CN104066437A - 包含tenc1表达或活性抑制剂的预防或治疗糖尿病的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症的药物组合物，其中包括TENC1（包含磷酸酶的张力蛋白样C1结构域）表达或活性抑制物，更具体地说，涉及到一种用于预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症的药物组合物，其抑制由于TENC1的PTPase活性导致的IRS-1降解（胰岛素受体底物-1），或抑制由于TENC1的PTPase活性导致的IRS-1磷酸化。根据本发明的用于预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症的药物组合物，其包括作为活性成分的TENC1表达或活性抑制物，该药物组合物预期可以广泛应用于预防和治疗糖尿病或糖尿病并发症，因为药物组合物能有效地预防肌肉萎缩症和减少糖吸收，这是由于通过抑制TENC1所致的IRS-1降解，在IRS-1中减少。

Description

包含TENC1表达或活性抑制剂的预防或治疗糖尿病的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种用于预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症的药物组合物，其包含作为活性成分的TENC1(张力蛋白像包含磷酸酶的C1结构域)活性或表达的抑制剂，更具体地说，涉及一种用于预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症的药物组合物，其由于TENC1的PTPase活性，抑制IRS-1(胰岛素受体底物-1)的磷酸化或IRS-1的降解。
背景技术
糖尿病是一种以高血糖(血糖水平高)为特征的代谢疾病，其由于胰岛素分泌不足或功能障碍引起。高血糖会导致多种症状和体征，并且葡萄糖随着尿液排出。此外，随着时间的流逝，会在神经、肾脏、视网膜等处引起血管疾病和功能障碍，导致死亡。
糖尿病有两种类型：1型和2型。1型糖尿病被称为“青少年糖尿病”，不产生胰岛素时会导致1型糖尿病。2型糖尿病是由于胰岛素相对缺乏而导致的，其特点是胰岛素抵抗(由于胰岛素的功能降低，细胞不能有效处理血糖，降低血糖水平)。2型糖尿病主要是由于环境因素，如在西方化饮食中的高卡路里、高脂肪、高蛋白食物，以及缺乏运动，并承受压力所导致的。除了环境因素，糖尿病可能是由于特定的基因缺陷，胰腺癌手术、感染或药物导致的。
近来，由于西方化饮食、压力、缺乏锻炼等，慢性和与生活方式相关的成人疾病，如动脉硬化、高血压和糖尿病在增加。特别是，在韩国，糖尿病的发病率持续增加：在20世纪70年代不到1％的人口，在20世纪80年代末大约3％，在20世纪90年代为5～8％。因此，到目前为止，已经开发出各种类型的糖尿病治疗药物，但是尚未开发出令人满意的治疗方法或药物。
胰岛素抵抗是2型蛋白质的特征，其是由胰岛素分泌缺陷引起的，胰岛素抵抗降低了胰岛素信号转导。因此，最近新提出的治疗糖尿病的方法是增加胰岛素信号转导。为此，正在开发一种抑制蛋白质表达的方法，所述蛋白质如PTP1B(蛋白酪氨酸磷酸酶1B)抑制胰岛素受体的功能。然而，在2型糖尿病中，胰岛素信号转导问题通常是由IRS-1(胰岛素受体底物-1)功能降低(减少蛋白质的数量和IRS-1酪氨酸磷酸化)引起的，而非胰岛素受体的功能退化。因此，能够调节IRS-1功能的蛋白质是非常重要的，因为它是治疗糖尿病和糖尿病并发症的靶标。然而，与糖尿病有关的作为IRS-1的PTPase(蛋白酪氨酸磷酸酶)具有直接影响力的蛋白质尚未报道。同时调节蛋白质的数量和IRS-1磷酸化的PTPase的例子也尚未报道。
通过这种方式，能够调节蛋白质数量和IRS-1磷酸化减少的蛋白质，是糖尿病或糖尿病并发症治疗药物的有效靶标。因此，发现这种糖尿病或糖尿病并发症的靶蛋白以及开发其使用都是必要的。
发明内容
技术问题
针对现有技术中的上述问题，本发明提供了一种用于预防或治疗或糖尿病并发症的药物组合物，其包含作为活性成分的TENC1(包含磷酸酶的张力蛋白样C1结构域，Tensin like C1domain containing phosphatase)表达或活性的抑制剂。此外，本发明提供了一种TENC1表达或活性的抑制剂的筛选方法。该方法包括与测试物质在一起培养或单独培养表达TENC1(包含磷酸酶的张力蛋白样C1结构域)的细胞，并测量细胞中TENC1的表达或活性程度。
然而，本发明的范围并不局限于上述目的，本领域技术人员可以从下面的详情中清楚地知晓其它未提到的目的。
技术方案
根据本发明的一个方面，提供一种用于预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症的药物组合物，其包含作为活性成分的TENC1(包含磷酸酶的张力蛋白样C1结构域)表达或活性的抑制剂。
该表达抑制剂可以是siRNA的si6或si7。
该活性抑制剂可以是乌酸。
TENC1可以包括SEQ ID NO.1的氨基酸序列。
TENC1可以是PTPase(蛋白酪氨酸磷酸酶)活性。
TENC1可以使用IRS-1(胰岛素受体底物-1)作为底物。
糖尿病的并发症可能选自下列组成的组，包括肌肉萎缩、糖尿病视网膜病变、糖尿病性白内障、糖尿病肾病、糖尿病性神经病变、心脏病、癌症、骨质疏松症、肾脏疾病、性功能障碍、皮肤疾病、高血压、动脉硬化、中风或动脉粥样硬化。
该组合物可以抑制IRS-1的降解性和/或TENC1的脱磷酸。
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于治疗或预防糖尿病或糖尿病并发症的抑制剂的筛选方法，该抑制剂能抑制TENC1的表达或活性，该方法包括：
与测试物质在一起培养或单独培养表达TENC1(包含磷酸酶的张力蛋白样C1结构域)的细胞；以及
测量细胞中TENC1的表达或活性的程度。
测试物质可以选自下列组成的组，包括化学物质、微生物培养液或提取物、核酸、抗体、适体和天然提取物。
可以通过RT-PCR(实时聚合酶链反应)或蛋白质印迹法，测量TENC1表达的程度。
在TENC1的活性程度测量中，可以测量TENC1的PTPase活性，或者TENC1和IRS-1的结合程度。
有益效果
本发明已证实，TENC1的PTPase活性抑制IRS-1的磷酸化，或直接降解IRS-1，使得葡萄糖的吸收减少并且引起肌肉萎缩，从而提出了一种治疗糖尿病的新靶标。因此，根据本发明，提供了一种用于预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症制药物组合物，其包含作为活性成分的TENC1表达或活性的抑制剂，该抑制剂抑制由TENC1引起的IRS-1脱磷酸和降解，并且能够有效预防由于IRS-1减少引起的葡萄糖吸收减少和肌肉萎缩。因此，可以预期的是该组合物将广泛应用于预防和/或治疗糖尿病或糖尿病并发症。同样的，当使用根据本发明的TENC1表达或活性的抑制剂进行的筛选方法时，激活IRS-1的机理和有效预防和/或治疗糖尿病或糖尿病并发症的药品开发是可以预期的。
附图说明
图1示出了通过测量在db/db小鼠中TENC1表达的增加所获得结果。
图2示出了通过测定TENC1对Akt和ERK1/2的磷酸化的抑制能力所获得的结果。
图3示出了通过测量TENC1对胰岛素受体和IRS-1的磷酸化的抑制能力所获得的结果。
图4示出了通过测量TENC1和IRS-1的结合所获得的结果。
图5示出了通过测量IRS-1和TENC1的PTPase结构域的结合所获得的结果。
图6示出了通过测量TENC1的PTPase酶活性所获得的结果。
图7示出了通过在TENC1表达时，测量在肌肉中与IRS-1相关联的蛋白质磷酸化所获得的结果。
图8示出了通过在TENC1表达时，测量IRS-1的mRNA的量所获得的结果。
图9示出了通过在TENC1表达时，测量IRS-1的丝氨酸磷酸化所获得的结果。
图10示出了通过测量TENC1的PTPase活性对IRS-1降解的影响所获得的结果。
图11示出了通过测量依赖TENC1酶活性而引起体外肌肉萎缩的能力所获得的结果。
图12示出了通过测量TENC1减少MYH的能力所获得的结果。
图13示出了通过测量TENC1对FoxO蛋白质磷酸化的影响所获得的结果。
图14示出了通过测量依赖TENC1酶活性而引起体外肌肉萎缩的能力所获得的结果。
图15示出了通过TENC1表达的抑制作用会导致肌肉肥大，IRS-1降解的抑制作用对肌肉萎缩的抑制。
图16说明的是结果，其证实TENC1的活性抑制可以抑制IRS-1脱磷酸和降解。
具体实施方式
本发明人研究了靶蛋白质，其通过调节IRS-1(胰岛素受体底物-1)的功能性降解可以有效地用于治疗糖尿病，从而完成了本发明。
因为蛋白质如PTP1B(蛋白酪氨酸磷酸酶1B)，最近作为在胰岛素受体中治疗糖尿病的靶标受到广泛关注，据证实它对葡萄糖的吸收有作用，但它对通常由糖尿病引起的肌肉量减少没有作用。因此，为了筛选治疗药物的靶标，该治疗药物可以治疗糖尿病和伴随糖尿病的肌肉萎缩，本发明人分析了一种蛋白质，其在糖尿病诱导小鼠的肌肉中的表达比正常小鼠中更多，因此，筛选出了TENC1蛋白质(SEQ ID NO.1)。
本发明的一个实施例证实，TENC1抑制IRS-1磷酸化，同时，通过降解IRS-1抑制IRS的功能(参见图4-图10)。另一个实施例证实TENC1抑制IRS-1的功能，从而造成肌肉萎缩(参见图11-13)。本发明的还一个实施例证实，通过抑制TENC1表达来抑制IRS-1次级信号增加和抑制糖尿病引起的肌肉萎缩(参见图15)。
本发明的还一个实施例证实，可以通过抑制TENC1活性来抑制IRS-1的脱磷酸化和IRS-1的降解(参见图16)。
基于上述结果，据证实TENC1可以用作治疗糖尿病或糖尿病并发症的靶蛋白，TENC1表达或活性的抑制剂可以用作治疗或预防糖尿病或糖尿病并发症的有效物质。因此，本发明提供了一种用于预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症的药物组合物，其包含作为活性成分的TENC1(张力蛋白像包含磷酸酶的C1结构域)表达或活性的抑制剂。糖尿病并发症的例子包括肌肉萎缩、糖尿病视网膜病变、糖尿病性白内障、糖尿病肾病、糖尿病性神经病变、心脏病、癌症、骨质疏松症、肾脏疾病、性功能障碍、皮肤疾病、高血压、动脉硬化、中风、动脉粥样硬化等，但并发症并不局限于此，只要它是由糖尿病引起的就是糖尿病并发症。
同样地，本发明提供了一种筛选TENC1表达或活性的抑制剂的方法，该抑制剂可用于预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症。该方法包括，与测试物质在一起培养或单独培养表达TENC1(包含磷酸酶的张力蛋白样C1结构域)的细胞，并测量细胞中TENC1的表达或活性的程度。测量TENC1表达程度的方法包括RT-PCR、蛋白质印迹法等等，但不限于此，只要它可以测量mRNA或蛋白质的量。同时，测量TENC1活性度的方法是测量TENC1的PTPase活性或TENC1与IRS-1的结合程度。然而，该方法并不局限于此。测试物质可能选自下列组成的组，包括化学物质、微生物培养液或提取物、核酸、抗体、适体和天然提取物，但物质并不局限于此。
本发明的药物组合物可以包括药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可以包括生理盐水、聚乙二醇、乙醇、植物油、肉豆蔻酸异丙酯等等，但载体不限于此。
本发明的另一个方面，提供了一种通过对“受试者”施用药学上有效剂量的药物组合物来治疗糖尿病的方法，该药物组合物包含作为活性成分的TENC1表达或活性的抑制剂。在本发明中“受试者”这一术语是指需要治疗疾病的目标，更具体地说，哺乳动物如人类或非人类的猩猩、小鼠、大鼠、狗、猫、马或牛。同样，在本发明中，对于本领域技术人员显而易见的是，药学上有效剂量的范围是可以根据患者体重、年龄、性别、健康状况、饮食、给药时间、给药方法、排泄率、疾病的严重程度等进行不同的调整。
本发明的药物组合物的优选剂量取决于患者的病情、体重、疾病的程度、药物剂型、给药途径和持续时间而变化，但是本领域技术人员可以适当选择。然而，一天的施用剂量，优选0.001～100mg/体重(kg)，更优选0.01～30mg/体重(kg)。可以每天给药一次也可以分成几次给药。本发明的TENC1表达或活性的抑制剂可以占总组合物总重量的0.0001～10wt％，优选0.001～1wt％。
本发明的药物组合物可以通过不同的途径施用给哺乳动物如鼠，小鼠，牲畜和人类。施用方法可以是例如，通过口腔、直肠、或静脉、肌肉内、皮下、子宫内硬膜下或脑室注射，给药方法不限于此。
在下文中，将描述本发明进一步的实施例，以便于理解本发明。然而，下面提供的例子仅便于理解本发明，但是本发明的范围并不局限于以下实施例。
实施例
实施例1、与糖尿病相关的蛋白质的筛选
已经知晓的是，具有SH2(Src同源区2)结构域的蛋白质在从受体中传递信号中是很重要的。因此，为了筛选与糖尿病有关的新的蛋白质，发明人在10周龄的雄性db/db小鼠的肌肉中，通过定量实时PCR筛选蛋白质，该小鼠的瘦素受体已经被去除以诱导肥胖症和糖尿病，该蛋白质具有SH2结构域，并且比正常小鼠中表达更多。为了进行PCR，使用了TENC1的正向引物5’-CTCAGTGGAGTTTGTTTTCTCCTC-3’(SEQ ID NO.2)，TENC1的反向引物5’-GCTGATTGAAGTTTTCATAGGAGTC-3’(SEQ ID NO.3)，p85a正向引物5’-GGCGATTACACTCTTACACTAAGGA-3’(SEQ ID NO.4)，p85a反向引物5’-GAGTTGAAGGTTAATGGATCAGAGA-3’(SEQ IDNO.5)。结果如图1所示。
如图1所示，它证实了db/db小鼠的骨骼肌中TENC1的mRNA显著增加超过三倍(参见图1)，并且TENC1的蛋白质的量也增加了(参见图1B)。众所周知，2型糖尿病导致肌肉减少症。基于上述结果，证实TENC1与2型糖尿病相关的病理症状表达相关。
实施例2、确定TENC1对胰岛素机理的影响
在大多数2型糖尿病患者中，胰岛素降低血糖水平的功能降低，从而细胞不能有效处理葡萄糖。为了确定TENC1对胰岛素机理的影响，在低表达TENC1的HEK293细胞系中过量表达TENC1，然后通过蛋白质印迹法确定与胰岛素机理相关的蛋白质磷酸化。结果如图2所示。
如图2所示，证实了TENC1抑制了胰岛素刺激的Akt(蛋白激酶B)T308和ERK1/2(细胞外信号激酶)的磷酸化。
因为Akt和ERK1/2的磷酸化是由于胰岛素受体和IRS-1(胰岛素受体底物-1)的酪氨酸磷酸化导致的，使用如上所述相同的方法，可以证实TENC1是否抑制了胰岛素受体和IRS-1磷酸化。结果如图3所示。
如图3A所示，证实了TENC1可以抑制约50％IRS-1的磷酸化，但对胰岛素受体磷酸化没有影响。此外，为了确定TENC1抑制磷酸化的能力是否是由蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPase)的活性所引起的，制备了TENC1CS变体，其中氨基酸位置231上的半胱氨酸被丝氨酸替代。TENC1CS变体是突变体，比常规TENC1更可靠地结合到底物，但是没有催化作用。使用TENC1CS变体，使用如上所述同样的方法测定IRS-1的磷酸化。结果如图3B所示。
如图3B所示，证实了当使用TENC1CS时，IRS-1的磷酸化又恢复了。基于上述结果，证实了TENC1抑制IRS-1的磷酸化，抑制Akt和ERK1/2的磷酸化，从而抑制胰岛素作用机理。
实施例3、确定TENC1对IRS-1磷酸化的抑制机理
为了确认TENC1抑制IRS-1磷酸化的机理，使用IRS-1进行免疫沉淀反应。在对照实验中，使用磷酸酪氨酸的类似物钒酸盐，与PTPase结构域结合以抑制PTPase的活性。结果如图4和图5所示。
如图4所示，确认了TENC1CS变体比TENC1WT(野生型)更可靠地结合到IRS-1。此外，如图5所示，证实了当不用钒酸盐时，TENC1WT结合到IRS-1，但使用钒酸盐时，与IRS-1的结合减少。基于上述结果，证实IRS-1与钒酸盐竞争结合到TENC1的PTPase结构域。因此，证实了IRS-1作为TENC1的底物直接结合到PTPase结构域中。
此外，为了测量TENC1的PTPase活性，首先，Flag免疫沉淀反应/Flag肽洗脱系统将TENC1从HEK293细胞系中分离出来。然后，使用具有磷酸酪氨酸的肽，随着时间的推移，测量分离的TENC1的PTPase活性。使用孔雀石绿测定法分析PTPase的活性。使用PTEN(磷酸酶和张力蛋白同系物)或使用TENC1 CS变体作为对照组。结果如图6所示。
如图6A和图6B所示，证实了TENC1与PTEN的PTPase活性相似，在TENC1CS变体中没有PTPase活性。基于上述结果，证实了通过TENC1结合到IRS-1中通过PTPase活性抑制磷酸化。此外，上述结果意味着TENC1抑制IRS-1磷酸化以影响糖尿病的发病。
实施例4、确定TENC1的IRS-1降解机理
为了了解TENC1的生理功能，使用腺病毒，在L6肌管(肌细胞)中过表达TENC1，L6肌管在IRS-1中起重要作用。使用与实施例1相同的方法，进行定量PCR，证实，在肌管中TENC1mRNA增加8-10倍。然后，使用与实施例2相同的方法，测定与IRS-1相关的蛋白质的磷酸化。结果如图7所示。
如图7所示，证实了在TENC1过量表达的细胞中，通过IRS-1调节Akt、S6K1和ERK1/2的磷酸化受到抑制(参见图7A和7B)。然而，它证实IRS-1蛋白质的数量也减少(参见图7C)。
为了确定IRS-1数量的降低是否是由于抑制的基因表达，使用IRS-1的正向引物(SEQ ID NO.6)和反向引物(SEQ ID NO.7)通过定量PCR来定量IRS-1的mRNA。结果如图8所示。
如图8所示，证实了IRS-1的mRNA的量没有降低。基于上述结果，证实，发生IRS-1蛋白质的量减少，不是因为在转录阶段的基因表达，而是由于转录阶段之后的基因表达。
因此，为了确定IRS-1减少的原因，通过蛋白质印迹法确定TENC1是否影响泛素蛋白酶体途径或IRS-1的丝氨酸磷酸化。为了确定TENC1是否影响蛋白质降解机理，使用了MG132，其是一种蛋白质降解酶(蛋白酶)的抑制剂。结果如图9所示。
如图9所示，证实，在不处理胰岛素时(图9A)和处理胰岛素时(图9 B)，处理MG132时的IRS-1的减少数量都恢复了，并且在通过处理MG132而恢复IRS-1的量的细胞中，IRS-1的丝氨酸磷酸化没有区别，但IRS-1磷酸化受到了抑制。基于上述结果，证实，TENC1是通过降解IRS-1或抑制其磷酸化以影响IRS-1的机理。
为了确定TENC1的PTPase活性是否影响IRS-1的降解，钒酸盐处理，通过蛋白质印迹法确定IRS-1的降解是否被抑制。结果如图10所示。
如图10所示中，证实了当钒酸盐处理时，IRS-1降解被抑制。可以知晓的是，TENC1的活性直接参与IRS-1降解。
实施例5、确定TENC1和肌肉萎缩的相互关系
在糖皮质激素引起的肌肉萎缩和链脲霉素(STZ)引起的急性糖尿病肌肉萎缩中观察到，由于IRS-1蛋白质数量的减少，IRS-2蛋白质数量的增加并且PI3K/Akt/mTORC1信号转导的减少。因此，为了确定TENC1是否会引起肌管萎缩，进行了如下实验，使用腺病毒在肌管中表达绿色荧光蛋白(GFP)，TENC1 WT或者TENC1 CS过量表达，用荧光测量肌管的直径。结果如图11所示。
如图11所示，证实，在TENC1过量表达的细胞，相比TENC1 CS过量表达的细胞，其尺寸下降了约40％。上面的结果意味着TENC1与糖尿病引起的肌肉萎缩有关。
已知的是，泛素蛋白酶体途径在肌肉萎缩中降解了肌纤维蛋白如肌球蛋白重链(MYH)，其是骨骼肌的主要组成部分。因此，进行了一个实验来确定TENC1是否影响泛素蛋白酶体途径以减少MYH。结果如图12所示。
如图12所示，通过蛋白质印迹法根据PTPase的活性，证实TENC1降解MYH。基于上述结果，证实，TENC1降解IRS-1以抑制Akt/S6K1机制，从而可能造成肌肉萎缩。
哺乳动物细胞包括三种类型的FoxO(叉头框转录因子O)蛋白质：FoxO1、FoxO3、FoxO4。其中，FoxO1和FoxO3磷酸化对糖皮质激素引起的肌肉萎缩至关重要。特别是激活的FoxO3刺激基因表达，在肌肉萎缩中发挥重要作用，即，各种萎缩基因，造成肌肉萎缩。因此，通过蛋白质印迹法确定TENC1是否影响FoxO1和FoxO3磷酸化。结果如图13所示。
如图13所示，在TENC1过量表达的肌管(参见图13A)中，FoxO1/3a磷酸化下降。在TENC1 CS过量表达的肌管(参见图13B)中，FoxO1蛋白的量减少，并且FoxO1/3a磷酸化的量相对增加。此外，由FoxO蛋白质调节的MuRF1(肌肉RING指蛋白1)在肌管中表达增加，该肌管中TENC1过量表达(参见图13C)。基于上述结果，证实TENC1降解IRS-1以激活FoxO蛋白质，这样可能会引起肌管萎缩。
实施例6、确定TENC1引起的肌肉萎缩
为了确定TENC1是否导致体内肌肉萎缩，通过电穿孔，YFP(黄色荧光蛋白)结合的TENC1，注入到小鼠的胫骨前肌中。然后，使用YFP测量肌纤维的尺寸变化。结果如图14所示。
如图14A、14B和14C所示，证实了注射TENC1的肌肉横截面积(CSA)在12天后下降了约25％。然而，这证实TENC1 CS不会造成肌肉萎缩。基于上述结果，证实由于PTPase活性，TENC1可能导致体内肌肉萎缩。
实施例7、确定抑制TENC1表达的效果
为了确定TENC1可以用作治疗糖尿病的靶标，使用了si6和si7，其是特异性结合到TENC1的siRNA。证实，当TENC1的量减少时，糖皮质激素引起的IRS-1降解被恢复，来预防肌管的肌肉萎缩。使用DeliverX PlussiRNA转染(Panomics)，siRNA被引入L6肌管中。结果如图15所示。
如图15所示，证实，当siRNA用于抑制TENC1的表达时，糖皮质激素引起的MYH减少被有效抑制(参见图15C)。然而，可以知晓的是，si7强烈抑制TENC1的表达，通过IRS-1底物蛋白质(sub-proteins)活化导致肌肉肥大(参见图15A和15B)。此外，证实，MuRF1刺激和由糖皮质激素引起的IRS-1降解(参见图15D)被恢复(参见图15B)，并且肌肉萎缩得到抑制(参见图15F)。
实施例8、确定抑制TENC1活性的效果
据报道，乌酸抑制肌肉萎缩并导致肌肉肥大。然而，其靶标或者作用机理尚未明确确定。
因此，发明人通过以下实验确定乌酸是否能够靶向TENC1调节活性。
特别是，使用与实施例3相同的方法分离的TENC1蛋白质，与20μm乌酸一起培养，然后通过孔雀石绿测量PTPase活性的变化(在这种情况下，使用钒酸盐作为对照组)。结果证实TENC1的PTPase活性被抑制60％或更多(参见图16A)。
此外，使用如实施例2相同的方法，当TENC1和IRS-1过量表达的细胞(HEK293细胞系)与测试物质一起培养时，IRS-1的酪氨酸磷酸化增加，从而证实，由TENC1引起的IRS-1脱磷酸在细胞水平上被抑制(参见图16B)。
此外，将乌酸添加到TENC1过量表达的肌管(肌细胞)中，然后通过蛋白质印迹法测量IRS-1蛋白质的降解程度。因此，当乌酸的浓度增加时，IRS-1恢复到与对照组(细胞中的TENC1没有过量表达)相似的水平。因此，证实，通过乌酸可以抑制由TENC1的活性引起的IRS-1降解(参见图16C)。
基于上述结果，TENC1的活性抑制剂例如乌酸，抑制由TENC1的活性引起的IRS-1脱磷酸和IRS-1的降解。因此，证实，可以有效地预防由IRS-1减少造成的葡萄糖的吸收降低、肌肉萎缩等。因此，可以知晓的是，TENC1的活性抑制剂可以有效地用于治疗或预防糖尿病。
本发明的上面描述仅仅是示例，可以理解的是，本领域技术人员可以不背离本发明的范围而且不改变基本特征而进行变型。因此，上述实施例仅仅作为描述性意义而不是为了限制本发明。
工业适用性
本发明的TENC1表达或活性的抑制剂，抑制由TENC1导致的IRS-1的脱磷酸和降解，并且能够防止IRS-1降低引起的葡萄糖吸收减少和肌肉萎缩，因此其可被开发为一种预防和/或治疗糖尿病或糖尿病并发症的药物。此外，本发明提出的筛选方法提供了TENC1作为一种新的靶标化合物来克服已有的治疗药物的限制。因此，本发明能够有用地用来开发一种药物，其具有预防和/或治疗糖尿病或糖尿病并发症的新机理。

Claims (13)

1.一种用于预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症的药物组合物，包括：
作为活性成分的TENC1（包含磷酸酶的张力蛋白样C1结构域）表达或活性抑制剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，
其特征在于，表达抑制剂是si6，其包括SEQ ID NO.8的序列，或者是si7，其包括SEQ ID NO.9的序列。
3.根据权利要求1所述的组合物，
其特征在于，所述活性抑制剂包括乌酸。
4.根据权利要求1所述的组合物，
其特征在于，所述TENC1包括SEQ ID NO.1的氨基酸序列。
5.根据权利要求1所述的组合物，
其特征在于，所述TENC1包括PTPase（蛋白酪氨酸磷酸酶）活性。
6.根据权利要求1所述的组合物，
其特征在于，所述TENC1使用IRS-1（胰岛素受体底物-1）作为底物。
7.根据权利要求1所述的组合物，
其特征在于，所述糖尿病并发症选自由肌肉萎缩、糖尿病视网膜病变、糖尿病性白内障、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、心脏病、癌症、骨质疏松症、肾脏疾病、性功能障碍、皮肤疾病、高血压、动脉硬化、中风和动脉粥样硬化所组成的组。
8.根据权利要求1所述的组合物，
其特征在于，所述药物组合物抑制通过TENC1的IRS-1降解。
9.根据权利要求1所述的组合物，
其特征在于，所述药物组合物抑制通过TENC1的IRS-1脱磷酸。
10.一种 TENC1表达或活性抑制剂的筛选方法，所述抑制剂治疗或预防糖尿病或糖尿病并发症，该方法包括：
与测试物质在一起培养或单独培养表达TENC1（包含磷酸酶的张力蛋白样C1结构域）的细胞；以及
测量TENC1在细胞中的表达或活性程度。
11.根据权利要求10所述的方法，
其特征在于，所述测试物质选自由化学物质、微生物培养液或提取物、核酸、抗体、适体和天然提取物所组成的组。
12.根据权利要求10所述的方法，
其特征在于，通过RT-PCR或蛋白质印迹法测量TENC1的表达程度。
13.根据权利要求10所述的方法，
其特征在于，在测量TENC1活度的过程中，测量TENC1的PTPase活性或TENC1和IRS-1的结合度。
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