CN104151177B - 一种他喷他多中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种他喷他多中间体(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的制备方法，包括以下步骤：将(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇溶于含水的有机溶剂中，在催化剂和对甲苯磺酸存在下，进行构型转化；用L-(-)-二-O，O’-对甲苯甲酰基酒石酸(L-DBTA)拆分得到(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇。本发明工艺简单，可以变废为宝，节约了成本，并且本发明的工艺合适工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种他喷他多中间体(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
他喷他多(Tapentad0l)由德国Grünenthal制药公司和Johnson&Johnson公司研发的新型中枢型镇痛药，2008年11月21日由美国FDA批准上市。其化学名3-((1R，2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚，英文名为3-((2R，3R)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl)phenol，化学结构如下：
他喷他多是一种新颖的作用于中枢神经系统的口服止痛药物，它有两种作用机制：一种是作用于阿片μ2受体，通过改善疼痛感觉和情感因素，抑制疼痛在脊髓中的传递，从而影响和控制感知疼痛的大脑皮层部位的活动；另一种是对去甲肾上腺素重摄取的抑制作用，抑制其重吸收进入神经细胞，从而提高大脑中的去甲肾上腺素水平，同样也起到镇痛作用。他喷他多不依赖代谢活化作用，没有代谢活化产物，对各种急性炎症和神经痛均具有强效作用，其效能介于吗啡和曲马多之间，静脉注射和口服均可获得较高的血药浓度，与吗啡相比更不易产生镇痛耐受性和依赖性，并比等效镇痛剂量的其它药物具有更少的副作用，在急性和慢性中至重度疼痛治疗中前景良好，尤其可用于缓解手术中的重度疼痛以及癌痛，本品更易被患者广泛接受和使用。
DE102007019417、US2008/0102130、WO2008/012046、WO2008/012047、WO2008/012283、WO2008/051617、WO2008/128739、WO2008/128740等均公开了他喷他多的合成方法，其中公开的(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇是合成他喷他多的重要中间体，其合成方法主要有以下几种：
1.EP693475、WO2004108658，WO2005000788介绍的合成方法，以1-二甲胺基-2-甲基-3-戊酮为起始原料，与间甲氧基溴化镁发生格氏反应，经手性柱分离，卤化或脱水等操作后，脱去保护基制得未成盐的他喷他多，合成路线如下：
用ChiralOD手性柱拆分得到(2S，3S)构型对映异构体，此方法受手性柱拆分仪器限制不适合大批量的工业化生产，而且拆分后的(2R，3R)异构体只能丢弃，造成原料的极大浪费。
2.在CN101228109A中则描述了一种以L-(-)-二-O，O’-对甲苯甲酰基酒石酸(L-DBTA)代替手性柱ChiralOD柱进行(2R，3R)和(2S，3S)构型的两种对映异构体外消旋混合物的拆分。此方法虽然实现了大批量的制备，仍存在对映异构体作为废弃化学品处理，在成本经济上不可取，不适合工业化大规模生产。
为了解决现有技术中存在的(2R，3R)构型异构体浪费的问题，本发明提供了一种他喷他多中间体(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的制备方法。
发明内容
本发明提供的他喷他多中间体(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇溶于含水的有机溶剂中，在催化剂和对甲苯磺酸存在下，进行构型转化；用L-(-)-二-O，O’-对甲苯甲酰基酒石酸(L-DBTA)拆分得到(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇。
其中，步骤一所用的溶剂为丙酮、2-丁酮、甲醇、乙醇、乙腈中的一种或多种，其中水的重量百分比为0.5％～2.5％；优选地，步骤一所用的溶剂为丙酮。
步骤一所用的催化剂为溴化亚铜或碘化亚铜。
步骤一所用的对甲苯磺酸可为对甲苯磺酸的水合物。
步骤一所用的(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇、对甲苯磺酸与催化剂的摩尔比为1∶1.0～1.5∶0.05～0.25；优选地，步骤一所用的(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇、对甲苯磺酸与催化剂的摩尔比为1∶1.1～1.3∶0.1～0.20；最优选地，步骤一所用的(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇、对甲苯磺酸与催化剂的摩尔比为1∶1.2∶0.15。
步骤一所用的反应温度为40～80℃；优选地，步骤一所用的反应温度为50～60℃。
步骤一所用的反应时间为3～10小时。
本发明的原料(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇可为EP693475、WO2004108658，WO2005000788等公开的方法，手性分离得到(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇后的对应异构体，其中原料(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的含量＞50％，为了使更多的(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇转化为(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，本发明的原料(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的含量最好＞70％。
步骤一的反应完毕后，经过简单的中和处理，得到含有(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的混合物，用L-(-)-二-O，O’-对甲苯甲酰基酒石酸(L-DBTA)拆分得到(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的操作可按照专利CN101228109公布的操作实施，得到理想纯度的目标产物(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇后，剩余的母液可以合并，并按照专利CN101228109公布的操作处理后，得到(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的含量＞50％的原料，可按照本发明的技术方案，再次循环制备本发明的目标产物。
本发明的有益效果：本发明的工艺简单，可以变废为宝，节约了成本，并且本发明的工艺合适工业化生产。
具体实施方式
实施例1
根据EP0693475A1实施例1通过.1-二甲基氨基-2-甲基戊-3-酮与3-甲氧基苯基溴化镁在THF中进行格氏反应制备得到1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的四个立体异构体的混合物。两个对映异构体(2R，3R)-和(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇和两个对映异构体(2R，3S)-和(2S，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇在各种情况下等量存在，即作为外消旋化合物。
按照CN101228109公布的实施例2和3拆分后，得到(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的含量大于50％的无色油状物。
取25.1g(0.1mol)(2R，3R)-和(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(其中(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的含量为70.1％)，加入200ml丙酮(含水量为1％)中，搅拌至溶剂，加入22.8g(0.12mol)对甲苯磺酸一水合物，2.15g(0.015mol)溴化亚铜，加热混合物至50-60℃，反应5小时，待溶液的旋光度为0时，此时，反应达到平衡，反应完毕，过滤，收集滤液，蒸出滤液中的部分丙酮，向剩余溶液中加入水，搅拌下滴加1mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH值为9-11，此时有油层析出，用乙酸乙酯提取三次，每次200ml，合并有机层，减压蒸出溶剂，得到消旋的(2R，3R)-和(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇25.2g，收率100％。
(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的拆分及(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的回收
a)将上述所得的对映异构体对(2R，3R)/(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇25.2g(0.1mol)溶于20ml2-丁酮，向溶于300ml2-丁酮的38.7g(0.1mol)(+)-二-O，O′-对甲苯甲酰基酒石酸溶液。室温反应48h后，通过真空过滤器减压过滤出得到的结晶状物，用冷的(3-8℃)2-丁酮洗涤两次，每次20ml。产物在40℃的干燥箱中干燥得到27.3g(理论值的42.8％)(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-二-O，O′-对甲苯甲酰基酒石酸盐，其可直接使用不需为释放碱进一步提纯。
b)(+)-二-O，O′-对甲苯甲酰基酒石酸盐转化为游离碱：将27.3g(42.8mmol)(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-二-O，O′-对甲苯甲酰基酒石酸盐溶于100ml水中，搅拌下加入5ml37wt.％盐酸进行处理，然后用乙醚萃取两次，每次50ml。然后水相用5mol/L的氢氧化钠水溶液进行处理，然后用二氯甲烷萃取蒸发掉溶剂，得到含有85％(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇和15％(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的10.3g无色油状物(理论值的95.8％)。
c)从母液中以盐酸盐形式分离出另一种对映异构体，并将其转化为游离碱合并来自步骤a)沉淀的母液和各次的洗液，用水处理，并且搅拌下加入37wt.％盐酸成盐。水相用乙醚萃取。为了释放碱，用5氢氧化钠水溶液处理水相，然后用二氯甲烷萃取。蒸出溶剂，得到13.6g(理论值的53.9％)含有68％(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇和32％(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的无色油状物。
如需得到更高纯度的(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，可重复步骤b)一次或多次。步骤c)得到的产物可以作为原料，再次进行转化，以此循环。
实施例2
取25.1g(0.1mol)(2R，3R)-和(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(其中(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的含量为65.5％)，加入200ml乙腈(含水量为1.5％)中，搅拌至溶剂，加入24.7g(0.13mol)对甲苯磺酸一水合物，2.87g(0.02mol)溴化亚铜，加热混合物至50-60℃，反应6小时，待溶液的旋光度为0时，此时，反应达到平衡，反应完毕，过滤，收集滤液，蒸出滤液中的部分乙腈，向剩余溶液中加入水，搅拌下滴加1mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH值为9-11，此时有油层析出，用乙酸乙酯提取三次，每次100ml，合并有机层，减压蒸出溶剂，得到消旋的(2R，3R)-和(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇25.2g，收率100％。
(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的拆分及(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的回收参照实施例1。
实施例3
取25.1g(0.1mol)(2R，3R)-和(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(其中(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的含量为80.6％)，加入200ml丙酮(含水量为1.5％)中，搅拌至溶剂，加入24.7g(0.13mol)对甲苯磺酸一水合物，1.9g(0.01mol)碘化亚铜，加热混合物至50-60℃，反应7小时，待溶液的旋光度为0时，此时，反应达到平衡，反应完毕，过滤，收集滤液，蒸出滤液中的部分丙酮，向剩余溶液中加入水，搅拌下滴加1mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH值为9-11，此时有油层析出，用乙酸乙酯提取三次，每次100ml，合并有机层，减压蒸出溶剂，得到消旋的(2R，3R)-和(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇25.2g，收率100％。
(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的拆分及(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的回收参照实施例1。
实施例4
取251g(1mol)(2R，3R)-和(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(其中(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的含量为65.4％)，加入1L丙酮(含水量为1.5％)中，搅拌至溶剂，加入247g(1.3mol)对甲苯磺酸一水合物，21.5g(0.15mol)溴化亚铜，加热混合物至50-60℃，反应8小时，待溶液的旋光度为0时，此时，反应达到平衡，反应完毕，过滤，收集滤液，蒸出滤液中的部分丙酮，向剩余溶液中加入水，搅拌下滴加1mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH值为9-11，此时有油层析出，用乙酸乙酯提取三次，每次1L，合并有机层，减压蒸出溶剂，得到消旋的(2R，3R)-和(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇252.0g，收率100％。
(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的拆分及(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的回收参照实施例1。
Claims (7)
1.一种他喷他多中间体(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将原料(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇溶于含水的有机溶剂中，在催化剂和对甲苯磺酸存在下，进行构型转化；
2）用L-(-)-二-O,O’-对甲苯甲酰基酒石酸(L-DBTA)拆分得到(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇；
其中，所述的催化剂为溴化亚铜或碘化亚铜。
2.如权利要求1所述的他喷他多中间体的制备方法，其特征在于，步骤1）所用的溶剂为丙酮、2-丁酮、甲醇、乙醇、乙腈中的一种或多种，其中水的重量百分比为0.5%~2.5%。
3.如权利要求2所述的他喷他多中间体的制备方法，其特征在于，步骤1）所用的溶剂为丙酮。
4.如权利要求1所述的他喷他多中间体的制备方法，其特征在于，步骤1）所用的(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇、对甲苯磺酸与催化剂的摩尔比为1:1.0~1.5:0.05~0.25。
5.如权利要求4所述的他喷他多中间体的制备方法，其特征在于，步骤1）所用的(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇、对甲苯磺酸与催化剂的摩尔比为1:1.1~1.3:0.1~0.20。
6.如权利要求5所述的他喷他多中间体的制备方法，其特征在于，步骤1）所用的(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇、对甲苯磺酸与催化剂的摩尔比为1:1.2:0.15。
7.如权利要求1所述的他喷他多中间体的制备方法，其特征在于，步骤1）的反应温度为40~80℃。
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