CN104098646A - 纤细薯蓣皂苷衍生物及其抗肿瘤活性应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一类纤细薯蓣皂苷衍生物，该化合物为式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，R₁、R₂的定义详见说明书。此外，本发明还公开了以该化合物或其盐类为活性成分的药物，主要用于抗肿瘤及相关的疾病，具有抗癌活性高、副作用小且更稳定的优点，为开发新的纤细薯蓣皂苷类抗肿瘤药物提供了一种新的途径。

Description

纤细薯蓣皂苷衍生物及其抗肿瘤活性应用

技术领域

本发明涉及一种关于纤细薯蓣皂苷衍生物及该衍生物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成分的药物，属化工、医药领域。 

背景技术

恶性肿瘤严重威胁着人类的生命与健康。据世界卫生组织统计，全世界每年约有700万人死于恶性肿瘤，我国每年约有180万人死于癌症，目前国内新增肿瘤患者每年高达200万以上。由于环境污染、生活方式的改变等因素，我国恶性肿瘤死亡人数呈逐年上升趋势，癌症预防与治疗任务十分艰巨。药物治疗在恶性肿瘤的三大主要治疗方法中占有重要的地位，发展速度很快。近几年，肿瘤化疗取得了相当进步，肿瘤患者生存时间明显延长，但对危害人类生命健康最严重的大部分恶性肿瘤治疗仍然未能达到满意的效果，而且现有的这些药物存在以下缺点：疗效低，副作用大，成本高，稳定性差。一些新的有更好性能的化合物仍有待开发，以期得到抗癌活性高、副作用小且更稳定的抗肿瘤化合物。 

纤细薯蓣皂苷(gracillin)是一甾体皂苷类天然化合物，其结构为：薯蓣皂苷元-3-O-α-L-鼠李吡喃糖基(1→2)-[β-D-葡萄吡喃糖基(1→3)]-β-D-葡萄吡喃糖。1954年由日本学者Tsukamoto Takeo等首先从薯蓣科薯蓣属植物纤细薯蓣(Dioscorea gracillima)中提取分离得到。之后不断有学者从薯蓣科薯蓣属、百合科重楼属、百合科闭鞘姜属、百合科黄精姜属等其它科属植物中分离得到，并对它的生理活性进行了多方面的研究，发现该化合物在抗肿瘤、抗菌、杀灭寄生虫、溶血、降血脂、抗骨质疏松、抗突变等方面都有一定的生理活性。就纤细薯蓣皂苷在防治肿瘤方面的应用，报道较少，姚新生等在专利CN98114030中的报道，纤细薯蓣皂苷对人体9个癌系(白血病、肺癌、中枢神经瘤、结肠癌、黑色素癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和乳腺癌)共计55个瘤株的有较好的体外抗肿瘤活性；梅双喜等在专利CN102617698A中的报道，纤细薯蓣皂苷具有抑制小鼠Lewis肺癌、移植性肉瘤S180、移植性肝癌H22、人白血病K562细胞生长的作用，在抑制人肠癌细胞、人肾癌细胞、人前列腺癌细胞、人乳腺癌细胞肿瘤细胞方面的作用效果较佳；Ke，Hu在The Cytotoxicity of Methyl Protoneogracillin(NSC-698793)and Gracillin(NSC-698787),Two Steroidal Saponins from the Rhizomes of Dioscorea collettii var.hypoglauca,against Human Cancer Cells in vitro中的报道，纤细薯蓣皂苷在体外试验对白血病、结肠癌、非小细胞肺癌,中枢神经系统癌症、前列腺癌、卵巢癌、肾癌和乳腺癌有较明显抑制作用；Haixing，Wang等在Synthesis and cytotoxicities of icogenin analogues with disaccharide residues中的报道，纤细薯蓣皂苷在体外对SW1990、BxPC3、Capan2、PANC1、A549、Bel7402、A2780、HCT-8和MCF-7细胞有抑制作用。所以，纤细薯蓣皂苷有一定的抗肿瘤开发前景。 

由于纤细薯蓣皂苷在水中溶解度低，室温下纤细薯蓣皂苷在水中的溶解度为30-50mg/L， 因而将其制剂应用于人体后，主要药效成分纤细薯蓣皂苷不易被浸润和溶出，大大影响了纤细薯蓣皂苷的吸收和生物利用度。同时，从前面列举的各文献中纤细薯蓣皂苷的体内外抗肿瘤活性实验结果分析，其活性与阳性药比较并未显示显著的差异。这些问题，必然影响和限制纤细薯蓣皂苷的成药性开发评价及进展。本发明根据纤细薯蓣皂苷的结构特点，即具有多个可以进行修饰的化学活性位点，将纤细薯蓣皂苷进行了结构修饰，得到了一系列或提高其水溶性、或改善其抗肿瘤活性的衍生物。 

发明内容：

一种纤细薯蓣皂苷类衍生物，其特征在于，如通式Ⅰ: 

或其药学上可接受的盐， 

其中：R₁、R₂选自H、1-10个C的烷基、1-10个C的酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基、特戊酸基、氯乙酰基、溴乙酰基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰基或取代对甲苯磺酰基、苄基或取代苄基、甲磺酰基、异丁酰基、三苯基甲烷基、磺酰基、4,4'-二甲氧基三苯基甲烷基(DMTr)、叔丁基二苯基硅烷基(OTBDPS)、叔丁基二甲基硅烷基(OTBDMS)、三甲基硅烷基(OTMS)、三异丙基硅烷基(OTIPS)、三羟甲基甲胺基乙磺酸基(OTES)、3-吲哚乙酰基、α-萘乙酰基及芳香环乙酰基。 

所述的纤细薯蓣皂苷衍生物，当R₁＝R₂时，选自苄基或取代苄基、苯甲酰基或取代苯甲酰基、异丁酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、三氟乙酰基、3-吲哚乙酰基、α-萘乙酰基及芳香环乙酰基。 

所述的纤细薯蓣皂苷衍生物，其中，在R₁、R₂不同时为H的情况下，当R₁为H、对甲苯磺酰基或取代对甲苯磺酰基、特戊酸基、4,4'-二甲氧基三苯基甲烷基(DMTr)、三苯基甲烷基、甲磺酰基、磺酰基时，R₂选自H、1-10个C的烷基、1-10个C的酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、苄基或取代苄基、叔丁基二苯基硅烷基、三甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、三羟甲基甲胺基乙磺酸基、三氟乙酰基。 

所述的纤细薯蓣皂苷衍生物，其中，当R₁选自氯乙酰基、溴乙酰基、叔丁基二苯基硅烷基、三氟乙酰基、二甲基叔丁基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、三羟甲基甲胺基乙磺酸基、3-吲哚乙酰基、α-萘乙酰基等芳香环及杂环乙酰基时，R₂ 选自1-10个C的酰基、苄基或取代苄基、苯甲酰基或取代苯甲酰基、1-10个C的烷基。 

所述的纤细薯蓣皂苷衍生物可与碱形成盐：如无机碱金属锂、钠、钾等，碱土金属如钡、钙等，或其它金属如镁、铝等；也可与有机碱形成盐，如二环己基胺、胍或三乙胺；也可与碱性氨基酸形成盐：如赖氨酸、精氨酸；同时，所述的衍生物含有碱性基团可与有机酸如低级烷基磺酸、芳基磺酸、有机羧酸、氨基酸等和无机酸形成衍生物的盐，如枸橼酸盐、富马酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐。 

所述的纤细薯蓣皂苷衍生物，在制备具有抗肿瘤活性药物的应用中，可利用本发明所述纤细薯蓣皂苷类衍生物及其盐类和溶剂合物为活性成分制备相关抗肿瘤药物。 

所述的纤细薯蓣皂苷衍生物，还可以含有一种或多种药学上可接受的载体，所述载体包括药学领域的常规稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，必要时还可以加入矫味剂、甜味剂等，以制成片剂、粉剂、粒剂、胶囊、口服液及注射剂等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。 

实施发明的最佳方式： 

根据本发明通式Ⅰ的合成路线并结合实施例对发明做进一步的说明，但并非限制本发明的范围。 

实施例1.合成纤细薯蓣皂苷-1(化合物1) 

将0.5g(0.57mmol)纤细薯蓣皂苷溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴条件下，慢慢加入0.48g(20.35mmol)氢化钠，加毕，反应1h，在冰浴条件下，加入0.18g四丁基溴化 铵，滴加1.74g(10.18mmol)溴化苄，控制滴速。常温反应过夜，TCL显示反应结束。向反应液中加水，乙酸乙酯萃取2次，有基层加无水硫酸钠，减压浓缩，浓缩液过硅胶柱，乙酸乙酯:石油醚2:1洗，浓缩洗脱液，最后得淡黄色油状物0.6g。 

实施例2.合成纤细薯蓣皂苷-2(化合物2) 

将0.5g(0.57mmol)纤细薯蓣皂苷、0.93g(7.63mmol)苯甲酸溶解于20mL二氯甲烷中，冰浴条件下，依次加入0.18g DMAP和分批次加入2.1g(10.18mmol)DCC，控制滴速。常温反应过夜，TCL显示反应结束。减压浓缩反应液，加乙酸乙酯溶解，滤去不溶物，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗2次，饱和氯化钠水溶液洗1次，有基层加无水硫酸钠，减压浓缩，浓缩液过硅胶柱，乙酸乙酯:石油醚1:10洗，浓缩洗脱液，最后得白色固体0.6g。 

实施例3.合成纤细薯蓣皂苷-3(化合物3) 

以对甲氧基苯甲酸为原料，按照实施例2方法合成。 

实施例4.合成纤细薯蓣皂苷-4(化合物4) 

以溴乙酸为原料，按照实施例2方法合成。 

实施例5.合成纤细薯蓣皂苷-5(化合物5) 

以3-吲哚乙酸为原料，按照实施例2方法合成。 

实施例6.合成纤细薯蓣皂苷-6(化合物6) 

以异丁酸为原料，按照实施例2方法合成。 

实施例7.合成纤细薯蓣皂苷-7(化合物7) 

以α-萘乙酸为原料，按照实施例2方法合成。 

实施例8.合成纤细薯蓣皂苷-8(化合物8) 

将0.5g(0.57mmol)纤细薯蓣皂苷溶解于15mL吡啶中，冰浴条件下，依次加入0.1gDMAP和1.94g(10.18mmol)对甲苯磺酰氯，控制滴速。常温反应6h，TCL显示反应结束。减压浓缩反应液，加水，析出白色固体，过滤，滤饼过硅胶柱，三氯甲烷/甲醇40:1洗，浓缩洗脱液，最后得白色固体0.1g。 

实施例9.合成纤细薯蓣皂苷-9(化合物9) 

将0.5g(0.57mmol)纤细薯蓣皂苷、0.77g(1.70mmol)DMT-Cl溶解于10mL吡啶中，常温反应过夜，TCL显示反应结束。减压浓缩反应液，加水，析出白色固体，过滤，滤饼过硅胶柱，三氯甲烷/甲醇30:1洗，浓缩洗脱液，最后得白色固体0.12g。 

实施例10.合成纤细薯蓣皂苷-10(化合物10) 

步骤1.合成纤细薯蓣皂苷-9 

按照实施例9方法合成。 

步骤2.合成纤细薯蓣皂苷-10 

将0.5g(0.39mmol)纤细薯蓣皂苷-9溶解于10mL二氯甲烷中，滴加0.29g(3.66mmol)吡啶，滴毕，常温反应15min，滴加乙酸酐15mL，滴毕，加热至70℃，固体全部溶解，反应2h，TCL显示反应结束，减压回收溶剂，向残留物中加水，用碳酸氢钾调pH至中性，析出白色固体，过滤，水洗滤饼3次，滤饼用甲醇重结晶，最后得白色固体0.6g。 

实施例11.合成纤细薯蓣皂苷-11(化合物11) 

步骤1.合成纤细薯蓣皂苷-9 

按照实施例9方法合成。 

步骤2.合成纤细薯蓣皂苷-11 

将0.5g(0.39mmol)纤细薯蓣皂苷-9溶解于15mL二甲亚砜中，冰浴条件下，慢慢加入0.29g(12.20mmol)氢化钠，加毕，反应1h，在冰浴条件下，滴加0.86g(6.10mmol)碘甲烷，控制滴速。常温反应过夜，TCL显示反应结束。向反应液中加水，析出白色固体，过滤，水洗滤饼3次，最后得白色固体0.5g。 

实施例12.合成纤细薯蓣皂苷-12(化合物12) 

步骤1.合成纤细薯蓣皂苷-9 

按照实施例9方法合成。 

步骤2.合成纤细薯蓣皂苷-12 

将0.5g(0.39mmol)纤细薯蓣皂苷-9溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴条件下，慢慢加入0.29g(12.20mmol)氢化钠，加毕，反应1h，在冰浴条件下，加入0.08g四丁基溴化铵，滴加1.04g(6.10mmol)溴化苄，控制滴速。常温反应过夜，TCL显示反应结束。向反应液中加水，乙酸乙酯萃取2次，有基层加无水硫酸钠，减压浓缩，浓缩液过硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚2:1洗，浓缩洗脱液，最后得淡黄色油状物0.2g。 

实施例13.纤细薯蓣皂苷-13(化合物13) 

步骤1.合成纤细薯蓣皂苷-9 

按照实施例9方法合成。 

步骤2.合成纤细薯蓣皂苷-13 

将0.5g(0.39mmol)纤细薯蓣皂苷-9、0.55g(4.57mmol)苯甲酸溶解于20mL二氯甲烷中，冰浴条件下，依次加入0.08g DMAP和分批次加入1.25g(6.10mmol)DCC，控制滴速。常温反应过夜，TCL显示反应结束。减压浓缩反应液，加乙酸乙酯溶解，滤去不溶物，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗2次，饱和氯化钠水溶液洗1次，有基层加无水硫酸钠，减压浓缩，浓缩液过硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚1:10洗，浓缩洗脱液，最后得白色固体0.5g。 

实施例14.合成纤细薯蓣皂苷-14(化合物14) 

步骤1.合成纤细薯蓣皂苷-9 

按照实施例9方法合成。 

步骤2.合成纤细薯蓣皂苷-10 

按照实施例10步骤2方法合成。 

步骤3.合成纤细薯蓣皂苷-14 

将0.2g(0.11mmol)纤细薯蓣皂苷-10，分别加入0.5％三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷溶 液20mL，室温下磁力搅拌反应30min，然后滴加氨水调pH至7，终止反应。应液在低温(<60℃)下减压浓缩至干，经硅胶柱层析分离、纯化，以氯仿-甲醇(15:1，v/v)为流动相洗脱，洗脱液减压浓缩至干，得脱DMTr保护的白色固体0.1g。 

实施例15.合成纤细薯蓣皂苷-15(化合物15) 

步骤1.合成纤细薯蓣皂苷-9 

按照实施例9方法合成。 

步骤2.合成纤细薯蓣皂苷-10 

按照实施例10步骤2方法合成。 

步骤3.合成纤细薯蓣皂苷-14 

按照实施例14步骤3方法合成。 

步骤4.合成纤细薯蓣皂苷-15 

制备氯磺酸－吡啶复合物：在冰水浴下(0℃～2℃)，向含有10mL干燥吡啶的三颈瓶中逐滴加入0.6mL氯磺酸，约10min滴加完毕，得氯磺酸－吡啶复合物备用。将0.2g(1.70mmol)脱DMTr保护的纤细薯蓣皂苷-14，加入2mL吡啶溶解，加热至60℃，并加入2mL上述制备的氯磺酸吡啶复合物，此温度下磁力搅拌反应2h。反应结束后，反应液迅速置冰水浴中冷却。粗产物经硅胶柱层析纯化得白色固体0.1g。 

实施例16.合成纤细薯蓣皂苷-16(化合物16) 

步骤1.合成纤细薯蓣皂苷-9 

按照实施例9方法合成。 

步骤2.合成纤细薯蓣皂苷-10 

按照实施例10步骤2方法合成。 

步骤3.合成纤细薯蓣皂苷-14 

按照实施例14步骤3方法合成。 

步骤4.合成纤细薯蓣皂苷-15 

按照实施例15步骤4方法合成。 

步骤5.合成纤细薯蓣皂苷-16 

将0.2g(0.16mmol)纤细薯蓣皂苷-15，分别加入8mg/mL甲醇钠的无水甲醇溶液5mL，室温下磁力搅拌2h，反应减压浓缩至干，经硅胶柱层析分离、纯化得白色固体0.08g。 

实施例17.合成纤细薯蓣皂苷-17(化合物17) 

将1.32g(0.11mmol)纤细薯蓣皂苷-14，1.20g(7.63mmol)溴乙酸溶解于20mL二氯甲烷中，冰浴条件下，依次加入0.18g DMAP和分批次加入2.1g(10.18mmol)DCC，控制滴速。常温反应过夜，TCL显示反应结束。减压浓缩反应液，加乙酸乙酯溶解，滤去不溶物，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗2次，饱和氯化钠水溶液洗1次，有基层加无水硫酸钠，减压浓缩，浓缩液过硅胶柱，乙酸乙酯:石油醚1:10洗，浓缩洗脱液，最后得白色固体0.5g。 

实施例18.纤细薯蓣皂苷-16(化合物16)的成盐实验 

将0.2g(0.20mmol)纤细薯蓣皂苷-16，加入10mL水中，随后分批加入18mg NaOH(0.452mmol)，保持室温搅拌，待大部分样品溶解后，过滤回收不溶原料，将溶液减压蒸干，真空干燥得到白色粉末0.1g。 

实施例19.本发明公开的化合物对肿瘤细胞的生长具有抑制作用 

①体外试验： 

MTT法检测，取处于对数生长期的肿瘤细胞株，将细胞制备成均匀的悬浮液，按照一定的密度接种到96孔板中。每孔加入90μL细胞悬液，使得每孔中细胞数为10000-50000个/孔。设置0～500μM不同药物浓度组，另设空白对照组和溶媒对照组。每个浓度三个重复孔，每孔加入10μL药物，药物按照由低到高的浓度依次加入，加药时一定将药物混匀。密封96孔板，留下一个小对流缝口，减少由于细胞培养液挥发而造成的误差。加药刺激48h后，用结晶紫染色法检测细胞增殖。于570nm波长处检测吸光度值，并进行数理统计分析，求得IC₅₀值(半数抑制浓度)。 

表1.化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性 

细胞类型： 

PC3M:前列腺癌细胞               HeLa:宫颈癌细胞 

A2780:卵巢癌细胞                BGC-823:胃癌细胞 

MCF-7:乳腺癌细胞                KeTr3:肾癌细胞 

BEL-7402:肝癌细胞 

结果表明：化合物1、化合物2、化合物4、化合物8、化合物9、化合物15和化合物16具有显著体外抗癌活性，其增殖抑制活性明显优于纤细薯蓣皂苷；与紫杉醇相比，表现出更好或相当的抗肿瘤活性，特别是化合物1、化合物2、化合物8、化合物16在卵巢癌细胞方面表现出更好的抗癌活性。 

②体内试验：化合物对裸鼠人卵巢癌细胞的抑制作用 

取处于生长旺盛期的瘤组织，剥离肿瘤组织表面被膜，在无菌生理盐水溶液中剪成1.5mm³左右的小块。在无菌条件下，用套管针接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠皮下移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至100-200mm³后将动物随机分为14组，即溶媒对照组、阳性对照组、化合物1、化合物2、化合物8、化合物16低、中、高剂量组。其中化合物1、化合物2、化合物8、化合物16的给药剂量分别为5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg，尾静脉注射给药，每天1次，连续21天。阳性对照药紫杉醇剂量10mg/kg组，尾静脉注射给药，每天1次，连续21天。溶媒对照组给予等量生理盐水。整个实验过程中，每周2次测量移植瘤直径，计算肿瘤体积、相对肿瘤体积和相对肿瘤增殖率，同时称量小鼠体重。肿瘤体积(tumor volume,TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b²，其中a、b分别表示长、宽。相对肿瘤体积(RTV)的计算公式为：RTV＝V_t/V₀，其中V₀为分笼给药时(即d₀)测量所得肿瘤体积，V_t为每一次测量时的肿瘤体积。相对肿瘤增殖率T/C(％)的计算公式为：T/C(％)＝(T_RTV/C_RTV)×100％，T_RTV：治疗组RTV；C_RTV：阴性对照组RTV。结果用表示，经正态性检验和方差齐性检验满足正态分布和方差齐同后作单因素方差分析，组间差异用LSD法比较，检验水准α＝0.05，判断差异有无显著性。疗效评价标准：T/C(％)>60％为无效，T/C(％)<＝60，并经统计学处理p<0.05为有效。 

表2.化合物对人卵巢癌细胞A2780裸鼠移植瘤的生长抑制作用

与溶媒对照组比较，*p<0.05，**p<0.01 

d₀：分笼给药时间；dn：实际治疗疗效最佳时间 

表3.化合物对人卵巢癌细胞A2780荷瘤鼠体重的影响

与溶媒对照组比较，*p<0.05，**p<0.01 

d₀：分笼给药时间；dn：实际测量时间 

结果表明本发明公开的化合物1、化合物2、化合物8可显著抑制人卵巢癌细胞A2780裸鼠移植瘤的生长，化合物16在5、10、20mg/kg剂量对人卵巢癌细胞A2780裸鼠移植瘤的生长无明显影响。其中化合物2、化合物8在20mg/kg剂量的抗肿瘤活性较紫杉醇有所提高，化合物2在10mg/kg剂量的抗肿瘤活性与紫杉醇相比活性相当。化合物2在同等剂量下，对动物的毒性与紫杉醇相比有所下降。 

实施例20.本发明公开的化合物剂型的研究 

①片剂的制备： 

取化合物2100g，研成粉末，加入硫酸钙20g、羧甲基纤维素20g，混合均匀，用95％的食用酒精湿润，14目不锈钢筛制粒；将湿颗粒经20目过筛；过筛后的颗粒在80℃干燥；干燥后的颗粒，再加硬脂酸镁3g、滑石粉6g，混合均匀，压制成片，即得化合物2的片剂，用于预防和治疗肿瘤性疾病。 

②胶囊剂的制备： 

取化合物2100g，研成细粉，加入硫酸钙20g、羧甲基纤维素40g，硬脂酸镁3g、滑石粉6g，混合均匀，装入胶囊，即得化合物2的胶囊。用于预防和治疗肿瘤性疾病。 

③注射剂的制备： 

取化合物210g，注射用甘露醇3g，羧甲基纤维素钠4g，混合均匀，加注射用水1000mL，加热搅拌使溶解，滤过，灌封，灭菌，即得化合物2的注射剂，用于预防和治疗肿瘤性疾病。 

④口服液的制备： 

取化合物2100g，加重蒸水1000mL，加热搅拌使溶解，再加入白砂糖50g，羧甲基纤维素40g，继续加热搅拌使溶解，滤过，灌封，灭菌，即得化合物2的口服液，用于预防和治疗肿瘤性疾病。 

Claims (7)

1.一种纤细薯蓣皂苷类衍生物，其特征在于，如通式Ⅰ：

或其药学上可接受的盐，其中：R₁、R₂选自H、1-10个C的烷基、1-10个C的酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基、特戊酸基、氯乙酰基、溴乙酰基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰基或取代对甲苯磺酰基、苄基或取代苄基、甲磺酰基、磺酰基、4,4'-二甲氧基三苯基甲烷基（DMTr）、叔丁基二苯基硅烷基（OTBDPS）、三苯基甲烷基、叔丁基二甲基硅烷基（OTBDMS）、三甲基硅烷基（OTMS）、三异丙基硅烷基（OTIPS）、三羟甲基甲胺基乙磺酸基（OTES）、3-吲哚乙酰基、α-萘乙酰基及芳香环乙酰基。

2.根据权利要求1所述的纤细薯蓣皂苷衍生物，其特征在于：当R₁= R₂时，选自苄基或取代苄基、苯甲酰基或取代苯甲酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、三氟乙酰基、3-吲哚乙酰基、α-萘乙酰基及芳香环乙酰基。

3.根据权利要求1所述的纤细薯蓣皂苷衍生物，其特征在于：在R₁、R₂不同时为H的情况下，当R₁为H、对甲苯磺酰基或取代对甲苯磺酰基、特戊酸基、4,4'-二甲氧基三苯基甲烷基（DMTr）、三苯基甲烷基、甲磺酰基、磺酰基时，R₂选自H、1-10个C的烷基、1-10个C的酰基、苯甲酰基或取代苯甲酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、苄基或取代苄基、叔丁基二苯基硅烷基、二甲基叔丁基硅烷基、三甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、三羟甲基甲胺基乙磺酸基、三氟乙酰基。

4.根据权利要求1所述的纤细薯蓣皂苷衍生物，其特征在于：当R₁选自氯乙酰基、溴乙酰基、三氟乙酰基、叔丁基二苯基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、三羟甲基甲胺基乙磺酸基、3-吲哚乙酰基、α-萘乙酰基等芳香环及杂环乙酰基时，R₂选自1-10个C的酰基、苄基或取代苄基、苯甲酰基或取代苯甲酰基、1-10个C的烷基。

5.根据权利要求1所述的纤细薯蓣皂苷衍生物，其特征在于：本发明化合物可与碱形成盐：如无机碱金属锂、钠、钾等，碱土金属如钡、钙等，或其它金属如镁、铝等；也可与有机碱形成盐，如二环己基胺、胍或三乙胺；也可与碱性氨基酸形成盐：如赖氨酸、精氨酸；同时，所述的衍生物含有碱性基团可与有机酸如低级烷基磺酸、芳基磺酸、有机羧酸、氨基酸等和无机酸形成衍生物的盐，如枸橼酸盐、富马酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐。

6.根据权利要求1或2或3或4所述的纤细薯蓣皂苷衍生物，其特征在于：在制备具有抗肿瘤活性药物的应用中，可利用本发明所述纤细薯蓣皂苷类衍生物及其盐类和溶剂合物为活性成分制备相关的抗肿瘤药物。

7.根据权利要求1或2或3或4所述的纤细薯蓣皂苷衍生物，其特征在于：上述药物中还可以含有一种或多种药学上可接受的载体，所述载体包括药学领域的常规稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，必要时还可以加入矫味剂、甜味剂等，以制成片剂、粉剂、粒剂、胶囊、口服液及注射剂等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。