CN104127407A - 一种水飞蓟素化合物及含有该提取物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种水飞蓟素的化合物以及含有该提取物的药物组合物。采用聚乙二醇2000-8000为赋形剂，通过选用合适的配比，提高了水飞蓟素在组合药中的含量，同时对产品的配制、滴制等关键工艺起到了关键作用，缩短了配制时间，提高了产品收率。
Description
技术领域
本发明涉及一种水飞蓟素化合物以及含有该提取物的药物组合物，及其所述药物组合物的制备方法。
背景技术
水飞蓟素（英语：silymarin）为浅黄色至浅棕色的松散粉末。水飞蓟素是一种抗氧化剂，从一种名为乳蓟（Milk Thistle）植物提炼而成。水飞蓟素能稳定肝细胞膜，维持肝细胞之完整性，使毒素无法穿透破坏肝脏，并能加速合成肝脏细胞的DNA（去氧核糖核酸），可预防肝硬化、脂肪肝、胆管炎、牛皮癣等症，同时具有肝癌、前列腺癌、乳癌及子宫颈癌细胞的生长及分化抑制作用。是目前世界上所发现最具肝疾疗效的类黄酮。
尽管水飞蓟素作为护肝药作用显著，但在临床应用中存在着许多问题，影响了其疗效的充分发挥。主要因为水飞蓟素在水中溶解度低，在其制剂如片剂或胶囊剂口服后，药物溶解缓慢，使水飞蓟素的吸收速度变慢，吸收量减少，影响水飞蓟素的生物利用度和其疗效。
滴丸剂是一种速释剂型，在医药领域主要用于增加难溶性药物的溶解度。一般将难溶性药物与水溶性基质共同熔融后，采用滴制法制备而成。由于水溶性基质在冷凝过程中的抑晶作用，冷凝后的滴丸剂中药物以微细结晶或分子状态均匀分散在基质中，分散度较大，溶解速度快，起效快。
CN1490001A公开了一种水飞蓟素滴丸剂的制备方法，即将水飞蓟素加入到熔融的基质中，基质包括但不限于聚乙二醇 6000、聚乙二醇 4000、聚乙二醇 1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡中的一种或多种混合基质，制成滴丸剂。
CN 1775208A公开了一种水飞蓟素滴丸剂的制备方法，将7.7g水飞蓟素和36g的基质聚乙二醇6000熔融制成滴丸剂。
CN1947705A公开了一种制备水飞蓟素滴丸的滴丸机的改进方法，对现行的平头滴丸机的滴头进行了改进，将滴丸机的滴头改为凹面，以3-10重量份聚乙二醇、0.2-3重量份十二烷基硫酸钠其中的一种或两种的混合物作为基质，可以生产30 mg-100 mg丸重的益肝灵滴丸。
目前主要用应用护肝类的药品有益肝灵、利肝泰、西利马灵、利肝隆，它们的有效成份都是水飞蓟素。市场上益肝灵滴丸产品主要有：康而福益肝灵滴丸、大洋制药益肝灵滴丸，弘益益肝灵滴丸等。其中康而福益肝灵滴丸规格为每丸重33 mg(含水飞蓟素以水飞蓟宾计为3.85 mg)，大洋制药益肝灵滴丸规格为每丸重40 mg(含水飞蓟素6.42 mg)，弘益益肝灵滴丸规格为每丸重55mg（含水飞蓟素以水飞蓟宾计为7.7 mg）。
由于目前益肝灵滴丸的制备工艺简单，使得滴丸中有效成分水飞蓟素的含量受到限制，并且溶出度不高，影响了滴丸药效的发挥。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种溶出度较高的含有水飞蓟素的滴丸剂；
本发明的另一个目的在于提供一种制备水飞蓟素滴丸剂的方法。
本发明的目的可以通过以下方式得以实现：
本发明优选了滴丸的制备工艺，采用喷雾或者喷粉的方法，并在制备工艺中采用瞬间高温高速剪切的方式，使主药和基质充分混合，使滴丸的成型效果更好，溶出度更高。
本发明是这样构成的，它由水飞蓟素加适量的水溶性辅料组成。水飞蓟素是经过常规方法制得的提取物或者原料药；辅料采用最常见的聚乙二醇2000-8000，本发明优选为聚乙二醇6000。本发明中各物料的加入量为：
①水飞蓟素（总黄酮，以水飞蓟宾计） 7.7g
② 聚乙二醇6000 37.3g
制成 1000丸
所述组合物为滴丸剂，共制备成1000丸。
其主要制备方法为：（1）将处方量的聚乙二醇6000在80-90℃下熔融，水飞蓟素细粉与基质聚乙二醇6000混合均匀；（2）将熔融物料升温，进行高速剪切，一段时间后降温至80-90℃，低速搅拌20-30分钟后转移至滴液罐内保温。（3）调节滴丸机参数，滴头口径内径调节为3.6 mm，外径设置为4.8 mm，滴速调节为25~30 d/min，滴距设置为4 cm，冷却剂二甲基硅油的冷却温度为20-30℃，滴制时间为12小时以上，进行滴制；（4）待料液滴制完毕后，将滴丸移入型号为SS600，转速为30HZ的离心机中进行高速离心 脱油30分钟。包装，即得。
优选的，本发明的制备方法为：（1）水飞蓟素细粉经过250目筛的超微粉碎处理后经过喷粉装置，或者经过超微粉碎处理的水飞蓟素粉末溶解在无水乙醇中于68-72℃下经过喷雾装置，均匀喷撒在熔融液中；（2）将混合均匀的熔融物料升至120-130℃，120-150r/min下进行高速剪切5-10s，降温至80-90℃，10-20r/min下低速搅拌20-30分钟后转移至滴液罐内保温。（3）调节滴丸机参数，滴头口径内径调节为3.6 mm，外径设置为4.8 mm，滴速调节为25~30 d/min，滴距设置为4 cm，冷却剂二甲基硅油的冷却温度为20-30℃，滴制时间为12小时以上，进行滴制；（4）待料液滴制完毕后，将滴丸移入型号为SS600，转速为30HZ的离心机中进行高速离心 脱油30分钟。包装，即得。
与现有技术相比，本发明的特点在于：1.采用超微粉碎技术制备水飞蓟素粉末，优化了主药的粒度；2.采用喷粉或者喷雾装置将水飞蓟素细粉和基质熔融液混合，有利于主药和基质的融合；3.采用瞬间高温高速剪切的方法将主药与基质均匀混合。
与现有技术相比，本发明的优点在于：（1）滴丸的成形性好，外观光滑，丸重差异小，合格率由原来的96%提高到99.7%；（2）45分钟内的溶出度为99.8%，药效性更高。
就本发明生产工艺所带来的有益效果，本发明人虽无理论性的实验数据，但在推测过程中，猜测步骤（2）中所采用的瞬间高速剪切方法可能不容易使熔融液产生气泡，或者有可能在滴丸的滴制中将熔融液高速剪切的过程中的气泡包覆于滴丸内形成空心的滴丸，从而保证了滴丸中高的水飞蓟素含量和较高的溶出度。
针对本发明的制备工艺研究，需要进一步进行验证。
附图说明：
附图1：水飞蓟素滴丸剂的制备工艺流程图。
具体实施方式
实施例1
处方：水飞蓟素（以水飞蓟宾计） 7.7g
聚乙二醇6000 37.3g
制成1000粒
方案一
(1)将处方量的聚乙二醇6000在80-90℃下加热熔融，并维持低速（10-20r/min）搅拌，在10分钟内用喷粉装置向聚乙二醇6000熔液表面喷入处方量的经超微粉碎过250目筛处理的水飞蓟素粉末，所述喷粉过程应该是被喷入的水飞蓟素粉末均匀撒入熔液中，使之形成均匀的共熔物。（2）将物料的温度升高至120℃-130℃，并将搅拌机转速提高至120-150转/min的速度进行高速剪切搅拌5-10s至均匀。（3）降低搅拌速度至10-20r/min，继续搅拌20-30分钟，使共熔物的温度在逐步降低到80-90℃。（4）待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂二甲基硅油的温度分别稳定达到20~30℃时，开始进行进行滴制。滴制前，需对滴丸机各参数进行调节和设置：将滴头口径内径调节为3.6 mm，外径设置为4.8 mm，滴速调节为25~30 d/min，滴距设置为4 cm，冷却剂二甲基硅油的冷却温度为20-30℃，滴制时间为12小时以上。参数设置完毕后，调节滴液阀门，将料液滴入冷却装置的冷却剂中进行滴制。（5）成型和储存：滴制完毕后，将滴丸移入型号为SS600，转速为30HZ的离心机中进行高速离心 脱油30分钟。包装，即得。
方案二
将处方量的聚乙二醇6000在80-90℃下加热熔融，并维持低速（10-20r/min）搅拌，将处方量的水飞蓟素溶解在200ml的无水乙醇中，并将该溶液加热升温至68-72℃，用喷雾装置在10分钟内将该水飞蓟素的乙醇溶液喷在熔融的聚乙二醇表面，使之形成均匀的共熔物。在储液罐适当部位增加冷凝回流装置，除在成丸之前的过程中，该装置都对乙醇进行冷凝回流；在制备过程末端进行乙醇回收。其余步骤同方案一。
比较例1
将处方量的聚乙二醇5000在80-90℃下熔融，将处方量的水飞蓟素粉末通过方案一中的喷粉或者方案二中的喷雾装置均匀的喷洒在熔融的料液中，其余步骤同实施例1
比较例2
将处方量的聚乙二醇7000在80-90℃下熔融，将处方量的水飞蓟素粉末通过方案一中的喷粉或者方案二中的喷雾装置均匀的喷洒在熔融的料液中，其余步骤同实施例1
比较例3
处方：水飞蓟素 5g
聚乙二醇6000 15g
制成1000粒
取经超微粉碎过200目筛的水飞蓟素细粉加入至熔融的基质聚乙二醇6000中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸干燥，即得。
比较例4
处方：水飞蓟素（以水飞蓟宾计） 7.7g
聚乙二醇6000 37.3g
制成1000粒
将处方量的水飞蓟素和聚乙二醇6000加入到熔融罐内，加热到80-90℃熔融，待全部熔融后，搅拌均匀，转移到贮液罐内，于75℃下保温。 将滴头口径内径调节为3.6 mm，外径设置为4.8 mm，滴速调节为25~30 d/min，滴距设置为4 cm，冷却剂二甲基硅油的冷却温度为20-30℃，开始进行滴制。
实验例1
本实验例是对本发明各步骤的制备工艺进行研究。
（1）基质的选择对滴丸的影响
将实施例1和比较例1和2中按照本发明方法制备的不同基质的滴丸进行对比，对比结果见表1
表1不同基质滴丸的成型对比
经实验对比结果可知，本发明采用聚乙二醇6000为基质。
(2)筛网的选择对滴丸的影响
由于滴丸剂型的特殊性，原料水飞蓟素需经过微粉化才能均匀的分散在基质中。微粉的方法包括机械粉碎和微粉结晶，本发明采用的是机械粉碎方法，对比本发明中的粉碎标准和文献中报道的粉碎标准，在料液有无气泡，混合均匀度以及滴制难易和配料时间为评价标准来确定原料的处理标准。
将经过筛网处理的处方量的水飞蓟素与基质在80-90℃下熔融搅拌，观察料液情况。实验结果如图所示。
表2筛网数目与对料液的影响
由实验数据可知，本发明对水飞蓟素的处理方法，能够使水飞蓟素和基质混合均匀。
（3）本发明中喷粉或者喷雾工艺制成的滴丸与比较例3、4中参考现有技术CN1775208A，CN1490001A滴制的滴丸进行对比，结果见表3。
表3原料的加入工艺
经过实验对比，本发明工艺与现有工艺相比，具有一定的优越性。
(4)高温高速剪切、低温低速搅拌步骤对滴丸的成型工艺影响与现有技术CN1775208A工艺的对比，见表4.
表4熔融工艺数据
根据以上的对比实验看出，采用本发明工艺制备滴丸时，药液的流动性好，滴丸外观光滑，圆整度好，硬度适宜，丸重差异小，具有一定的优越性。
实施例2
本实验例考察了以本发明制备工艺制成的滴丸的溶出度，并与现有技术进行了对比。
本发明溶出度的测定是根据2010年版中国药典二部附录X C溶出度检查法，采用人工胃液为溶出介质进行测定。其中溶出度的标识量为70%。
本发明对比了市售益肝灵片剂、胶囊以及现有技术CN1775208A，CN1490001A滴丸剂之间的溶出度，对比了各剂型在45min内的溶出度，其对比结果如下：
表5滴丸溶出度的数据
经过对比表明，本发明采用的物料配比和制备工艺提高了滴丸的溶出度。
实施例3
本实验例考察了本发明滴丸对大鼠慢性肝损伤的药效并与现有技术进行了比对。
取实验用健康Wistar大鼠，体重在120~160g，随机分为5组，分别为：正常对照组、CCl4模型组、市售片剂组和胶囊剂组、滴丸剂组。采用CCl4制备大鼠纤维化模型，秋水仙碱组、配伍组于造模的第一天开始给药，均为灌胃给药，配伍提取物3.38g/kg；正常对照组、CCl4模型组给予等量的0.9%NaCl溶液。各组动物于造模10w后断头处死，取血分离血清测定肝功能见表6。
表6各组大鼠肝功能变化（x±s）
| 组别 | n | ALT(IU/L) | Glb(ρ B/g/L) | Alb(ρ B/g/L) |
| 正常组 | 10 | 37.55±5.31 | 24.80±1.41 | 35.12±0.67 |
| 模型组 | 9 | 118.60±52.01 | 31.76±3.55 | 27.60±5.95 |
| 片剂组 | 10 | 69.12±12.30 | 28.45±2.80 | 32.01±3.61 |
| 胶囊剂组 | 10 | 68.50±21.30 | 28.72±3.06 | 31.07±4.77 |
| 比较例3（1:3） | 10 | 56.12±11.3 | 26.73±9.3 | 37.87±4.35 |
| 比较例4（1:3.6） | 10 | 58.10±8.10 | 27.12±1.5 | 36.10±6.30 |
| 滴丸组（本发明） | 10 | 47.10±8.10 | 25.12±1.50 | 35.10±6.31 |
经过动物实验数据表明，本发明滴丸治疗肝炎的效果良好。
Claims (7)
1.一种水飞蓟素的化合物以及含有该提取物的药物组合物，其剂型为滴丸剂，由水飞蓟素和基质聚乙二醇6000组成，其中水飞蓟素的含量（以水飞蓟宾计）为7.7mg，总丸重为45mg，其特在于：所述滴丸剂在45分钟内的溶出度为99.8%。
2. 一种水飞蓟素的化合物以及含有该提取物的药物组合物的制备方法，其特征在于：（1）将处方量的聚乙二醇6000熔融，水飞蓟素细粉通过喷粉或者喷雾装置与聚乙二醇6000混合；（2）将混合的熔融物料升至110-130℃后，在120-150r/min转速下进行高速剪切5-10s，降温至80-90℃，在10-20r/min转速下低速搅拌20-30分钟后转移至滴液罐内于保温，
（3）调节滴丸机参数，滴头口径内径调节为3.6 mm，外径设置为4.8 mm，滴速调节为25~30 d/min，滴距设置为4 cm，冷却剂二甲基硅油的冷却温度为20-30℃，滴制时间为12小时以上，进行滴制；（4）滴制完毕后，将滴丸移入转速为30HZ的离心机中进行高速离心脱油30分钟，包装即得。
3.按照权利要求2所述的水飞蓟素的化合物以及含有该提取物的药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中水飞蓟素细粉经超微粉碎过250目筛。
4.按照权利要求2所述的水飞蓟素的化合物以及含有该提取物的药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中的水飞蓟素喷雾装置中装有水飞蓟素的无水乙醇溶液。
5.按照权利要求2所述的水飞蓟素的化合物以及含有该提取物的药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中水飞蓟素喷雾溶液无水乙醇需加热到68-72℃。
6.按照权利要求2所述的水飞蓟素的化合物以及含有该提取物的药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述喷雾装置，在储液罐适当部位增加冷凝回流装置，除在成丸之前的过程中，该装置都对乙醇进行冷凝回流。
7.按照权利要求2所述的水飞蓟素的化合物以及含有该提取物的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述熔融物料高速剪切的温度为120-130℃。
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