其中所述组的生物标记物包括至少CRP、sST2、TIMP-1以及TIMP-2。
26.如权利要求18-25和27-31中任一项所述的方法，进一步包括基于心力衰竭症状选择所述患者。
27.如权利要求18-26和28-31中任一项所述的方法，进一步包括确定所述患者是否不可能响应于CRT疗法。
28.如权利要求18-27和29-31中任一项所述的方法，进一步包括确定所述患者是否可能响应于CRT疗法。
29.如权利要求18-28和30-31中任一项所述的方法，进一步包括使用所述定量的水平将所述患者放入一个类别集之一中，所述类别集包括以下各项中的至少一个：CRT疗法响应者、CRT疗法非响应者以及不确定响应。
30.如权利要求18-29和31中任一项所述的方法，进一步包括基于针对CRT疗法有所指示的患者选择所述患者的步骤。
31.如权利要求18-30中任一项所述的方法，进一步包括基于遭受心力衰竭但针对CRT疗法没有指示的患者选择所述患者的步骤。
32.一种确定接受了CRT疗法的患者的预后的方法：
选择正接受CRT疗法的患者；
定量所述患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平；
分析所述定量的水平以便确定预后；
其中所述组的生物标记物包括选自下组的至少两个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。
33.如权利要求32和34-37中任一项所述的方法，其中分析所述定量的水平包括将定量的水平与参考正常水平进行比较。
34.如权利要求32-33和35-37中任一项所述的方法，其中所述组的生物标记物包括选自下组的至少三个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。
35.如权利要求32-34和36-37中任一项所述的方法，其中所述组的生物标记物包括选自下组的至少四个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。
36.如权利要求32-35和37中任一项所述的方法，其中所述组的生物标记物包括至少CRP、sTNFR-II和BNP。
37.如权利要求32-36中任一项所述的方法，其中所述组的生物标记物包括至少CRP、sST2、TIMP-1以及TIMP-2。
38.一种评价患者的方法：
定量所述患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平；并且
分析所述定量的水平以便确定状况；
其中所述组的生物标记物包括选自下组的至少两个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。
39.如权利要求38和40-48中任一项所述的方法，进一步包括至少部分地基于所述分析结果调整对所述患者的疗法。
40.如权利要求38-39和41-48中任一项所述的方法，其中调整对所述患者的疗法包括选自下组的至少一种，该组由以下各项组成：使用植入式医疗装置启动所述患者的CRT疗法给予并且改变向所述患者给予的CRT疗法的参数。
41.如权利要求38-40和42-48中任一项所述的方法，进一步包括选择正接受CRT疗法的患者。
42.如权利要求38-41和43-48中任一项所述的方法，进一步包括分析所述定量的水平以便确定对CRT疗法的预期响应；将对CRT疗法的所述预期响应与所述患者的对CRT疗法的真实响应进行比较；并且如果所述患者的对CRT疗法的真实响应比对CRT疗法的所述预期响应要差，调整所述CRT疗法的参数。
43.如权利要求38-42和44-48中任一项所述的方法，其中分析所述定量的水平包括将定量的水平与参考正常水平进行比较。
44.如权利要求38-43和45-48中任一项所述的方法，其中所述组的生物标记物包括选自下组的至少三个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。
45.如权利要求38-44和46-48中任一项所述的方法，其中所述组的生物标记物包括选自下组的至少四个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。
46.如权利要求38-45和47-48中任一项所述的方法，其中所述组的生物标记物包括至少CRP、sTNFR-II和BNP。
47.如权利要求38-46和48中任一项所述的方法，其中所述组的生物标记物包括至少CRP、sST2、TIMP-1以及TIMP-2。
48.如权利要求38-47中任一项所述的方法，进一步包括分析随时间推移定量水平的变化以便执行选自下组的一种或多种，该组由以下各项组成：分析对疗法变化的响应并且监测疾病进展。
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