CN104130246A - 一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的新晶型及其制备方法 - Google Patents

一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的新晶型及其制备方法 Download PDF

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本发明属于药学领域，具体涉及一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的新晶型及其制备方法。本发明所述的晶型，其X-射线粉末衍射图中2theta值为6.5°±0.2°、9.7°±0.2°、19.5°±0.2°、22.9°±0.2°及28.0°±0.2°具有特征峰。

Description

一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于药学领域，具体涉及一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的新晶型及其制备方法。 
背景技术
卡格列净半水合物，化学名为1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物，其结构式如式Ⅰ所示，是美国强生杨森制药公司和日本三菱制药株式会社共同开发研制的一种新型钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂，商品名为Invokana。药用于抑制血糖在肾小球的滤过重吸收过程，通过α-葡萄糖苷酶抑制剂对该过程的抑制作用可阻止葡萄糖在肾脏的重吸收，增加葡萄糖在尿液中的排泄从而起到降低血糖的作用。2013年3月29日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，并且是第一个获FDA批准的α-葡萄糖苷酶抑制剂。与传统Ⅱ型糖尿病药物相比，卡格列净片具有疗效好、不良反应少的特点，安全性更高。药品市场分析家预测，卡格列净片的年销售额将高达100亿美元，市场前景广阔。 
目前已有的卡格列净晶型，主要包括以下几种：中国专利CN101573368B公开了一种新颖的结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物，其X射线粉末衍射图在2theta值为4.36°±0.2°、13.54°±0.2°、16.00°±0.2°、19.32°±0.2°及20.80°±0.2°具有特征峰。中国专利CN103554092A中公开了晶型B及其制备方法，其X-射线粉末衍 射图在2theta值为6.3°±0.2°、9.4°±0.2°、12.6°±0.2°、11.7°±0.2°、16.9°±0.2°、18.2°±0.2°、19.9°±0.2°、22.3°±0.2°、24.4°±0.2°及28.9°±0.2°具有特征峰。中国专利CN103588762A中公开了晶型C和D及其制备方法，其晶型C的X-射线粉末衍射图在2theta值为6.5°±0.2°、9.8°±0.2°、16.4°±0.2°、13.1°±0.2°、19.8°±0.2°、23.7°±0.2°、25.2°±0.2°、19.5°±0.2°、26.5°±0.2°及17.1°±0.2°处具有特征峰，其晶型D的X-射线粉末衍射图在2theta值为6.8°±0.2°、13.6°±0.2°、20.5°±0.2°、17.1°±0.2°、19.2°±0.2°、22.9°±0.2°、16.5°±0.2°、10.2°±0.2°、18.5°±0.2°及24.4°±0.2°具有特征峰。美国专利US2009233874A1公开了卡格列净的一种晶型，其特征在于，其X-射线衍射图在2theta值为14.60°±0.2°、16.38°±0.2°、18.62°±0.2°、19.20°±0.2°、19.86°±0.2°及20.76°±0.2°处具有特征峰。专利WO2013064909A2说明书中公开了卡格列净无定形、卡格列净与其他酸的混合晶型及其制备方法，说明书中提及无定形在高湿条件下易转晶的现象，但未对高湿条件下转晶后晶型进行研究。 
申请人通过不断的研究，通过自然转晶的方法，发现一种新的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(简称为卡格列净)的晶型。 
发明内容
本发明的目的在于提供一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(简称为卡格列净)的新晶型。 
本发明将上述新晶型命名为晶型E。 
本发明所述的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型E，其X-射线粉末衍射图中2theta值为6.5°±0.2°、9.7°±0.2°、19.5°±0.2°、22.9°±0.2°及28.0°±0.2°处具有特征峰。 
本发明所述的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型E，在DSC图谱上具有80±1℃的特征吸热峰。 
本发明所述的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型E，在红外光谱中3385.01cm-1、2919.48cm-1、2360.26cm-1、1599.94cm-1、 1509.11cm-1、1401.82cm-1、1232.64cm-1、1160.51cm-1、1086.71cm-1、831.14cm-1、798.32cm-1、613.41cm-1等处具有特征峰。 
本发明所述的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型E，其X-射线粉末衍射图为附图1所示的衍射图。 
本发明所述的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型E，其DSC图谱为附图2所示的图谱。 
本发明所述的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型E，其红外光谱为附图3所述的图谱。 
本发明的另一个目的在于提供1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型E的制备方法。 
本发明的制备方法，包括以下步骤：将无定形1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯粉末放置于高湿度的室温环境中自然转晶，得到晶型E。 
无定形1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯粉末可以在市场上买到，也可以通过现有技术制备得到。 
其中，所述高湿是指湿度在75％-92.5％范围内。 
其中，所述转晶时间一般为5-10天。 
其中，所述室温一般指20-40℃。 
本发明的另一个目的在于提供1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型E在制备治疗糖尿病的药物中的应用。 
本发明的另一个目的在于提供一种含有1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型E的药物组合物。 
本发明所述的药物组合物，还含有药学上可接受的载体。 
本发明的药物组合物，1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型E所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。 
本发明的药物组合物可以制备成任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注 射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。最优选的是胶囊剂。 
本发明的药物组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。 
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。 
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。 
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。 
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。 
本发明的药物组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右 旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β－环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。 
本发明另一个目的在于提供本发明的药物组合物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。 
本发明的晶型E主要是通过X-射线粉末衍射图谱、热分析和红外光谱等来表征。 
其中X-射线粉末衍射图谱是以X-射线衍射仪(XD2/3系列衍射仪，北京普析通用仪器有限责任公司)使用CuKα1放射来测量。 
X-射线粉末衍射的方法如下： 
扫描速度：2度/分钟 
目标：Cu Kα1,1.5406埃 
电压：36千伏特(kV) 
电流：20毫安培(mA) 
扫描模式：自动 
扫描范围：3至50度 
取样步宽：0.0100度 
TGA-DSC热分析方法是通过SDT Q600同步热分析仪进行采集，具体方法参数如下： 
温度范围：25摄氏度-150摄氏度 
扫描速度：5摄氏度/分钟 
保护气体：氮气，100毫升/分钟 
红外光谱测量方法是通过ALPHA-Bruker双光束红外分光光度仪进行采集：采用溴化钾压片法在4000～400cm-1范围内进行测定，称取样品约1.5mg，加无水溴化钾粉末约300mg研磨均匀压制成合适薄片，测量红外光谱图。 
本发明的晶型E与现有晶型相比较，具有稳定性好，收率高和纯度高等特点，特别是本发明的制备工艺简单，大大降低成本和操作流程。 
附图说明
附图1：实施例1卡格列净晶型E的X-射线衍射图谱 
附图2：实施例1卡格列净晶型E的DSC-TGA图谱 
附图3：实施例1卡格列净晶型E的IR图谱 
附图4：实施例2卡格列净晶型E的X-衍射图谱 
附图5：实施例3卡格列净晶型E的X-衍射图谱 
附图6：实施例4卡格列净晶型E的X-衍射图谱 
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制。 
实施例1：75％湿度和5天条件下制备卡格列净晶型E 
取1g无定形卡格列净粉末平铺置于表面皿中，室温避光放置在75％湿度条件下的密封容器内，放置5天，得到白色固体卡格列净晶型E。 
DSC吸热峰在79.87℃、初熔温度为75.95℃，TGA图谱上25℃-105℃重量损失为4.247％，HPLC纯度为99.65％。 
实施例2：92.5％湿度和5天条件下制备卡格列净晶型E 
取1g无定形卡格列净粉末平铺置于表面皿中，室温避光放置在92.5％湿度条件下的密封容器内，放置5天，得到浅黄色固体卡格列净晶型E。 
DSC吸热峰在79.06℃、初熔温度为75.95℃，TGA图谱上25℃-105℃重量损失为5.085％，HPLC纯度为99.62％。 
实施例3：75％湿度和10天条件下制备卡格列净晶型E 
取1g无定形卡格列净粉末平铺置于表面皿中，室温避光放置在75％湿度条件下的密封容器内，放置10天，得到浅黄色固体卡格列净晶型E。 
DSC吸热峰在80.10℃、初熔温度为76.20℃，TGA图谱上25℃-105℃重量损失为3.672％，HPLC纯度为99.55％。 
实施例4：92.5％湿度和10天条件下制备卡格列净晶型E 
取1g无定形卡格列净粉末平铺置于表面皿中，室温避光放置在92.5％湿度条件下的密封容器内，放置10天，得到浅黄色固体卡格列净晶型E。 
DSC吸热峰在79.47℃、初熔温度为76.14℃，TGA图谱上25℃-105℃重量损失为3.859％，HPLC纯度为99.51％。 
实验例5：稳定性测试 
下表为本发明所述的卡格列净新晶型E通过无定形转晶前后，HPLC检测有关物质情况如下： 
编号 主峰 新增杂质 颜色外观 晶型
无定形样品 99.70％ - 白色粉末 无定形
实施例175％湿度5天 99.65％ 无 白色固体 E晶型
实施例292.5％湿度5天 99.62％ 无 浅黄色固体 E晶型
无定形40％湿度25℃放置5天 99.66％ 0.02％ 白色粉末 无定形
实施例375％湿度10天 99.55％ 0.06％ 浅黄色固体 E晶型
实施例492.5％湿度10天 99.51％ 0.05％ 浅黄色固体 E晶型
无定形40％湿度25℃放置10天 99.52％ 0.04％ 白色粉末 无定形
实验结果显示，本发明所述的卡格列净晶型E通过无定形转晶前后：HPLC中主峰含量5天和10天均略有减少；转晶过程中新增杂质并未有明显增加；晶型E稳定性高于无定形稳定性。因此该卡格列净晶型E的制备方法对产品质量并未有明显影响。 

Claims (10)

1.一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型E，其特征在于，其X-射线粉末衍射图中2theta值为6.5°±0.2°、9.7°±0.2°、19.5°±0.2°、22.9°±0.2°及28.0°±0.2°具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型E，其特征在于，DSC图谱上具有80±1℃的特征吸热峰。
3.根据权利要求1所述的晶型E，其特征在于，红外光谱上具有3385.01cm-1、2919.48cm-1、2360.26cm-1、1599.94cm-1、1509.11cm-1、1401.82cm-1、1232.64cm-1、1160.51cm-1、1086.71cm-1、831.14cm-1、798.32cm-1、613.41cm-1的特征峰。
4.权利要求1所述的晶型E的制备方法，其特征在于，将无定形1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯粉末放置于高湿度的室温环境中自然转晶，得到晶型E。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，高湿条件具体指75％-92.5％范围内。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，转晶时间为5-10天。
7.权利要求1所述的晶型E在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
8.一种药物组合物，含有权利要求1所述的晶型E。
9.权利要求1所述的药物组合物，含有药学上可接受的载体。
10.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
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