CN104031020B - 一种邻羟基奥洛他定的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种邻羟基奥洛他定的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：(1)将邻羟基伊索克酸进行羟基的保护反应，得到通式(Ⅰ)表示的化合物；(2)将通式(Ⅰ)表示的化合物与[3‑(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐进行维悌希反应，得到通式(Ⅱ)表示的化合物；(3)将通式(Ⅱ)表示的化合物进行脱保护基反应，得到邻羟基奥洛他定；R1的定义详见说明书。此外，本发明还公开了用于邻羟基奥洛他定制备的中间体化合物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及是抗组胺药物盐酸奥洛他定(Olopatadine Hydrochloride)的一种杂质-邻羟基奥洛他定的制备方法及其中间体化合物。
背景技术
组胺(Histamine)是机体自身存在的一种活性物质，主要与多糖硫酸盐、肝素或软骨素硫酸盐以及酸性蛋白形成复合物存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，尤其是肺、皮肤黏膜、支气管黏膜、胃黏膜和胃壁细胞含量较高。当组织受到免疫反应或物理、化学等刺激后，可引起肥大细胞脱颗粒释放组胺，释放的组胺与组胺受体结合，产生病理生理学反应。盐酸奥洛他定是一种安全有效的新型的组胺H1受体拮抗剂，能高选择性阻断组胺与H1受体结合，没有其他抗组胺药物带来的心脏毒性、中枢神经系统作用等副作用，是一种临床效果较为优异的药物。目前已在世界各国上市和批准了多种剂型和适应症，包括：盐酸奥洛他定片(商品名：阿洛刻，规格5mg)用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤病伴随的瘙痒(湿疹、皮肤炎、痒疹、皮肤瘙痒症、寻常性干癣、多型性渗出性红斑)。盐酸奥洛他定滴眼液(商品名帕坦洛，规格0.1％)用于治疗过敏性结膜炎的眼痒、眼红、结膜水肿流泪和眼睑肿胀等症状和体征。盐酸奥洛他定鼻喷剂(规格0.6％)用于减轻6岁以上患者的季节性过敏性鼻炎症状。可适用于多种人群，满足各种医疗临床所需。
为保证该品种的用药安全，美国药典(USP35–NF30Page4106)收录了该品种的原料药质量标准。邻羟基奥洛他定(α-Hydroxy Olopatadine)作为其特定杂质之一被收录其中，其化学名称为：(Z)-11-[3-(二甲胺基)丙烯基]-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-羟基乙酸，CAS登记号为1331668-21-3；结构式如下所示：
目前，该杂质的获取方式基本依赖色谱分离技术，未见相关合成方法的报道。
发明内容
本发明人研发了一种盐酸奥洛他定质量研究可用的杂质-邻羟基奥洛他定的制备方法，并且该方法以良好收率获得所希望的几何异构体。
本发明的目的是提供一种邻羟基奥洛他定的制备方法。
本发明的另一个目的是提供用于制备邻羟基奥洛他定的中间体化合物。
具体地说，本发明提供了一种邻羟基奥洛他定的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)将邻羟基伊索克酸进行羟基的保护反应，得到通式(Ⅰ)表示的化合物；
(2)将通式(Ⅰ)表示的化合物与[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐进行维悌希反应，得到通式(Ⅱ)表示的化合物；
(3)将通式(Ⅱ)表示的化合物进行脱保护基反应，得到邻羟基奥洛他定；
这里，通式(I)化合物和通式(II)化合物中R1为羟基保护基，可选自未取代的苄基、取代的苄基(例如，2,4-二甲氧苄基、4-甲氧苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、2,6-二氯苄基、3,4-二氯苄基、4-(二甲胺基)甲酰苄基)、或烯丙基，优选地，R1为未取代的苄基。
在本发明的实施方案中，在本发明提供的邻羟基奥洛他定的制备方法中，步骤(1)羟基保护反应中，使用R1-X作为羟基保护试剂，这里，X为卤素，R1可选自未取代的苄基、取代的苄基或烯丙基。优选地，羟基保护试剂R1-X为苄基溴、苄基氯、烯丙基溴、或烯丙基氯等；更优选地为苄基氯、或烯丙基溴，最优选地为苄基氯。
在本发明的实施方案中，在本发明提供的邻羟基奥洛他定的制备方法中，步骤(2)的维悌希反应是在使用强碱的条件下进行的，所述的强碱可选自丁基锂、氢化钠等；其中优选为丁基锂。
在本发明的实施方案中，本发明提供的邻羟基奥洛他定的制备方法，其中，步骤(3)脱保护基反应中，使用金属钯、金属镍、或金属铑等金属催化剂作为催化剂，优选地，当R1为未取代的苄基或取代的苄基时，所述催化剂为钯炭，或当R1为烯丙基时，所述催化剂为三苯基膦氯化铑(RuCl(PPh)3)。
在本发明的实施方案中，本发明提供的邻羟基奥洛他定的制备方法还包括用甲基异丁基酮重结晶邻羟基奥洛他定。
在本发明的实施方案中，本发明提供的邻羟基奥洛他定的制备方法，其中，邻羟基伊索克酸(化学名称为：2-羟基-2-(11-氧杂-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英)-2-乙酸，CAS登记号为88630-37-9)采用Thomas B.K.Lee等人在US4417063报道了的合成方法。
另一方面，本发明提供了用于邻羟基奥洛他定制备的中间体化合物，即通式(I)表示的化合物：
这里，R1为羟基保护基，可选自未取代的苄基、取代的苄基(例如，2,4-二甲氧苄基、4-甲氧苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、2,6-二氯苄基、3,4-二氯苄基、4-(二甲胺基)甲酰苄基)、或烯丙基，优选地，R1为未取代的苄基。
此外，本发明提供了用于邻羟基奥洛他定制备的中间体化合物，即通式(II)表示的化合物：
这里，R1为羟基保护基，可选自未取代的苄基、取代的苄基(例如，2,4-二甲氧苄基、4-甲氧苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、2,6-二氯苄基、3,4-二氯苄基、4-(二甲胺基)甲酰苄基)、或烯丙基，优选地，R1为未取代的苄基。
目前，本领域的技术人员通常采用盐酸奥洛他定的强制降解试验(如高温、高湿、光照等破坏性试验)及之后的色谱分离技术来获得极微量的邻羟基奥洛他定。但这种获取方法对仪器设备及色谱分离方法要求较高，且分离得到的产物存在于色谱分离仪器的流动相中，仍需要大量的提纯过程，操作极为不便。相反，本发明提供的邻羟基奥洛他定的制备方法，属于一般的化学合成方法，所述方法操作简便，且收率良好，产品品质稳定。
具体实施方式
下面通过实施例来说明本发明的技术方案，对于本领域的技术人员而言，这些实施例不构成对本发明保护范围的限制。另一方面，在本发明的教导下，根据现有技术对于这些实施例进行优化和等同替换，仍属于本发明的保护范围。
为了简化，在可能的情况下使用了以下通用的化学试剂的简写：
K2CO3表示碳酸钾，国药集团化学试剂有限公司，试剂级；
NaI表示碘化钠，国药集团化学试剂有限公司，试剂级；
NaOH表示氢氧化钠，国药集团化学试剂有限公司，试剂级；
CHCl3表示氯仿，国药集团化学试剂有限公司，试剂级；
TEBA表示苄基三乙基氯化铵，阿拉丁试剂(上海)有限公司，试剂级；
DCM表示二氯甲烷，国药集团化学试剂有限公司，试剂级；
DMF表示二甲基甲酰胺，国药集团化学试剂有限公司，试剂级；
SOCl2表示二氯亚砜，国药集团化学试剂有限公司，试剂级；
AlCl3表示三氯化铝，国药集团化学试剂有限公司，试剂级；
纯度检查：测试仪器为Agilent1200型液相色谱仪，采用HPLC面积归一法检查样品纯度。色谱柱为C18柱，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，长150mm*4.6mm，以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(pH3.5)-乙腈(55∶45)配制的0.005mol/L十二烷基硫酸钠溶液为流动相；检测波长为230nm，流速0.8ml/min，室温进样10ul。
核磁共振氢谱检查：测试仪器为Mp-400型核磁共振仪，采用氘代DMSO为溶剂，TMS为内标进行测定。
质谱检查：测试仪器为ZAB-HS型质谱仪，采用EI源进行测定。
熔点检查：测试仪器为WRS-1C毛细管熔点仪，采用《中国药典》2010版附录ⅥC熔点测定法进行测定。
实施例1
2-羟基-2-(11-氧杂-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英)-2-乙酸的制备。
参考US4417063实施例1-4中公开的制备方法来制备：
在2L玻璃反应器(机械搅拌)中加入2-溴甲基苯甲酸乙酯(100g)、对羟基苯甲醛(52.5g)、碳酸钾(241g)、碘化钾(2.1g)、DMF(500ml)，体系升温回流约18小时。TLC检测反应基本完成，降至室温。过滤，滤液减压浓缩得到油状物。加入800ml乙酸乙酯使溶解，依次用饱和碳酸钠溶液和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到油状物。加入500ml乙酸乙酯和正庚烷混合溶液(1:12)，加热至回流，0-5℃析晶，过滤得到2-(对醛基苯氧甲基)苯甲酸乙酯52.5g，收率约为44.9％。mp.61-64℃，HPLC≥96.7％，1H-NMR(DMSO-d6,δppm):1.30(t,3H),4.28(dd,2H),5.06(s,2H),7.47-7.88(m,8H),9.55-11.20(br,1H).MSESI(+)m/z＝284。
在500ml玻璃反应器(机械搅拌)中加入氯仿(45ml)、氢氧化钠(50ml，质量浓度50％)、苄基三乙基氯化铵(0.23g)，升温至50-56℃，保温条件下缓慢滴加2-(对醛基苯氧甲基)苯甲酸乙酯(50g)的氯仿溶液(50ml)，滴加完毕，保温反应2-3小时。反应完毕补加氯仿(45ml)、水(60ml)。水相用盐酸调节pH值小于1，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到油状产物4-(2-羧基苄氧基)-2-羟基苯乙酸31.2g，收率约为58.6％。HPLC≥92.2％，1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.26(s,1H),4.38(d,1H),5.16(s,2H),6.90-7.72(m,8H),10.55(br,2H).MS ESI(+)m/z＝302。
在500ml玻璃反应器(机械搅拌)中加入4-(2-羧基苄氧基)-2-羟基苯乙酸(30g)、多聚磷酸100g、冰醋酸100ml，加热至80-90℃，保温反应608小时。反应完毕。冷却至室温，将反应液倒入碎冰中，用乙酸乙酯提取，有机相用饱和食盐水洗至弱酸性，加入活性炭脱色，过滤。滤液用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩。半固态产物用甲醇重结晶，得到固体产物2-羟基-2-(11-氧杂-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸21.9g。收率约为77.6％。mp.117-123℃，HPLC≥95.0％，1H-NMR(DMSO-d6,δppm):3.26(s,1H),4.33(d,1H),5.16(s,2H),7.10-7.72(m,8H),11.74(br,1H).MSESI(+)m/z＝284。
实施例2
2-苄氧基-2-(11-氧杂-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英)-2-乙酸的制备
在2L玻璃反应器(机械搅拌)中加入2-羟基-2-(11-氧杂-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸(284g)的乙醇溶液(1200ml)、碳酸钾(200g)，室温搅拌至无气体产生，加入苄基氯(127g)、碘化钾(8g)，升温至回流，保温反应8-10小时，TLC检测反应基本完全，冷却至室温，过滤。滤液浓缩，加入1000ml水，用1N盐酸调节至pH值小于3，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。过滤减压浓缩得到油状物，加入600ml乙酸乙酯和正庚烷混合溶液(1:10)，加热至回流，0-5℃析晶，过滤得到2-苄氧基-2-(11-氧杂-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸(275g)。收率约为72.8％。mp.156-160℃，HPLC≥95.5％，1H-NMR(DMSO-d6,δppm):4.86(s,1H),5.71(S,2H),6.88-7.93(m,13H),10.41(br,1H).MSESI(+)m/z＝378。
实施例3
(Z)-11-[3-(二甲胺基)丙烯基]-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-苄氧基-2-乙酸的制备
在3L玻璃反应器(机械搅拌)中加入[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐(230g)和无水四氢呋喃(1200ml)，冷却至-10℃以下，滴加丁基锂溶液(2.5N,250ml)，反应放热明显，保持温度低于-10℃，保温搅拌1-2小时，滴加2-苄氧基-2-(11-氧杂-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英)-2-乙酸(37.4g)的无水四氢呋喃溶液(200ml)，反应放热明显，保持温度低于-5℃，保温搅拌1-2小时，缓慢升至室温，继续搅拌4-5小时，缓慢滴加去离子水(200ml)，破坏过量的丁基锂。反应液减压浓缩至干，加入水(1200ml)使溶解，加入甲基叔丁基醚萃取(500ml×2)，水相用盐酸(1N)调节至pH值小于2，加入甲基叔丁基醚萃取(500ml×2)。水相调节至pH值约为6，水相减压浓缩至干。加入丙酮水(400ml，体积比8:1)重结晶3次，得到(Z)-11-[3-(二甲胺基)丙烯基]-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-苄氧基-2-乙酸(21.1g)。收率约为72.8％。mp.146-150℃，HPLC≥96.0％，1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.16(s,6H),2.33-2.67(m,4H),3.46(s,2H),5.08(br,2H),5.41(s.1H),5.69(t,1H),6.53-7.30(m,13H).MSESI(+)m/z＝443。
实施例4
2-烯丙氧基-2-(11-氧杂-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英)-2-乙酸的制备
在2L玻璃反应器(机械搅拌)中加入2-羟基-2-(11-氧杂-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英)-2-乙酸(284g)的甲苯溶液(1000ml)，分批加入氢氧化钠(200g)，冰浴下保持室温搅拌1-2小时，加入烯丙基溴(119ml)，升温至回流，保温反应8-10小时，TLC检测反应基本完全，冷却至室温，过滤。滤液中加入600ml水，充分搅拌下用1N盐酸调节至pH值小于3，分出有机相，水相加入甲苯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到油状物，加入600ml甲苯和正庚烷混合溶液(1:8)，加热至回流，0-5℃析晶，过滤得到2-烯丙氧基-2-(11-氧杂-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-乙酸(179g)。收率约为57.7％。mp.136-138℃，HPLC≥90.0％，1H-NMR(DMSO-d6,δppm):4.09(d,2H),5.20(S,2H),5.65(s,1H),6.64(t,1H),7.02-7.71(m,7H),11.14(br,1H).MS ESI(+)m/z＝310。
实施例5
(Z)-11-[3-(二甲胺基)丙烯基]-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英)-2-烯丙氧基-2-乙酸的制备
在3L玻璃反应器(机械搅拌)中加入[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐(230g)和无水四氢呋喃(1200ml)，冷却至-10℃以下，滴加丁基锂溶液(2.5N,250ml)，反应放热明显，保持温度低于-10℃，保温搅拌1-2小时，滴加2-烯丙氧基-2-(11-氧杂-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英)-2-乙酸(32.4g)的无水四氢呋喃溶液(200ml)，反应放热明显，保持温度低于-5℃，保温搅拌1-2小时，缓慢升至室温，继续搅拌4-5小时，缓慢滴加去离子水(200ml)，破坏过量的丁基锂。反应液减压浓缩至干，加入水(1200ml)使溶解，加入甲基叔丁基醚萃取(500ml×2)，水相用盐酸(1N)调节至pH值小于2，加入甲基叔丁基醚萃取(500ml×2)。水相调节至pH值约为6，水相减压浓缩至干。加入甲基异丁基酮和丙酮混合液(400ml，体积比1:1)重结晶3次，得到(Z)-11-[3-(二甲胺基)丙烯基]-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英)-2-烯丙氧基-2-乙酸(21.1g)。收率约为51.3％。mp.150-154℃，HPLC≥94.0％，1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.16(s,6H),2.33-2.67(m,4H),4.04(d,2H),5.02-5.20(br,3H),5.69(d,1H),6.06(m.1H),6.87-7.33(m,7H),12.09(br,1H).MS ESI(+)m/z＝393。
实施例6
(Z)-11-[3-(二甲胺基)丙烯基]-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-羟基-2-乙酸的制备
①由(Z)-11-[3-(二甲胺基)丙烯基]-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-烯丙氧基-2-乙酸制备：
在500ml玻璃反应器(机械搅拌)中加入(Z)-11-[3-(二甲胺基)丙烯基]-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-烯丙氧基-2-乙酸(16.2g)、无水乙醇(200ml)三苯基膦氯化铑(37mg)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷的10％乙醇溶液(13mg)，加热至回流，保温反应3-5小时，反应液倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩经过柱层析纯化得到目标产物(Z)-11-[3-(二甲胺基)丙烯基]-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-羟基-2-乙酸(2.1g)。收率约为14.3％。
②由(Z)-11-[3-(二甲胺基)丙烯基]-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-苄氧基-2-乙酸制备：
在500ml氢化反应器中，加入(Z)-11-[3-(二甲胺基)丙烯基]-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-苄氧基-2-乙酸(15g)、甲醇180ml、钯炭3.5g，体系经氢气置换后，注入氢气，压力约为3.5Mpa，保压反应12小时。反应物过滤，滤液减压浓缩至干。加入甲基异丁基酮(400ml)重结晶3次，得到目标产物(Z)-11-[3-(二甲胺基)丙烯基]-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-羟基-2-乙酸(5.6g)。收率约为46.7％。mp.108-111℃，HPLC≥98.5％，1H-NMR(DMSO-d6,δppm):2.88(s,6H),3.41-3.50(m,4H),5.20-5.38(br,3H),5.99(d,1H),6.16(m.1H),6.97-7.43(m,7H),12.86(br,2H).MS ESI(+)m/z＝353。
实施例7
2-(2',4'-二甲氧基)苄氧基-2-(11-氧杂-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英)-2-乙酸的制备
采用实施例2所述的相同方法来制备2-(2',4'-二甲氧基)苄氧基-2-(11-氧杂-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英)-2-乙酸，其中将羟基保护试剂苄基氯换成对2,4-二甲氧苄基氯，收率约为65.0％。
实施例8
Z)-11-[3-(二甲胺基)丙烯基]-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-(2',4'-二甲氧基)苄氧基-2-乙酸的制备
根据实施例3所述的相同方法来制备Z)-11-[3-(二甲胺基)丙烯基]-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-(2',4'-二甲氧基)苄氧基-2-乙酸(21.1g)。收率约为70.8％。
实施例9
(Z)-11-[3-(二甲胺基)丙烯基]-6，11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-2-羟基-2-乙酸的制备
根据实施例6中②所述的相同方法来制备邻羟基奥洛他定，收率约为39.3％。
Claims (15)
1.一种邻羟基奥洛他定的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)将邻羟基伊索克酸进行羟基的保护反应，得到通式(Ⅰ)表示的化合物；
(2)将通式(Ⅰ)表示的化合物与[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐进行维悌希反应，得到通式(Ⅱ)表示的化合物；
(3)将通式(Ⅱ)表示的化合物进行脱保护基反应，得到邻羟基奥洛他定；
这里，通式(I)化合物和通式(II)化合物中R1为羟基保护基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，通式(I)化合物和通式(II)化合物中的R1选自未取代的苄基、取代的苄基或烯丙基，其中，所述取代的苄基选自2,4-二甲氧苄基、4-甲氧苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、2,6-二氯苄基、3,4-二氯苄基或4-(二甲胺基)甲酰苄基。
3.如权利要求2所述的制备方法，其中，通式(I)化合物和通式(II)化合物中R1为未取代的苄基。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)羟基保护反应中，使用R1-X作为羟基保护试剂，这里，X为卤素，R1选自未取代的苄基、取代的苄基或烯丙基，其中，所述取代的苄基选自2,4-二甲氧苄基、4-甲氧苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、2,6-二氯苄基、3,4-二氯苄基或4-(二甲胺基)甲酰苄基。
5.如权利要求4所述的制备方法，其中，步骤(1)羟基保护反应中，使用R1-X作为羟基保护试剂，该羟基保护试剂为苄基溴、苄基氯、烯丙基溴或烯丙基氯。
6.如权利要求5所述的制备方法，其中，步骤(1)羟基保护反应中，使用R1-X作为羟基保护试剂，该羟基保护试剂为苄基氯或烯丙基溴。
7.如权利要求6所述的制备方法，其中，步骤(1)羟基保护反应中，使用R1-X作为羟基保护试剂，该羟基保护试剂为苄基氯。
8.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)的维悌希反应是在使用强碱的条件下进行的，所述强碱选自丁基锂或氢化钠。
9.如权利要求8所述的制备方法，其中，步骤(2)的维悌希反应是在使用强碱的条件下进行的，所述强碱为丁基锂。
10.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(3)脱保护基反应中，使用选自金属钯、金属镍或金属铑的金属催化剂作为催化剂；当R1为未取代的苄基或取代的苄基时，所述催化剂为钯炭，或当R1为烯丙基时，所述催化剂为三苯基膦氯化铑。
11.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述方法还包括用甲基异丁基酮重结晶邻羟基奥洛他定。
12.用于邻羟基奥洛他定制备的中间体化合物，如通式(I)所示：
这里，R1为羟基保护基，R1选自未取代的苄基、取代的苄基或烯丙基，其中，所述取代的苄基选自2,4-二甲氧苄基、4-甲氧苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、2,6-二氯苄基、3,4-二氯苄基或4-(二甲胺基)甲酰苄基。
13.如权利要求12所述的中间体化合物，其中，通式(II)中R1为未取代的苄基。
14.用于邻羟基奥洛他定制备的中间体化合物，如通式(II)所示：
这里，R1为羟基保护基，R1选自未取代的苄基、取代的苄基或烯丙基，其中，所述取代的苄基选自2,4-二甲氧苄基、4-甲氧苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、2,6-二氯苄基、3,4-二氯苄基、4-(二甲胺基)甲酰苄基。
15.如权利要求14所述的中间体化合物，其中，通式(II)中R1为未取代的苄基。
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