CN104087505B - 一种多通道阵列式dna测序系统及其测序方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及检测DNA脱氧核糖核苷酸碱基序列的纳米孔DNA测序传感器。该传感器包含电流检测单元，二硫化钼场效应管，原子力显微镜进给系统和阵列单元。将DNA通过化学修饰的方法键合在原子力显微镜探针上，通过原子力显微镜的进给控制系统，可以使得驱动DNA进出纳米孔的速度控制在一纳米每秒，这一速度完全满足DNA测序电流信号检测的带宽需求。在DNA过孔的过程中，因为纳米孔处于二硫化钼纳米带上，而二硫化钼纳米带在电流信号的检测过程中扮演着场效应管的角色，可以对DNA过孔的信号进行实时的放大，有效的提高信噪比。此外通过将原子力显微镜探针对应二硫化钼场效应管阵列化的方法可以同时并行的对待测DNA进行多通道并行实时测序，大大缩短了时间成本。

Description

一种多通道阵列式DNA测序系统及其测序方法
技术领域
本发明涉及到一种纳米孔DNA测序系统及其方法，尤其涉及一种集成原子力显微镜和二硫化钼场效应管的多通道阵列式DNA测序系统及其测序方法。
背景技术
纳米孔单分子传感器因其低成本高通量的特点，目前已经被广泛应用于单分子的检测。纳米孔单分子传感器的基本工作原理基于库特计数器，当带电单分子在外加电压条件下电泳穿过纳米孔的时候，因为单分子自身在孔内的物理占位作用以及其与纳米孔壁之间的强相互作用使得过孔的离子电流被调制，通过检测调制离子电流的幅值和阻塞时间就可以对单分子的种类及过孔姿态等进行有效检测。2004年，美国国家卫生研究院提出了“1000美元”的基因测序项目，旨在降低基因测序的货币和时间成本。纳米孔DNA测序技术因其简单低成本高通量的特点无疑是最有可能实现这一目标的技术之一。只要纳米孔的直径小于2纳米，薄膜厚度与碱基间的间隙相当，DNA链在过孔的过程中便会始终保持单碱基在孔内占位，不同的碱基会产生对应的离子电流信号，从而实现单碱基辨识的目标。然而研究者们在不断推进这一技术的时候仍然面临着两个亟待解决的问题。首先，DNA的过孔速度太快，一般为数微秒每个碱基，而膜片钳的采样频率有限，目前主流的最高采样频率为200kHz，这将导致单碱基辨识过程中信号严重缺失，因此降低DNA的过孔速度十分必要；其次，DNA过孔信号的信噪比有限，提高信噪比将使得DNA过孔信号的分析更加精确。在纳米孔DNA测序技术发展的过程中，研究者们采取了一系列的措施来降低DNA的过孔速度。降低驱动电压，降低体系温度，增加溶液的粘度，将无机盐溶液置换成有机盐溶液，都能适量降低DNA的过孔速度，然而距离降低到DNA测序所需的速度还很远；聚合酶对DNA聚合的速度约为数十毫秒每碱基，因此采用聚合酶驱动DNA可以达到DNA测序的要求，然而聚合酶驱动DNA操作复杂，而且对环境要求苛刻，这违背了第三代DNA无需修饰，简单，低成本的初衷；机械操纵的方法因其能控制DNA过孔的运动方向和过孔速度而成为有效操控DNA过孔的方法之一，光镊和磁镊等DNA操控方法都已经被研究者们提出，然而因光镊磁镊等操纵复杂而且技术尚不成熟，应用于DNA过孔的主动控制还需要很长的时间。因此具有创新意义和便利性的新型DNA操纵方法亟待被提出。
发明内容
（一）要解决的技术问题
本发明主要解决的是纳米孔DNA测序过程中面临的主要挑战：（1）降低DNA的过孔速度并对DNA过孔实现主动控制；（2）提高DNA过孔过程中信号检测的信噪比；（3）实现操控DNA的并行测序，大大缩短DNA测序的时间。
（二）技术方案
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种集成原子力显微镜和二硫化钼场效应管的多通道阵列式DNA测序技术，其特征是：包括电流检测单元，二硫化钼场效应管，原子力显微镜进给系统和阵列单元。所述的电流检测单元主要为膜片钳放大器系统，主要用于检测二硫化钼场效应管源漏极间的电流；所述的二硫化钼场效应管包括源极电源（V s ），漏极电源（V D ），氮化硅基底，带有纳米孔的二硫化钼纳米带和绝缘层；所述的原子力显微镜进给系统主要是控制DNA的运动方向和过孔速度；所述的阵列单元是将上述提到的电流检测单元，二硫化钼场效应管及原子力显微镜进给系统进行集成后阵列展开，实现并行操控。
一种集成原子力显微镜和二硫化钼场效应管的多通道阵列式DNA测序技术，针对拟解决的三个技术问题提出了解决方案：
（1）本发明针对“降低DNA的过孔速度并对DNA过孔实现主动控制”提出的解决方案：
本发明是集成原子力显微镜和二硫化钼场效应管的多通道阵列式DNA测序技术，针对“降低DNA的过孔速度并对DNA过孔实现主动控制”，提出了采用原子力显微镜进给系统对DNA进行运动方向和过孔速度的主动控制。原子力显微镜的进给系统为压电陶瓷进给，系统通过设置施加在压电陶瓷上面的电压从而转化为基底的位移，通过其成熟的反馈系统可以将基底的进给速度控制在1纳米每秒，此外原子力显微镜进给的方向也能实时的调节切换，因此可以对DNA过孔实现主动控制。
DNA与原子力显微镜探针之间的键合可以通过化学修饰的方法实现，首先在原子力显微镜探针的针尖上镀上一层Cr薄膜涂层（5纳米厚），然后再在涂层上面镀上一层Au薄膜（50纳米厚）。通过化学方法在单链DNA的5’端或3’端修饰上巯基（-HS），因为巯基与金之间有强的共价吸附作用，进行简单的化学处理后就可以将单链DNA通过巯基与镀金的原子力显微镜探针进行有效结合。
（2）本发明针对“提高DNA过孔过程中信号检测的信噪比”提出的解决方案：
本发明是集成原子力显微镜和二硫化钼场效应管的多通道阵列式DNA测序技术，针对“提高DNA过孔过程中信号检测的信噪比”，提出了采用二硫化钼场效应管对DNA过孔的信号进行放大，从而大大提高DNA检测的信噪比。由于单层二硫化钼的禁带宽度可以达到1.8eV，因此，它是一个理想场效应管材料，其次，单层二硫化钼的厚度在0.65nm左右，这样的薄膜厚度很适用于纳米孔DNA测序。二硫化钼场效应管的制备过程如下，首先将单层二硫化钼纳米带转移到氮化硅基底上，通过MEMS工艺将二硫化钼纳米带的两侧与Au（或Pt）电极相连，覆盖上绝缘层进行保护后在两侧的电极上分别施加源极和漏极电压，并在源极处连接电流检测装置，用于实时检测源漏极之间电流信号的变化。然后在二硫化钼纳米带的中间位置用高能透射电子显微镜（TEM）将二硫化钼连同保护层及基底氮化硅打穿，加工出2纳米左右的纳米孔。二硫化钼场效应管的基本工作原理如下，当单链DNA穿过二硫化钼纳米孔的时候，纳米孔处的电势会因为DNA的物理占位作用以及其与二硫化钼的强相互作用而发生改变，相当于二硫化钼场效应管的栅极电压（V G ）发生改变，从而导致由二硫化钼纳米带相连的源极和漏极之间的电导发生变化，相比检测传统离子电流而言，通过检测此时源漏极间的电流变化信噪比将得到大幅度提高。
（3）本发明针对“实现操控DNA的并行测序”提出的解决方案:
通过将（1）中针对“降低DNA的过孔速度并对DNA过孔实现主动控制”提出的解决方案和（2）中针对“提高DNA过孔过程中信号检测的信噪比”提出的解决方案进行阵列化，即可以实现DNA操控的并行测序，可以大大缩短DNA测序所需的时间。图1中给出了阵列化方案的示意图，原子力显微镜探针的阵列化是通过在原子力显微镜探针基底上采用MEMS工艺制备得到，二硫化钼纳米带阵列化可以通过将二硫化钼纳米带转移到氮化硅基底上按照所需阵列化图形排好，这里所需要保证的是原子力显微镜探针阵列化后必须与阵列化的二硫化钼纳米带上纳米孔位置相对应。
上述三个解决方案中，首先采用化学修饰的方法在原子力显微镜探针上键合待测单链DNA（具体键合方法参照下文的具体实施方式），然后通过控制原子力显微镜的进给系统来操纵DNA的过孔迁移速度和方向，以满足基本的信号检测带宽需求。此外提出了采用二硫化钼场效应管测序的思路，对DNA过孔信号进行有效放大，提高信噪比。最后将电流检测单元，原子力显微镜进给系统和二硫化钼场效应管进行阵列化，实现并行化高通量的DNA测序，降低了时间成本。
（三）有益效果
将原子力显微镜进给系统应用于纳米孔DNA测序传感器上，通过在原子力显微镜探针上键合待测单链DNA，然后对DNA进行主动控制，可以操控DNA过孔的方向和速度，速度可以控制在1纳米每秒，完全满足膜片钳放大器系统电流检测的带宽需求，从而可以对信号进行全面分析。二硫化钼场效应管被引入后，因DNA过孔时单层二硫化钼纳米孔周围的电势变化（即栅极电势变化），直接将导致二硫化钼纳米带的源漏极电流变化，通过检测源漏极间的电流相比传统电流而言信噪比大幅度提高。而将电流检测单元，原子力显微镜的进给系统和二硫化钼场效应管进行阵列后，可以同时进行并行的DNA测序，大幅度降低了测序的时间成本。
基于上述基本原理，本发明提供的这种集成原子力显微镜和二硫化钼场效应管的多通道阵列式DNA测序技术可以实现对DNA过孔速度和方向的有效控制，而且可以对DNA过孔的信号进行放大，提高了信噪比和纳米孔DNA测序传感器的检测灵敏度，此外阵列化后还能并行测序，大大缩短了时间成本，这将对实现DNA碱基精确辨识和降低成本产生重大意义。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
图1为本发明的结构示意图，图中只给出了三个一维的阵列是为了能将本发明的思路表述清楚，本发明所提出的阵列方式不仅仅局限于此，而是适用于其他可行的所有阵列方式。
图中：1.原子力显微镜探针基底，2.原子力显微镜探针，3.电流表，4.源极电源（V s ），5.单链DNA，6.氮化硅基底，7.带有纳米孔的单层二硫化钼纳米带，8.绝缘层，9.漏极电源（V D ），。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参考附图，对本发明进一步详细说明。
如图1所示，本发明提供的这种集成原子力显微镜和二硫化钼场效应管的多通道阵列式DNA测序技术由电流检测单元，二硫化钼场效应管，原子力显微镜进给系统和阵列单元组成。其中电流检测单元由电流表（3）构成；二硫化钼场效应管由源极电源（V s ）（4），漏极电源（V D ）（9），氮化硅基底（6），带有纳米孔的单层二硫化钼纳米带（7）和绝缘层（8）组成。原子力显微镜进给系统由原子力显微镜探针基底（1）和原子力显微镜探针（2）组成。本发明提供的这种集成原子力显微镜和二硫化钼场效应管的多通道阵列式DNA测序技术的具体方案布局参见图1所示。
本发明的实施过程如下：
A、按照图1的布局在氮化硅基底（6）上阵列式铺展单层二硫化钼纳米带（7），将纳米带的两侧分别采用MEMS工艺压焊上Au（或Pt电极）并引出连接极源极电源（V s ）（4）和漏极电源（V D ）（9）形成各自的独立检测单元，然后覆盖上绝缘层（8）对二硫化钼纳米带进行保护，避免直接跟溶液接触；
B、采用高能透射电子显微镜（TEM）将单层二硫化钼纳米带（7）连同氮化硅基底（6）和绝缘层（8）打穿，加工出2纳米的孔；
C、采用MEMS工艺在原子力显微镜探针基底（1）上制备出阵列式的原子力显微镜探针（2），此处要强调的是阵列式的二硫化钼场效应管必须与阵列式的原子力显微镜探针位置一一对应；
D、在阵列式的原子力显微镜探针上键合待测单链DNA分子，具体可参照下述方法执行；
（1）采用磁控溅射在阵列式的原子力显微镜探针表面镀上一层Cr薄膜涂层（5纳米厚），然后再在涂层上面镀上一层Au薄膜（50纳米厚）；
（2）配制所要修饰的DNA（事先将DNA修饰上巯基“-HS”官能团）溶液1μM（PH8.0）；
（3）将镀有Au薄膜的阵列式原子力显微镜探针浸泡到步骤（2）中所配制的DNA溶液0.2mL中，静置24小时；
（4）在步骤（3）的溶液中加入0.02mL的1MNaCl（PH8.0）溶液三次，每次加入的时间间隔为2小时；
（5）用去离子水洗去吸附不牢的DNA三次，空气中晾干后备用。
（6）通过操控原子力显微镜的进给系统来控制阵列式的探针牵引DNA沿着二硫化钼纳米孔轴线方向低速移动，并同时开始检测DNA移动过程中各个二硫化钼场效应管源漏极间的电流信号；
（7）重复步骤（6）大于一次；
（8）完成上述步骤后，通过整合比对分析所得的并行检测数据，寻找碱基与信号之间的对应规律，完成测序。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种多通道阵列式DNA测序系统，包括电流检测单元，二硫化钼场效应管，原子力显微镜进给系统和阵列单元；
其中所述二硫化钼场效应管包括源极电源(Vs)(4)、漏极电源(VD)(9)、氮化硅基底(6)、带有纳米孔的单层二硫化钼纳米带(7)和绝缘层(8)；
所述原子力显微镜进给系统包括原子力显微镜探针基底(1)和原子力显微镜探针(2)；
其特征在于：
将带有纳米孔的单层二硫化钼纳米带的两侧分别连接金属电极作为场效应管的源极和漏极，纳米孔作为栅极，其电流信号检测原理类似于场效应晶体管。
2.如权利要求1所述多通道阵列式DNA测序系统，其特征在于将单层二硫化钼场效应管阵列式铺展在基底上。
3.如权利要求1所述多通道阵列式DNA测序系统，其特征在于：将纳米尺度下二硫化钼场效应管应用于DNA过孔时电流变化的实时检测。
4.如权利要求1所述多通道阵列式DNA测序系统，其特征在于：通过MEMS工艺在原子力显微镜探针基座上制备出阵列式的探针，并且探针之间的相对位置对应阵列式二硫化钼场效应管中的纳米孔位置。
5.如权利要求1所述多通道阵列式DNA测序系统，所述电流检测单元是电流表(3)。
6.一种基于权利要求1-5任一项所述多通道阵列式DNA测序系统的测序方法，包括以下步骤：
A、在氮化硅基底(6)上阵列式铺展单层二硫化钼纳米带(7)，将所述纳米带的两侧分别采用MEMS工艺压焊上Au或Pt电极，并引出连接源极电源(Vs)(4)和漏极电源(VD)(9)形成各自的独立电流检测单元，然后覆盖上绝缘层(8)对二硫化钼纳米带进行保护，避免直接跟溶液接触；
B、采用高能透射电子显微镜(TEM)将单层二硫化钼纳米带(7)连同氮化硅基底(6)和绝缘层(8)打穿，加工出2纳米的孔；
C、采用MEMS工艺在原子力显微镜探针基底(1)上制备出阵列式的原子力显微镜探针(2)，所述阵列式的二硫化钼场效应管必须与阵列式的原子力显微镜探针位置一一对应；
D、在阵列式的原子力显微镜探针上键合待测单链DNA分子；
E、通过操控原子力显微镜的进给系统来控制阵列式的探针牵引DNA沿着二硫化钼纳米孔轴线方向低速移动，并同时开始检测DNA移动过程中各个二硫化钼场效应管源漏极间的电流信号；
F、重复步骤E大于一次；
G、完成上述步骤后，通过整合比对分析所得的并行检测数据，寻找碱基与信号之间的对应规律，完成测序。
7.如权利要求6所述多通道阵列式DNA测序系统的测序方法，其中在阵列式的原子力显微镜探针上键合待测单链DNA分子，具体包括：
(1)采用磁控溅射在阵列式的原子力显微镜探针表面镀上一层Cr薄膜涂层，然后再在涂层上面镀上一层Au薄膜；
(2)配制所要修饰的HS-DNA溶液；
(3)将镀有Au薄膜的阵列式原子力显微镜探针浸泡到步骤(2)中所配制的DNA溶液中，静置大于或等于24小时；
(4)在步骤(3)的溶液中加入0.02mL的1MNaCl溶液三次，每次加入的时间间隔为2小时；
(5)用去离子水洗去吸附不牢的DNA三次，空气中晾干后备用。
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