CN104039371B - 供药物涂层医疗装置用的改良配方 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于一种血管成形术导管，其具有一气球及一限制组件，且在其至少一部分的表面上带有一紫杉烷或一紫杉烷制剂及相对于100重量百分比的所述紫杉烷，比率为3至100重量百分比的至少一亲脂性抗氧化剂，其中较佳的亲脂性抗氧化剂为没食子酸丙酯。排除作为医疗装置的积分气球或切割气球。

Description

供药物涂层医疗装置用的改良配方
技术领域
本发明关于将松散地附着于医疗装置表面的药物传输至身体内部的部位，通常于患病血管中。最常见的应用为在经皮腔内血管成形术(percutaneoustransluminalangioplasty,PTA)或经皮腔内冠状动脉成形术(percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty,PTCA)期间的局部药物疗法。这些处置用以修复狭窄或阻塞的血管中的血流，且通常为动脉。一导管被导入至一主要动脉中。所述导管在远程携带一个处于折迭状态中且具有很小直径的圆柱状气球。于此情况下，所述气球可进入或通过狭窄或阻塞的血管部分。一旦定位于所述狭窄部份中，所述气球以低压或高压充气以扩大血管的管腔至其原始直径。同时，一药物可被转移至血管壁，用于预防由于受伤血管壁的过度增生所导致的早期及晚期再狭窄化。
背景技术
医疗装置可包含药物，其若不是用以改善所述装置的耐受性、功效或活体内使用期限，就是所述装置作为所述药物的载体。在任何情况下，剂量密度(例如药物重/装置重(mg/mg)或药物重/装置表面积(mg/mm2))、化学稳定度、附着力、释放速率及总释放量皆是重要的且通常为药物配方的关键特征。这些特性越关键，在装置生产及应用期间这些条件会有更多的改变或甚至可能会矛盾。药物涂层血管成形术导管为典型的例子：药物涂层必须稳固地附着以在生产及最终应用时承受机械应力，上述生产包含气球的折迭、支架的压接、封装、运输至消费者，而最终应用涉及通过一狭窄止血阀、一引导护套或导引导管及通过可能曲折且狭窄血管的一段可变距离。当气球被充气时，药物应在一分钟或更短时间之内尽可能急速地且完全地被释放。此问题被Cremers等人所证明(CremersB、BiedermannM、MahnkopfD、BohmM、SchellerB。在猪冠状动脉再狭窄模型中的两个不同太平洋紫杉醇涂层气球导管的比较。ClinResCardiol2009；98：325-330)，气球在猪的冠状动脉中扩张一分钟后，他们从气球收回多达50％的剂量，然而涂有相同药物及剂量但不同配方的其它导管则释放95％以上。利用一刚性原型气球(SchellerB、SpeckU、AbramjukC、BernhardtU、BohmM、NickenigG。太平洋紫杉醇气球涂层－一种用以预防及治疗再狭窄的崭新方法。Circulation2004；110：810-814)，可达成几乎完美的结果(亦即，仅损失10％的剂量且气球在一动脉中扩张后，其上的残留剂量约为10％)。将相同的涂层组合物应用于更弹性的现代气球导管会导致问题，亦即，较多的药物过早损失。所有类型的气球导管在关于气球上药物涂层、足够的附着力或快速且完全的释放，显示了具体的挑战。
已知技术：防止药物过早释放
药物从气球的过早释放为一项重要问题，其已被各种方法所处理。其中某些方法为机械方式，例如使用保护管、套筒、被膜。如USP5,370,614、USP6,306,166及USP6,616,650揭露各种保护套，这些保护套在气球被充气前被收回；或USP6,419,692提出一盖体且其在气球扩张期间胀破。USP5,893,840采用一种不同的方法，其揭露具有微小空腔的结构化气球膜；WO94/23787具有粗糙的气球膜，以提高涂层的附着力；或最近的USP7,108,684提出一种小囊(pouch)以保护气球上的含药层；及WO2009/066330揭露选择性地放置药物在一折迭气球折迭处下的方法。虽然有效但是这些方法具有增加复杂性及生产成本，或使装置更难以操作或增加装置的直径(其必须尽可能维持小尺寸以帮助通过狭窄的病变处)的缺点。在某些实施例中，保护膜或有孔膜可预防药物均匀的转移至组织甚或使患者处于风险。
其它使用物理或化学方法以控制药物从一气球表面释放的方法，例如USP5,304,121说明一种水凝胶，其仅在暴露于一触发剂后释放药物；USP5,199,951依靠热活化；依据USP7,445,792，一种亲脂性「水合抑制剂」保护水溶性药物免于过早释放；以及依据USP5,370,614，一种黏性基质保护药物免于过早释放，然而黏性基质在通过狭窄血管部分时必须受到一保护套保护。没有方法已实际上被测试并被证明可满足快速、可靠及完全转移药物至标靶组织的条件。
标准血管成形术气球导管的膜由聚酰胺(polyamide)、聚酯(polyester)、聚醚(polyether)、尼龙弹性体(pebax)等所组成。在结构化表面方面仅具有很少的经验。在一案例中，因在动物实验中(CremersB,BiedermannM,MahnkopfD,M,SchellerB。在猪冠状动脉再狭窄模型中的两个不同太平洋紫杉醇涂层气球导管的比较。ClinResCardiol.2009；98：325-30)以及临床对照试验中(BCortese,A.Micheli,A.Picchi,A.Coppolaro,L.Bandinelli,S.Severi,U.Limbruno。小型冠状动脉的经皮冠状动脉介入性治疗(PCI)期间紫杉醇涂层气球与涂药支架，一项前瞻性随机临床试验。ThePICCOLETOStudyHeart,2010,96,1291-1296)不足的药物释放，太平洋紫杉醇涂覆在一结构化表面上并未显示期望的药理作用。
一些血管成形术气球与由不同于气球膜材料(例如金属)制成的某些结构结合，这些结构不与气球一体化且非气球膜的一部份。例如为切割气球与积分气球，及一种近来发展的气球，其被限制组件围绕且当气球膨胀时限制组件也会扩张(WO2011/112863A1)。选择将某些药物直接涂覆于气球上或使用基质或使用微胶囊在WO2011/112863A1有提到(参见[0015、0035、0038]段落)。这些较复杂装置的药物涂层需要特别的方法及组合物。所述涂层必须于生产的适当阶段被引入，例如：在额外结构被安装在气球上之前或之后。所述涂层的附着力、释放或化学稳定性分别的被不同的材料影响。附着力和释放取决于几何结构及折迭处(folds)和限制组件彼此的相对运动。如果不同材料的组合已被涂覆，所有这些特性通常差别很大。
有许多已知且实际上成功使用的药物持续释放方法，但并不适用于仅与标靶组织接触几秒钟或几分钟的医疗装置。持续的药物释放通常借由将药物包埋至聚合物中来达成，其可以限制至表面的扩散速率并以这种方法控制药物转移至相邻组织。
因此，我们仍需要一种方法或配方以保护涂层在生产、操作及到达病变处的途中不会过早损失，且仍可在使用者决定的位置和时间点快速且完全的将活性成分释放。
一种用于控制医疗装置(例如，一血管成形术气球)上药物的附着力和释放的有利方法，是为选择适当的配方及涂层，且其不需机械保护或是除了装置的通常使用(例如将折迭气球充气以引发药物的释放)外与涂层额外的物理或化学交互作用。虽然期望且频繁地尝试过，使用前的完美附着力及在作用部位的立即释放的冲突目标为一项艰难工作。种类繁多的专利申请案模糊地揭露方法、组合物及装置以借由药物的选择、特定涂层程序或包含各种添加物的配方的选取来解决此种问题。一长列的化合物已从化学、药理学或药剂学的教科书被模仿，但是即使利用广泛的实验揭露，并不足够清晰以让熟悉本主题的本领域技术人员在没有进步性的情况下得到圆满的解决方法。已知技术如US2008/0118544，其列举过多数量的物质及物质类别；或USP7,445,795揭露「水合抑制剂」的使用不适合于较佳类别的高亲脂性药物，其需要像例如揭露于WO2004/028582的「水合促进剂」或「分散及溶解促进剂」。虽然亲水添加物(其可被视为「水合促进剂」)于某些气球膜上作用相当良好(SchellerB、SpeckU、AbramjukC、BernhardtU、BohmM、NickenigG。太平洋紫杉醇气球涂层-一种用以预防及治疗再狭窄的崭新方法。Circulation2004；110：810-814)，但是混合至这些赋形剂的药物对各种现代的经皮腔内血管成形术(PTA)或经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)气球的附着力若不是太弱就是太紧，而导致较大比例药物的过早损失或于标靶部位的不完全释放。
已知技术：抗氧化剂
理论上，抗氧化剂处理病变组织的一个几乎普遍的特征(亦即「活性氧类」)，且应具有广泛的医疗应用。实际上，只有极少数的临床对照试验已显示抗氧化剂的有利效果(SuzukiK.。用于治疗用途的抗氧化剂：为什么只有少数药物在临床使用上呢？AdvancedDrugDeliveryReviews2009；61：287-289)。抗氧化剂在下列专利中被提及作为治疗病灶血管疾病(例如狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化斑以及易损斑块等等)的潜在性有用药物，在US2009/0136560中没有添加物，在USP5,571,523中作为诱导血管平滑肌细胞中细胞凋亡的药剂，在WO2004/022124中若不是作为活性药物就是作为「水合抑制剂」。在US2008/0241215中，普罗布考(probucol)为一种批准用于治疗高脂血症的药物及动脉粥状硬化的已知危险因子，其被建议作为支架涂层中的活性成分，且在一缓释制剂中若不是单独就是与雷帕霉素(rapamycin)或另一种抗再狭窄剂结合。US6,211,247主张含有一有效剂量白藜芦醇(resveratrol)的医药组合物，其用于预防或治疗紧接在冠状动脉处置后的各种血管病变。同样地，US2007/0037739揭露包含各种生物活性剂的局部传送系统，前述生物活性剂包含单独或特定组合中的白藜芦醇，其适合用于治疗或预防异常的管腔细胞增生。上述文献完全没有包含鼓励作为亲脂性药物添加物用以延迟药物释放速率的用途的数据，且没有揭露处理上述问题(在到达标靶病变处前的药物附着力及当需要时的立即释放)的特定组合物。
小比例的抗氧化剂通常用于保护药物或营养剂免于被氧或氧化作用分解，且亦已被提议应用于涂覆在植入性医疗装置上的药物，其中，植入性医疗装置例如为支架(US2007/0020380、US2009/0246253)或气球导管(US2005/0037048，US2009/0246252，尤其是段落[105])。然而，相对于100重量百分比的药物，抗氧化剂通常的使用比率为小于1重量百分比。通常欲尽可能使用更少的抗氧化剂，亦即相对于100重量百分比的药物，使用小于0.1重量百分比的抗氧化剂(VoigtR.LehrbuchderpharmazeutischenTechnologie.5版,VerlagChemie,Weinheim-Deer-fieldBeach,Florida-Basel,1984)。US2005/0037048揭露一具体例子，其提到需要异常高比率抗氧化剂的聚合基质中的一种选定药物。
再者，上述文献完全没有对于在稳定结合物(亦即，耐氧化药物(oxidation-resistantdrugs))中使用抗氧化剂及/或在没有提供治疗或预防作用的剂量下使用抗氧化剂的优点提供任何暗示。
发明内容
本发明涉及的问题是提供一种医疗装置，其具有改良的药物附着力且对于药物在标靶位置的释放无负面影响。特别地，本发明涉及的问题是提供一种由不同材料组成的供短暂使用(例如血管成形术)的医疗装置，其具有改良的药物附着力且对于药物在标靶位置的释放无负面影响。
所述问题是由一种依据权利要求1的医疗装置所解决。换言之，所述问题是由一种医疗装置所解决，此医疗装置在其至少一部分的表面上带有至少一氧化不敏感药物或氧化不敏感的无聚合物药物制剂以及相对于100重量百分比的药物其比率为3至100重量百分比的至少一亲脂性抗氧化剂，其中所述至少一氧化不敏感药物为紫杉烷(taxane)，更佳的是太平洋紫杉醇(paclitaxel)，且所述至少一亲脂性抗氧化剂是选自去甲二氢愈创木酸(nordihy-droguaiareticacid)、白藜芦醇(resveratrol)、没食子酸丙酯(propylgallate)，更佳的是没食子酸丙酯(propylgallate)，且其中排除作为医疗装置的积分气球或切割气球。「无聚合物」意味着没有额外聚合物为涂层的一部分。较佳实施例揭露于从属权利要求中。通常，抗氧化剂是用于稳定对氧化敏感的药物以抵抗氧所造成的降解。如果药物是稳定的抗氧化降解，亦即如果药物对氧化不敏感，则抗氧化剂在这方面被认为是无用的。以下，技术用语「氧化不敏感药物」、「活性药物」及「药物」是可交替使用的，如果涉及本发明，则所有意指一种氧化不敏感的药物。
具体实施方式
在种类繁多的涂层方法、添加物及药物组合的测试期间，意外的发现到某些亲脂性抗氧化剂以一特定质量比加入到更少或更多亲脂性药物和更多或更少水溶性药物(这些药物为氧化不敏感，如细胞增生抑制剂(inhibitorsofcellproliferation)或形成新生血管抑制剂(inhibitorsoftheformationofneovascula-ture))，在操作或是在到达标靶病变处的途中显著的增加药物对各种最先进气球膜的附着力，即使标靶病变处位于远离装置最先插入充满血液的引导护套或导引导管的位置或是含有快速血流的血管。因此，在将医疗装置导入至血管的初始步骤期间，3至100重量百分比的至少一亲脂性抗氧化剂被用作为涂覆于医疗装置的药物的附着力增进剂。用语「至少一亲脂性抗氧化剂」包含单一抗氧化剂，但亦包含不同抗氧化剂的混合物。其它物质或医药组合物可被添加以将产品特性更进一步调整成关于稳定度或其它医药需求及耐受性等的需求。
积分或切割气球导管明确地被排除为医疗装置。
活性药物的例子是为细胞增生抑制剂，例如紫杉烷，更佳的是太平洋紫杉醇(paclitaxel)、紫杉萜(docetaxel)以及紫杉醇前体(protaxel)。如果需要不同药理作用或释放曲线或是要改善功效或耐受性，则这些药物可与其它药物结合。因此，用语「至少一药物或药物制剂」是指包含单一药物但亦包含不同药物的混合物。较佳的药物若不是亲脂性(正丁醇(n-butanol)与水间的分配系数大于10)，就是显示非常差的水溶性(小于每毫升1毫克，20℃时)。较佳的是那些在没有添加抗氧化剂的情况下长期储存期间，在干燥状态中是化学稳定的药物，例如太平洋紫杉醇及其它紫杉烷。因此，较佳的药物为太平洋紫杉醇、紫杉醇前体以及紫杉萜，其中太平洋紫杉醇是最佳药物。药物必须在一剂量范围中被使用，借以提供期望效果而又不损害涂层气球的技术特征，例如弹性。较佳剂量范围是每平方毫米气球表面1及10微克之间，最佳的是可达每平方毫米6微克。
亲脂性抗氧化剂于高达40℃的温度下是固态。较佳的抗氧化剂是没食子酸丙酯(propylgallate)。如上所述，用语「至少一药物或药物制剂」意指单一药物，但亦意指不同药物的混合物。而用语「至少一亲脂性抗氧化剂」包含单一抗氧化剂，但亦包含不同抗氧化剂的混合物。
所述较佳抗氧化剂与上述药物的结合显现出改良的附着力。特别是具有其它氧化不敏感药物的不同组合并未显现出显著的附着力改善，或是需要非常高量的抗氧化剂，其会损害气球的机构特性(相对于100重量百分比的药物，远大于100重量百分比)，或是并未提供期望的药理作用。
亲脂性抗氧化剂是指抗氧化剂在正丁醇与水之间的分配系数大于1，较佳的是大于10，而更加较佳的是大于100。
较佳地，所述药物比所述抗氧化剂更具亲脂性，亦即所述药物在正丁醇与水之间的分配系数高于抗氧化剂在正丁醇与水之间的分配系数。然而，如果一赋形剂能防止药物自医疗装置的过早损失及/或增进快速且完整的转移至组织，则其不应因为其物理化学特性而被排除在外。
于所使用的剂量密度下，选用的抗氧化剂未就所述涂覆医疗装置所治疗疾病的方面显示相关的治疗或预防效果，也不是保护药物免于氧化分解的选用抗氧化剂的相对量。这意谓着抗氧化剂的非生物活性剂量是较佳的。就药物附着至医疗装置表面和从医疗装置表面释放而言，抗氧化剂与药物的剂量密度与质量关系是唯一被最佳化的。医疗装置上的抗氧化剂剂量太低以致于无法提供期望的药理作用，亦即就其本身而言是无效的。医疗装置上的抗氧化剂不被需要用以保护活性药物(例如，抗增殖或免疫抑制药物)在生产、灭菌及储存期间免于氧化分解；至少其依据本发明的剂量或浓度施用并不被需要用于以上目的。「不被需要」指所述活性药物在没有抗氧化剂，或抗氧化剂的剂量、剂量密度或相对于活性药物的比率低于依据本发明的剂量的情况下是足够稳定的。「足够的稳定度」是指如果储存于环境温度下，生产后一年少于5％的活性药物会由于在装置的涂层与患者的使用间的氧化分解而损失(亦即，就氧化分解方面，药物或药物制剂是稳定的，空气-氧气暴露未被排除)。总之，本发明关于抗氧化剂与药物的组合，所述药物不需要免于氧化分解的保护，或至少一剂量的抗氧化剂，因其本身的抗氧化作用已经超过保护药物免于氧化所需的抗氧化剂的量。抗氧化剂作为添加物或赋形剂，既不作为供氧化敏感的生物活性成分(药物)用的稳定剂，于选择剂量下也不显现出本身的治疗或预防效果。
医疗装置表面上的抗氧化剂剂量可就治疗药物而言被界定。较佳的关系(重量/重量)为药物重量的3-100％的抗氧化剂。举例而言，如果药物的剂量密度为每平方毫米装置表面5微克(5μg/mm2)，则抗氧化剂的量为每平方毫米0.15至5.0微克(0.15-5.0μg/mm2)。如果药物以低于每平方毫米装置表面3微克(3μg/mm2)的剂量被施加或药物对装置表面的附着力更进一步被改善，则可选择较高比例的抗氧化剂。装置的抗氧化剂负载量可达到每平方毫米10微克(10μg/mm2)。较高负载量是可能的。在重量/重量基础上，对于抗氧化剂与药物关系的其它较佳范围相对于100％的药物为5-100％的抗氧化剂，更佳的为10-100％的抗氧化剂，而更佳的为20-100％的抗氧化剂，且最佳的为50-100％的抗氧化剂。特别是在重量/重量基础上的50-100％的范围显著地提高附着力。较低的量对应地较少改善附着力，亦即，抗氧化剂越多附着力越佳，显示在较佳范围中的相互关系。然而大于50％时，附着力的改善会大于以线性关系所预期的附着力。此关系亦可就莫耳(mole)方面被界定，在一较佳实施例中，抗氧化剂以相对于所述药物的10莫耳百分比至200莫耳百分比存在。较高量的抗氧化剂可能是有用的；就待被治疗的疾病而言，若抗氧化剂显现出其本身显著的预防或治疗的药理作用，它们只能被排除。
如果使用超过一种的药物，则药物的总重量或药物的总莫耳数作为计算抗氧化剂量的基础。如果使用超过一种的抗氧化剂，则抗氧化剂的总重量或抗氧化剂的总莫耳数作为计算抗氧化剂量的基础。
其它良好耐受性及批准的添加物及/或赋形剂可被施加以更进一步改善涂层的机械或药物特性。无聚合物涂层组成成分是较佳的。它们不需要使用聚合物以避免药物的过早释放是本组成成分的一项特殊优点。然而，可添加小量的医药上可接受的聚合物(例如聚丙烯酸)，例如用以改善气球上的药物分布或增进操作时干燥涂层的附着力。小量是指相对于100重量百分比的药物，大约1至20重量百分比。如果使用的基质为聚合物，则具有低至中等分子量(亦即，2000至50000道尔顿(D))的物质是较佳的。
通常，药物以及药物与添加物的混合物以在挥发性溶剂中的液体制剂涂覆于医疗装置上，且依据本发明较佳的为不添加聚合物，亦即无聚合物。溶剂的选择对干燥状态中的涂层结构与附着力及自表面的药物释放而言是重要的。较佳的有机溶剂为丙酮、四氢呋喃(tetrahydrofuran)，以及例如甲醇、乙醇及异丙醇(isopropanol)的各种醇类。通常，添加1-30％(体积/体积)的水。单一药物或多种药物与抗氧化剂可同时使用，且它们溶解于相同的溶剂或溶剂的混合物中。或者，它们可个别地溶解在相同或不同溶剂中且依次地被使用。在任何一种情况下，溶液为无聚合物。在一较佳实施例中，医疗装置已无聚合物地涂覆有至少一氧化不敏感药物及至少一亲脂性抗氧化剂，两者都溶解在四氢呋喃或包含超过25％(体积/体积)的四氢呋喃的溶剂混合物中，或者个别被溶解，借以为所述至少一亲脂性抗氧化剂任意地选择不同的溶剂。另一较佳实施例基于一医疗装置，其已无聚合物地涂覆有至少一氧化不敏感药物及至少一亲脂性抗氧化剂，两者一起溶解在丙酮或包含超过25％(体积/体积)的丙酮的溶剂混合物中，或者个别被溶解，借以为所述至少一亲脂性抗氧化剂任意地选择不同的溶剂。又另一较佳实施例为一医疗装置，其已被涂覆有至少一药物及至少一亲脂性抗氧化剂，两者一起溶解在异丙醇或包含超过25％(体积/体积)的异丙醇的溶剂混合物中，或者个别被溶解，借以为至少一亲脂性抗氧化剂任意地选择不同的溶剂。以例如为微米或奈米颗粒、晶体、胶囊等的干燥颗粒或悬浮在液体制剂的颗粒涂覆是可行的。可借由医疗装置的粗糙或黏性表面而使以颗粒涂覆变得容易。
在医疗装置上提供更均匀层或更不均匀层的各种涂层程序，可从文献得知并揭露于专利申请案中。这些包括简单的沈浸、喷洒以及提供精确剂量及均质分布的方法(例如WO2009/018816)。涂层可逐步地被涂敷为相同组成成分的多层或为具有不同组成成分的层，例如先涂药物再涂抗氧化剂或以相反顺序。所有这些方法可被应用至本发明的配方。具有例如(a)第一层为药物及(b)第二层为溶于溶剂的抗氧化剂的连续涂层，其中药物很难溶解于前述溶剂中(例如喷洒)会导致实质上分离的层。这完全不同于供氧化敏感药物化学保护用的抗氧化剂应用，其需要抗氧化剂与药物的均质混合。因此，较佳实施例为一医疗装置，其以一种药物与抗氧化剂未被均质混合的方式，连续地且无聚合物地涂覆有至少一氧化不敏感药物及至少一亲脂性抗氧化剂。
再者，涂层医疗装置于生产过程的不同阶段中可能在不同的条件之下被干燥，例如温度、气流、气体组成成分以及压力。它们可储存于水汽密封(water-vapor-tightseals)中，在密封内具有一单独包装的吸水剂。
较佳的医疗装置为气球导管，例如除了积分或切割气球导管以外的供血管成形术或冠状动脉血管成形术用的导管。最佳的医疗装置是在介入影像引导治疗时(interventionalimageguidedtherapy)供短暂使用的气球导管。「短暂使用」是指装置并未被植入，且在完成程序时从身体移除，通常在小于10分钟之内，但不会比在程序结束之后的几个小时(最好是5小时)更晚。导管可包含由各种聚合物及共聚物、聚酰胺(尼龙12，尼龙弹性体(pebax))、聚乙烯(polyethylenes)、聚氨酯(polyurethanes)、乳胶(latex)、时都平(ChronoPreneTM)、硅树脂(silicone)、各种聚乙烯类(polyvinyls)及其类似物所制成的气球膜。
无关于材料种类，药物的附着力及释放特性是借由添加选定的亲脂性抗氧化剂而改善。
医疗装置在其至少一部分的表面上带有至少一药物或药物制剂与至少一亲脂性抗氧化剂，其旨在进入与要治疗的组织紧密接触，例如，位于导管轴远程的气球。这意谓着此表面的至少5％，更佳的是50％以上，最佳的是90％以上被涂覆。最佳的是，涂层至少存在于装置的表面上，于此其具有最宽直径。如果少于100％的装置表面被涂覆，则最好省略开始有最低装置直径的部分。然而，例如为手拿处(holds)/柄(handles)或轴(shafts)的部分本身就被省略。作为气球导管(为较佳医疗装置)一部分的气球具有一个中央圆柱形部分和两个相对的圆锥形端部。如果少于100％的气球导管表面被涂覆，较佳的是圆柱形部分被涂覆且至少部分的或完整的圆锥形端部保持未涂覆。
另一实施例为具有如WO2011/112863A1中所述的限制结构的气球。所述气球与传统血管成形术导管的不同之处在于其包含限制结构，例如紧紧围绕折迭气球的金属线。所述金属线并非以与所述气球相同的方式折迭，而是专门设置在它的外部表面上。这些具有外部限制结构的气球已经由WO2011/112863A1中所得知，其完整的公开内容通过引用并入本文。
简言之，较佳的气球导管被设计为可调节气球的膨胀特性以提供分段隔间的扩张，且具有有顺应性的局部区域，其可适应血管疾病的不均匀性。其包含限制结构(CS)。限制结构用于控制和限制气球膨胀及修改气球的形貌，通常借由在表面上形成凸出区域(枕状物)，其可造成血管的小区域的局部扩张且独立于由相邻凸出区域形成的。当气球膨胀时，这些不相连的凸出区域将各自分别接合一部分的病变处，以使针对所述部分的气球膨胀压力和程度的应用被控制和限制，从而减少创伤的风险，同时确保病变处的所有部分得到充分的治疗。
所述限制结构可具有充气前的非扩张结构，其位于接近折迭处，以及一扩张结构，其小于所述气球的不受限制尺寸(当完全充气时)，故所述结构限制所述气球沿着多个交叉通道线膨胀。借由「交叉」通道线，意指所述通道将相交于多个位置，以使所述信道包含相互连接的信道的交点矩阵。个别通道线可为轴向、周向，或较佳的将包括轴向和周向的通道线，在那里轴向信道相交于周向信道。另外地，通道可以形成为两个或多个反绕螺旋通道，其相交形成菱形凸出区域。
在特定的较佳实施例中，限制结构包括多个周向间隔开的轴向支柱及许多轴向间隔开的径向可膨胀环，且可膨胀环附接于轴向支柱。所述环以相交的角度连接到所述支柱，较佳的角度在从约75°到105°的范围内。在一特别的较佳实施例中，所述相交的角度为90°。轴向支架在气球的远程及气球的近端皆会连接于导管。在一些实施例中，当气球膨胀时，远侧支柱端和近侧支柱端中的至少一个可在导管轴上自由地轴向转移(以适应将会发生的缩短)。或者，个别的支柱可以固定地连接到导管轴气球的近端及远程上，其中所述支柱是弹性张力或其它可伸展的张力，使他们在气球膨胀时能延长。举例来说，轴向支柱可由弹性体或其它可容许延长的弹性材料组成。更通常地，轴向支柱包括例如为锯齿形(zig-zags)、S形连接(S-shapedlinks)、弹簧(coilsprings)或类似的特征，当支柱的任一端或两端连接于导管轴时，前述特征将会调节伸长(如果需要的话)。
径向可膨胀环也将形成，当气球在环中膨胀时，使得可膨胀环可以伸展或伸长以增加直径。可膨胀环可由天生的弹性材料构成，如可伸展的聚合物或类似物，更典型地，可膨胀环具有可扩张的特性，当气球膨胀时可容许环扩张。扩张特征可与轴向支柱相同，包括锯齿形、S形弯曲(S-shapedcurves)、线圈(coil)及类似的特征。在所有情况下，使环具有最大直径是必要的，当气球膨胀时，环若超过其最大直径就不会更进一步增加它的尺寸。当环是由可扩张特征所形成的，这些特征完全伸长时，就会发生最大的环扩张。如果使用弹性体其它材料组成所述环，非可扩张系绳(tether)或其它扩张限制可被建置于环中，使它们不超过其预期的最大直径。限制结构及其位置相对于所述气球膜是由限制更多顺应性膜或更少顺应性膜扩张的功能所定义。所述限制结构可覆盖折迭处或气球表面、为气球膜的一部份或可附着于气球膜的内表面。
图1A、1B1及1B2与WO2011/112863A1的图2A、2B1及2B2相同，显示膨胀前(图1B1)及膨胀后(图1A及1B2)位于气球上的限制结构。
图1A、1B1及1B2显示与WO2011/112863A1一致的一示例性限制结构14，其包括多个轴向支柱16及轴向间隔开的径向可膨胀环18。当气球12及导管10在其未膨胀状态时(如同图1B1所示)，所述汽球为折迭的且具有一些重迭的瓣。所述限制结构14具有直径刚好大到足以覆盖所述放瘪气球12的大致圆柱形几何形状。
如图1A及1B2所示，当气球12被充气，径向可膨胀环18应气球的力而膨胀。然而所述环会被结构化，因此即使气球持续充气或膨胀，达到最大直径后环将不再径向膨胀。当轴向支柱16附着(attached)或是以其它方式连接到所述径向可膨胀环18，支柱的径向向外运动也被限制在由所述环的最大直径限定的距离。因此，气球将有一个完全膨胀直径，其大于所述径向可膨胀环18最大直径的完全膨胀直径，当气球完全膨胀时，多个轴向及周向通道20及22将分别形成于气球表面。多个凸出区域24(如图1B2所示)由相邻的轴向支柱16与径向可膨胀环18间的开口(openings)或间隙(interstices)定义。
结果发现，上述的某些涂层组成成分和涂覆方法特别适合于涂覆这些气球，尽管所述导管有更复杂的结构。其中一个问题在于气球不能在所述限制组件被安装后以正确的方式折迭。安装所述限制组件前，在膨胀或折迭气球上的涂层若是用以下段落所揭露的组合物，则发现其涂层的损失非常低。尽管事实上所述金属线未被涂覆且转移药物到血管壁，但是出乎意料的均匀。最终产物(具有限制组件的折迭气球)的涂层也是可行的。一个足够均匀的涂层取决于溶剂、赋形剂和药物的适当组合。
合适的涂层组成成分的实例为太平洋紫杉醇及没食子酸丙酯的组合物。
合适的涂层组成成分的较佳实例为太平洋紫杉醇及没食子酸丙酯的组合物于丙酮、异丙醇、乙醇及水或其混合物中。若太平洋紫杉醇被选为活性成分且没食子酸丙酯为赋形剂，10:0.5至10:10(重量/重量)为较佳的比率，10:1至10:5为较佳的比率，而10:2至10:5为最佳比率的组合物。如果在同一气球上使用超过一种的赋形剂，则药物与赋形剂的比率是以赋形剂的总和计算。一些最佳的组合物于下列实施例说明。
以下，本发明借由实施例来说明。
实施例
实施例1
依据WO2011/112863A1的图2A至图2B2(本案图1A至1B2)，用于经皮腔内血管成形术的气球在其具有预先装设的限制组件的折迭阶段，不是单独以太平洋紫杉醇涂覆，就是以太平洋紫杉醇及没食子酸丙酯(PG)涂覆；所述经涂覆的气球(干燥且准备就绪)暴露于机械力或是通过止血阀和充满血液的引导导管且漂浮于血液中；药物从仅涂覆太平洋紫杉醇的气球的损失设为100。实验结果显示于表1。没食子酸丙酯减少了超过50％经过机械力后的药物损失，且减少了几乎4分之3通过阀和引导导管通过期间的药物损失。
表1
实施例2
依据WO2011/112863A1的图2A至图2B2(本案图1A至1B2)，用于经皮腔内血管成形术的气球在其具有预先装设的限制组件的折迭阶段，以太平洋紫杉醇及没食子酸丙酯(PG)涂覆，或是以二丁基羟基甲苯(butylatedhydroxytoluene，BHT)涂覆。测试经涂覆气球关于膨胀气球上涂层分布的均质性、通过止血阀、引导导管(MedtronicLauncherJL3.56F)与搅动的血液(37℃)一分钟的过程中太平洋紫杉醇的损失和血管成形术期间药物的释放。实验结果显示于表2。具有预先装设限制组件的气球，其涂层出乎意料的成功。尽管具有折迭处和金属线的结构异质性，涂层几乎或完全均匀，到达病变处途中的药物损失最小，且在猪的冠状动脉中药物在仅一分钟的膨胀期间几乎完全释放。实施例2指出显示于实施例1中具有没食子酸丙酯的配方的改良附着力，且其并非以降低在标靶部位的药物释放来达成上述成果。
表2

Claims (11)

1.一种血管成形术气球导管，其特征在于，一导管轴具有在其远程的一膨胀气球及限制膨胀气球扩张的一限制结构，所述限制结构具有一充气前的非扩张结构及一扩张结构，其小于所述气球的一不受限制尺寸，以使所述结构限制所述气球沿着多个交叉通道线膨胀；在其至少一部分的表面上带有太平洋紫杉醇或一无聚合物太平洋紫杉醇制剂及相对于100％重量的所述太平洋紫杉醇，比率为3％至100％重量的至少一亲脂性抗氧化剂，其中所述至少一亲脂性抗氧化剂是选自没食子酸丙酯、去甲二氢愈创木酸或白藜芦醇，其中排除作为医疗装置的积分气球或切割气球。
2.如权利要求1所述的血管成形术气球导管，其中所述限制结构包含多个周向间隔开的轴向支柱及许多轴向间隔开的径向可膨胀环，且可膨胀环附接于轴向支柱，其中所述轴向支柱穿过所述径向可膨胀环。
3.如权利要求2所述的血管成形术气球导管，其中所述血管成形术气球导管具有一在其远程有一膨胀气球的一导管轴及与所述膨胀气球结合的一限制结构，所述限制结构具有一扩张结构，其小于所述气球的一不受限制尺寸，以使所述结构限制所述气球沿着多个交叉通道线膨胀。
4.如权利要求2所述的血管成形术气球导管，其中所述个别的支柱具有弹性张力，以使当所述气球膨胀时，所述个别的支柱将会延长。
5.如权利要求1所述的血管成形术气球导管，其中所述亲脂性抗氧化剂为没食子酸丙酯。
6.如权利要求1或5所述的血管成形术气球导管，其中相对于100％重量的所述太平洋紫杉醇，含有比率为5％至100％重量的所述至少一亲脂性抗氧化剂。
7.如权利要求6所述的血管成形术气球导管，其中相对于100％重量的所述太平洋紫杉醇，含有比率为10％至100％重量的所述至少一亲脂性抗氧化剂。
8.如权利要求7所述的血管成形术气球导管，其中相对于100％重量的所述太平洋紫杉醇，含有比率为20％至100％重量的所述至少一亲脂性抗氧化剂。
9.如权利要求8所述的血管成形术气球导管，其中相对于100％重量的所述太平洋紫杉醇，含有比率为50％至100％重量的所述至少一亲脂性抗氧化剂。
10.如权利要求1或5所述的血管成形术气球导管，其中所述抗氧化剂的负载量达到涂覆装置表面每平方毫米10微克。
11.如权利要求1所述的血管成形术气球导管，其中所述血管成形术气球导管已依次涂覆无聚合物的所述太平洋紫杉醇和至少一亲脂性抗氧化剂，且以一种所述太平洋紫杉醇和所述抗氧化剂不会均匀混合的方式涂覆。
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